注射用阿扎胞苷

他達拉非片

本品活性成分為阿扎胞苷?；瘜W(xué)名稱：4-氨基-1-β-D-呋核亞硝脲-s-三嗪-2（1H）-酮 分子式：C8H12N4O5 分子量：244 本品中所用輔料為甘露醇。

本品主要成份為他達拉非。

正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司

齊魯制藥（海南）有限公司

國藥準字H20193278

國藥準字H20193315

本品適用于治療以下成年患者: 國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)中的中危-2及高危骨增生異常綜合征(MDS）， 慢性粒-單核細胞白血病(CMML) 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)分類的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始細胞為20-30％伴多系發(fā)育異常。

治療勃起功能障礙。

1.首個治療周期 對于所有患者，不考慮基線血液學(xué)實驗室檢查值如何，首個治療周期的推薦起始劑量為75mg/m2，每天經(jīng)皮下給藥,共7天。給予患者預(yù)防用藥,以預(yù)防惡心和嘔吐。 首次給藥前應(yīng)當(dāng)收集患者全血細胞計數(shù)、肝臟生化指標和血清肌酐值。 2.后續(xù)治療周期 每4周為一治療周期。建議患者至少接受6個周期的治療。但對于完全或部分緩解的患者可能需要增加治療周期。只要患者持續(xù)受益，即可持續(xù)治療。 應(yīng)當(dāng)監(jiān)測患者的血液學(xué)緩解情況和腎臟毒性（見[注意事項])，可能有必要按照下文所述延遲給藥或減小劑量。 3.基于血液學(xué)實驗室檢查值進行劑量調(diào)整 對于基線(治療開始)WBC≥3.0x109/L、ANC≥1.5x109/L，且血小板≥75.0x109/L的患者，基于任何治療周期的最低值計數(shù)，劑量調(diào)整如下： 對于基線計數(shù)為WBC<3.0x109/L、ANC<1.5x109/L或血小板<75.0x109/L的患者，劑量調(diào)整應(yīng)當(dāng)基于最低值計數(shù)和最低值時骨髓活組織檢查細胞構(gòu)成。如下文所述，除非下一個周期時細胞分化有明顯改善(成熟粒細胞的百分比值高，ANC高于療程起始時)，則應(yīng)當(dāng)繼續(xù)使用當(dāng)前治療的劑量。 如果發(fā)生了二表中定義的最低值，如果隨后WBC和血小板計數(shù)均比最低值增高>25％且正在升高，則下一個療程應(yīng)當(dāng)在前一療程開始后28天進行。如果前一個周期中，直至第28天時均沒有觀察到較最低值增加＞25％，應(yīng)當(dāng)每7天可評估計數(shù)。如果直至第42天時沒有觀察到25％增加，則患者隨后應(yīng)當(dāng)接受計劃劑量的50％進行治療。 4.基于血清電解質(zhì)和腎臟毒性進劑量調(diào)整 如果發(fā)生無法解釋的血清碳酸氫鹽水平水平降低至<20mEq/L，下一個療程中劑量應(yīng)當(dāng)減少50％，類似地，如果發(fā)生無法解釋的血尿素氮（BUN)或血肌百升高，下一個周期應(yīng)當(dāng)延遲給藥直至以上實驗室值恢復(fù)至正?；蚧€，并且下個療程的劑量應(yīng)減少50％(見[注意事項])。 5.老年患者用藥 已知阿扎胞苷及其代謝物基本上通過腎臟排泄，腎功能受損的患者對本品可能產(chǎn)生的毒性反應(yīng)風(fēng)險會更大一些。由于老年患者更容易出現(xiàn)腎功能下降，因此劑量選擇時應(yīng)謹鎮(zhèn)，對腎功能進行監(jiān)測可能有用(見[注意事項]和[老年用藥])。 *6.藥物配制* 本品是一種細胞質(zhì)毒藥物，正如其它有潛在毒性的化合物一樣，處理和制備時應(yīng)當(dāng)謹慎。 本品復(fù)溶后藥液如果接觸皮膚。立即用肥皂和水充分清洗。如果接觸了黏膜。應(yīng)用清水充分清洗。 本品包裝在單次使用小瓶中，不含任何防腐劑。每個小瓶中未使用的部分應(yīng)當(dāng)棄置。不要保存何未用部分供以后使用。 *7.皮下注射給藥指南* 本品每瓶應(yīng)當(dāng)使用4mL無菌注射用水復(fù)溶。稀釋液應(yīng)當(dāng)緩慢注的至小瓶中，劇烈振搖或轉(zhuǎn)動小瓶，直至獲得均質(zhì)懸濁液。混懸液應(yīng)混濁，制備的混懸液含阿扎胞苷25mg/mL。重溶后混懸液不得過濾，這樣操作可能濾除活性成份。 用于即刻皮下給藥的制劑：大于4ml的劑量應(yīng)當(dāng)均分至兩支注射器中。產(chǎn)品可在室溫下最長保存1小時，但是必須在復(fù)溶后1小時內(nèi)給藥。 用于延遲皮下給藥的制劑：復(fù)溶藥液必須保存在小瓶中或抽取至一支注射器中， 大于4mL的劑量應(yīng)當(dāng)均等分至兩支注射器中。復(fù)溶后必須立即冷藏，當(dāng)使用未經(jīng)冷藏的注射用水復(fù)溶本品時，復(fù)溶藥液在冷藏條件(2℃-8℃)下可保存最長達8小時，當(dāng)使用冷藏(2℃-8℃)注射用水復(fù)溶本品時，復(fù)溶藥液在冷藏條件(2℃-8℃)下可保存最長達22小時。 從冷藏條件下取出后，在給藥前30分鐘內(nèi)允許混懸液流平衡至室溫。 皮下給藥 為了提供均質(zhì)混懸液，給藥注射器內(nèi)藥液必需在給藥前充分混懸。再混懸時，在手掌之間用力滾動注射器。直到形成均質(zhì)，混濁的混懸液。 本品混懸液皮下給藥。大于4mL的藥液應(yīng)當(dāng)均等分至兩支注射器中，注射至兩個不同部位。每次注射時輪換讓射部位（大腿，腹部或上臂)。新的注射部位應(yīng)當(dāng)距離舊注射部位至少2.5cm，不得注射至觸部，挫傷、發(fā)紅或堅硬部位。 混懸液穩(wěn)定性:供皮下給兩的非冷藏注射用水復(fù)溶的藥液可保存在25℃下最長達1小時或保存在2℃-8℃之間最長達8小時；當(dāng)采用冷藏(2℃-8℃)注射用水復(fù)溶時,可保存在2℃-8℃之間22小時。

