西格列汀二甲雙胍片(Ⅱ)

鹽酸吡格列酮片

本品為復(fù)方制劑，其組份為磷酸西格列汀和鹽酸二甲雙胍。化學(xué)名稱：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氫-3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑酮[4，3-a]吡嗪磷酸鹽(1：1)一水合物；分子式：C16H15F6N5O·H3PO4·H2O分子量：523.32

本品主要成份為鹽酸吡格列酮， ?化學(xué)名稱：5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基]-2,4-噻唑烷二酮鹽酸鹽， ?分子式：C19H20N2O3SHCl ?分子量：392.90

杭州默沙東制藥有限公司

北京太洋藥業(yè)有限公司

國藥準(zhǔn)字J20171012

國藥準(zhǔn)字H20063525

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

本品對于Ⅱ型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨(dú)使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時(shí)，它也可與磺脲類藥物、二甲雙胍或胰島素合用。Ⅱ型糖尿病的控制還應(yīng)包括營養(yǎng)咨詢、必要的減肥和體育鍛煉。這些努力不僅在Ⅱ型糖尿病的初始治療時(shí)很重要，在藥物維持治療時(shí)也是如此。

一般建議：用本品進(jìn)行降糖治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案、治療的有效程度、對藥物的耐受程度給予個(gè)體化的劑量，但不能超過磷酸西格列汀100mg和二甲雙胍2000mg的每日最大推薦劑量。通常的給藥方法是每日兩次，餐中服藥，并且在增加藥物劑量時(shí)應(yīng)當(dāng)逐漸增量以減少二甲雙胍相關(guān)的胃腸道副作用。劑量推薦：根據(jù)患者目前的治療方案來決定本品的初始劑量。每日服藥兩次，餐中服藥。可供選擇的藥物劑量有：50mg西格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍；50mg西格列汀/850mg鹽酸二甲雙胍。對于單獨(dú)服用二甲雙胍血糖控制不佳的患者：本品的初始劑量應(yīng)當(dāng)提供西格列汀的劑量為50mg每日兩次(每日總劑量100mg)再加上目前正在服用的二甲雙胍的劑量。對于正同時(shí)接受西格列汀和二甲雙胍治療，現(xiàn)需要更換治療方案的患者：本品的初始劑量可根據(jù)患者目前正在服用的西格列汀和二甲雙胍的劑量選擇(詳見說明書)。

，最大推薦劑量)。? 肝功能不全：與正常對照相比，肝功能不全(Child-Pug...

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在不同條件下進(jìn)行的，因此，不能將一個(gè)藥物在臨床試驗(yàn)中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率與另一藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)的發(fā)生率也不一定能反映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。西格列汀和二甲雙胍聯(lián)合治療：初始聯(lián)合治療：在一項(xiàng)為期24周的安慰劑對照析因設(shè)計(jì)試驗(yàn)中，患者的初始治療方案為西格列汀50mg，每日兩次，聯(lián)合使用二甲雙胍500mg或1000mg，每日兩次，聯(lián)合治療組患者中發(fā)生率5%(并且發(fā)生率大于接受安慰劑治療的患者)的不良反應(yīng)(無論研究者對因果關(guān)系的評估如何)可參見表1。其余詳見說明書。

在世界范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)中，超過3700名Ⅱ型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，超過2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過1100名病人療程達(dá)6個(gè)月或以上，超過450名病人療程達(dá)1年或更久。鹽酸吡格列酮與磺脲類藥物(N＝373）、二甲雙胍(N＝168）或胰島素(N=379）合用時(shí)，臨床不良反應(yīng)類型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率增加（吡格列酮:15%，安慰劑:7％）。由于不良反應(yīng)（除高糖血癥外）退出臨床試驗(yàn)的發(fā)生率，安慰劑組（2.8%）與鹽酸吡格列酮組（3.3%）相仿。與磺脲類藥物或胰島素合用時(shí)，曾有病人出現(xiàn)輕至中度低血糖。與一種磺脲類藥物合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為1％，鹽酸吡格列酮組為2％。與胰島素合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為5%，15毫克鹽酸吡格列酮組為8%，30毫克鹽酸吡格列酮組為15％（參見

孕婦及哺乳期婦女用藥：1.孕婦：本品目前還沒有關(guān)于妊娠婦女服用本品或其所含成分的充分對照研究，所以對本品在妊娠婦女中的安全性還不清楚。跟其他口服降血糖藥物一樣，不推薦婦女在妊娠期服用本品。目前未進(jìn)行本品對生殖能力影響的動(dòng)物研究。以下是單獨(dú)針對西格列汀或二甲雙胍的研究發(fā)現(xiàn)。磷酸西格列汀：在大鼠和兔的器官發(fā)育期，給予大鼠口服達(dá)到250mg/kg劑量的西格列汀，或給予兔子口服達(dá)到125mg/kg劑量（成人推薦的藥物劑量是100mg/天，相當(dāng)于成人劑量的32倍和22倍）的西格列汀都不會(huì)致畸。當(dāng)大鼠的口服藥物劑量達(dá)到1000mg/kg/天（約為成人劑量的100倍，成人推薦劑量為100mg/天）時(shí)，其胎兒的肋骨畸形（肋骨缺失、發(fā)育不全和波形肋骨）發(fā)生率略有升高。當(dāng)大鼠的口服藥物劑量達(dá)到1000mg/kg/天時(shí)，斷奶前的后代雄、雌鼠平均體重輕度下降，斷奶后的后代雄鼠體重增加。然而，動(dòng)物的繁殖研究并不是總能夠預(yù)見人類的反應(yīng)。鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍的劑量達(dá)到600mg/kg/天時(shí)還不會(huì)對大鼠和兔子產(chǎn)生致畸作用。如果按照體表面積計(jì)算，則大鼠和兔的藥物劑量分別是人類每日劑量2000mg的2倍和6倍。胎兒藥物

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠類型C。在器官發(fā)生過程中，大鼠口服80毫克／千克，兔口服160毫克／千克（基于毫克／米2，分別約為人最大推薦口服劑量的17倍和40倍），未見吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達(dá)30毫克／千克／日和以上（基于毫克／米2，約相當(dāng)于10倍人最大推薦口服劑量）時(shí)，可觀察到過期產(chǎn)和胚胎毒性（表現(xiàn)