服用他達拉非片不受進食影響，需要性刺激以使他達拉非片生效。勃起功能障礙：按需服用他達拉非片：對于大多數(shù)患者，按需服用他達拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進行性生活之前服用。依據(jù)個體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對大多數(shù)患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。與安慰劑相比，按需服用他達拉非片能在長達36小時內(nèi)改善勃起功能。因此，在推薦患者以最佳方式服用他達拉非片時，應(yīng)考慮此因素。其余詳見說明書。

禁用于晚期惡性肝腫瘤患者(見[注意事項])。禁用于已知對阿扎胞苷或甘露醇過敏的患者。

臨床研究經(jīng)驗：因為開展臨床試驗的條件差異較大，因此在種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗的發(fā)生率相比，也可能無法反映實踐中觀察到的發(fā)生率。在全球的臨床試驗中，共有超過6550名男性服用了他達拉非。在每日一次服用他達拉非片的試驗中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對于按需服用他達拉非片，分別有超過1300和1000名受試者，接受了至少6個月和1年的治療。按需服用他達拉非片：在持續(xù)12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中，平均年齡為59歲(范圍為22-88)，接受他達拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1%，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4%。按照安慰劑對照臨床試驗中的建議給藥，按需服用他達拉非片發(fā)生如下不良事件(見表1)。其余詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦：妊娠分類B(FDA妊娠安全分類)-他達拉非并不用于女性。并沒有在妊娠婦女中對他達拉非片進行充分的、良好對照的研究。在大隊和小鼠中進行的動物生殖研究表明，沒有危害胎兒的證據(jù)。非致畸作用一動物生殖研究表明，在器官形成期內(nèi)給子妊娠大鼠或小鼠他達拉非，暴露水平達到推薦的最大人類劑量(MRHD)的11倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據(jù)。在兩項大鼠圍產(chǎn)期/產(chǎn)后發(fā)有研究的其中一項研究中，給予母體他達拉非的劑量按AUC達到MRHD的10倍以上時，出生后幼仔的生存期有所降低。根據(jù)AUC,在劑量超過4MRHD的16倍時，發(fā)生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發(fā)育和生殖表現(xiàn)(見藥理毒理”)。哺乳期婦女：他達拉非片不能用于女性。尚不清楚他達拉非在人體中是否會通過乳汁分泌。雖然他達拉非或他達拉非的某些代謝產(chǎn)物在大鼠中會通過乳汁分泌，但動物乳汁中的藥物水平不能準確的預(yù)測人類乳汁中的藥物水平。兒童用藥：他達拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。老年用藥：在他達拉非臨床研究的受試者總?cè)藬?shù)中，約有19%為65歲及以上的患者，2%為75歲或以上患者。65歲以

本品適用于治療以下成年患者: 國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)中的中危-2及高危骨增生異常綜合征(MDS）， 慢性粒-單核細胞白血病(CMML) 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)分類的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始細胞為20-30％伴多系發(fā)育異常。

治療勃起功能障礙。

在說明書的其它章節(jié)中描述了以下不良反應(yīng)： 貧血，中性粒細胞減少和血小板減少（見[注意事項]） 肝性昏迷（見[注意事項]） 血肌酐升高，腎衰竭和腎小管酸中毒（見[注意事項]） 腫瘤溶解綜合征（見[注意事項]） 最常發(fā)生的不良反應(yīng)：惡心，貧血，血小板減少，嘔吐，發(fā)熱，白細胞減少，腹瀉，注射部位紅斑，便秘，中性粒細胞減少，瘀斑。 最頻繁（>2％）導(dǎo)致臨床干預(yù)的不良反應(yīng)： 停藥：白細胞減少，血小板減少，中性粒細胞減少。 暫停給藥：白細胞減少，中性粒細胞減少，血小板減少，發(fā)熱，肺炎，中性粒細胞減少性發(fā)熱。 劑量降低：白細胞減少，中性粒細胞減少，血小板減少。 1.臨床試驗中的不良反應(yīng) 由于開展臨床試驗的條件差異很大，某藥物在一個試驗中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與其他藥物的臨床試驗中所見的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，同時也許無法反映實際治療中的不良反應(yīng)發(fā)生率。 所有數(shù)據(jù)來自于3項臨床試驗中接受阿扎胞苷的395名MDS患者。研究CALGB9221是一項支持治療對照試驗，研究CALGB8921是一項單臂試驗，研究AZAPHGL2003CL001是一項隨機對照的國際多中心試驗（見[臨床試驗]）。 研究CALGB9221和CALGB8921中，共220名患者接受阿扎胞苷治療，包括116名患者接受6個周期（約6個月）或更多周期的治療以及60名患者接受大于12個周期（約一年）的治療。數(shù)據(jù)主要來自于支持治療對照試驗和非對照試驗（分別為n=150和n=70）。試驗人群（n=220）為23~92歲（平均66.4歲），其中68％為男性，94％為白種人，并且患MDS或AML。 研究AZAPHGL2003CL001中，共175名有較高MDS風(fēng)險（主要是RAEB和RAEB-T亞型）的患者接受阿扎胞苷治療。這些患者中，119名接受阿扎胞苷治療6個或更多周期，63名接受阿扎胞苷治療至少12個周期。該人群的平均年齡為68.1歲（范圍從42~83歲），其中74％為男性，99％為白種人。 大多數(shù)患者接受75mg/m2日劑量。 表1列出了研究CALGB9221和CALGB8921中接受阿扎胞苷皮下給藥治療的至少5％患者發(fā)生的不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)注意到阿扎胞苷治療組與觀察組相比治療持續(xù)時間較長，這一點很重要：患者接受阿扎胞苷平均11.4個月，而觀察組中平均時間為6.1個月。 表2列出了研究AZAPHGL2003CL001中接受阿扎胞苷治療的至少5％患者發(fā)生的不良反應(yīng)。與研究CALGB9221和CALGB8921相似，阿扎胞苷治療持續(xù)時間（平均12.2個月）與支持治療（平均7.5個月）相比較長。 采用阿扎胞苷皮下給藥的研究CALGB9221、CALGB8921和AZAPHGL2003CL001中，隨著阿扎胞苷劑量增加，中性粒細胞減少、血小板減少、貧血、惡心、嘔吐、腹瀉、便秘和注射部位紅斑/反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率有增加趨勢。皮下給藥治療的前1~2個周期與后續(xù)周期相比，不良反應(yīng)有更加顯著的傾向，包括血小板減少、中性粒細胞減少、貧血、惡心、嘔吐、注射部位紅斑/疼痛/挫傷/反應(yīng)、便秘、瘀點、頭暈、焦慮、低鉀血癥和失眠。 在治療周期中沒有觀察到任何不良反應(yīng)頻率增加。 總體而言，靜脈與皮下給藥研究之間不良反應(yīng)描述相似。與靜脈給藥途徑特別相關(guān)的不良反應(yīng)包括輸注部位反應(yīng)（例如紅斑或疼痛）和導(dǎo)管部位反應(yīng)（例如感染、紅斑或出血）。 阿扎胞苷給藥的臨床試驗中，報告了發(fā)生率<5％的以下嚴重不良反應(yīng)（表1或2中未列出）： 血液和淋巴系統(tǒng)疾?。毫＜毎狈Γ撬杷ソ?，全血細胞減少，脾腫大。 心臟疾病：心房顫動，心力衰竭，充血性心力衰竭，心肺驟停，充血性心肌病。 眼部疾?。貉鄢鲅?胃腸道疾?。喉已?，胃腸道出血，黑便，直腸周圍膿腫。 全身性疾病和給藥部位疾病：導(dǎo)管部位出血，全身健康狀態(tài)惡化，全身炎癥反應(yīng)綜合征。 肝膽系統(tǒng)疾病：膽囊炎。 免疫系統(tǒng)疾?。哼^敏性休克，超敏反應(yīng)。 感染和傳染：肢體膿腫，細菌感染，蜂窩織炎，芽生菌病，注射部位感染，克雷伯菌敗血癥，中性白細胞減少性敗血癥，鏈球菌咽炎，克雷伯菌肺炎，敗血癥，感染性休克，葡萄球菌菌血癥，葡萄球菌感染。 代謝及營養(yǎng)類疾病：脫水。 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。汗峭醇又?，肌無力，頸痛。 良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤：皮膚白血病。 神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X出血，驚厥，顱內(nèi)出血。 腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病：腰痛，腎衰竭。 呼吸、胸腔和縱隔系統(tǒng)疾?。嚎┭谓?，肺炎，呼吸窘迫。 皮膚和皮下組織疾?。簤木倚阅撈げ?，瘙癢性皮疹，皮膚硬結(jié)。 各種手術(shù)及醫(yī)療操作：膽囊切除術(shù)。 血管疾?。褐绷⑿缘脱獕?。 中國臨床試驗（MDS-002） MDS-002是一項在中國高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征成年受試者中評估皮下注射阿扎胞苷有效性、安全性和藥代動力學(xué)的2期、開放標簽、單臂試驗。 所有受試者均接受阿扎胞苷皮下注射（SC）劑量75mg/m2/day，連續(xù)7天，每28天為一個周期。共有72名患者使用阿扎胞苷，包括56名（77.8％）受試者完成至少4個治療周期，50名（69.4％）受試者完成至少5個治療周期，46名（63.9％）受試者完成6個治療周期，39名（54.2％）受試者完成＞6個治療周期。平均治療周期數(shù)為8，每個治療周期平均給藥天數(shù)中位值為7天。平均每日處方劑量的中位值為75mg/m2。 所有72名受試者均報告了至少1例治療中不良事件(TEAE)。按首選術(shù)語，最常見的治療中不良事件（≥20％的患者）包括血小板減少、白細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、上呼吸道感染、便秘、發(fā)熱、肺炎、惡心、牙齦炎、腹瀉和嘔吐。 表3：在至少20％患者中報告的治療中不良事件（安全性人群） 70/72名(97.2％)患者報告了至少一例3級或4級TEAE。按首選術(shù)語，最見的治療中3級或4級不良事件（≥10％的患者）包括血小板減少、中性粒細胞減少、白細胞減少、貧血、肺炎和上呼吸道感染。 52.8％（38/72）受試者發(fā)生至少1例治療中嚴重不良事件。按首選術(shù)語，最常見的治療中出現(xiàn)的嚴重不良事件（至少2例患者發(fā)生）如下：肺炎（15.3％）、發(fā)熱性中性粒細胞減少（6.9％）、粒細胞缺乏、血小板減少和上呼吸道感染（5.6％），口腔出血和發(fā)熱（4.2％）、骨髓衰竭，心力衰竭，蜂窩組織炎和肺部感染（2.8％）。 總之，中國受試者中阿扎胞苷的總體安全性特征與已知的阿扎胞苷安全性特征一致。 2.上市后經(jīng)驗 本品全球上市后報告了以下藥物不良反應(yīng)。由于這些報告來自于一個未知人群規(guī)模的自發(fā)報告，所以較難可靠地評估其發(fā)生率或確立與藥物暴露之間的因果關(guān)系。 間質(zhì)性肺病 腫瘤溶解綜合征 注射部位壞死 Sweet綜合征（急性發(fā)熱性嗜中性皮膚?。?壞死性筋膜炎（包括死亡病例） 壞疽性膿皮病

1.貧血，中性粒細胞減少和血小板減少 阿扎胞苷導(dǎo)致貧血、中性粒細胞減少和血小板減少。多次監(jiān)測全血細胞計數(shù)，以評估緩解和/或毒性，至少在每個給藥周期前進行監(jiān)測。首個周期以推薦劑量給藥后，基于血細胞最低值計數(shù)和血液應(yīng)答調(diào)整后續(xù)周期的劑量（見[用法用量]）。 2.既往患有重度肝損害患者中的阿扎胞苷毒性 由于在既往患有重度肝損害的患者中阿扎胞苷具有潛在肝毒性，因而肝疾病患者用藥需謹慎。由于疾病的轉(zhuǎn)移性導(dǎo)致患者具有廣泛腫瘤負擔(dān)，據(jù)報告此類患者在阿扎胞苷治療期間曾發(fā)生進行性肝昏迷和死亡，特別是在基線白蛋白<30g/L的此類患者中。阿扎胞苷禁用于晚期惡性肝腫瘤患者（見[禁忌]）。 尚未在肝損害的MDS患者中研究阿扎胞苷的安全性和有效性，因為臨床試驗中排除了這些患者。 3.腎毒性 在接受阿扎胞苷靜脈給藥與用于非MDS的其它化療藥物聯(lián)合治療的患者中曾報告了不同程度的毒性反應(yīng)，從血肌酐升高至腎衰竭和死亡。另外，阿扎胞苷和依托泊苷治療的5名CML患者中發(fā)生了腎小管酸中毒，定義為血清碳酸氫鹽降低至<20mEq/L伴堿性尿和低血鉀（血清鉀<3mEq/L）。如果發(fā)生無法解釋的血清碳酸氫鹽降低<20mEq/L或BUN或血肌酐升高，則應(yīng)當(dāng)減小劑量或暫停給藥（見[用法用量]）。 腎損害患者發(fā)生腎毒性的風(fēng)險可能增加。此外，阿扎胞苷及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄。 因而，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測腎毒性（見[用法用量]）。臨床試驗中排除了腎損害的MDS患者。 4.妊娠期用藥 妊娠婦女使用本品時，可能會給胎兒帶來傷害。阿扎胞苷在動物中導(dǎo)致先天畸形。應(yīng)建議育齡女性在接受阿扎胞苷治療期間避免妊娠。目前尚未開展對妊娠女性使用阿扎胞苷的充分的且良好對照的研究。如果患者在妊娠期使用本品或者在用藥期間妊娠，應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在危害（見[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。 5.男性用藥 應(yīng)建議男性患者在接受阿扎胞苷治療期間不宜生育）。動物研究中，雄性小鼠和大鼠受孕前經(jīng)阿扎胞苷處理會導(dǎo)致交配的雌性動物胚胎流產(chǎn)率增加（見[藥理毒理]）。 6.腫瘤溶解綜合征 具有腫瘤溶解綜合征風(fēng)險的患者是指治療前高腫瘤負荷的患者。對這些患者應(yīng)進行嚴密監(jiān)測并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。 7.對駕駛或操作機器能力的影響 未研究本品對駕駛或操作機器能力的影響。

1. 避免與硝酸酯類藥物同時使用；2. 患有心血管疾病的患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用；3. 避免過量飲酒；4. 服用后如出現(xiàn)視力模糊、頭暈等癥狀應(yīng)立即停藥并咨詢醫(yī)生。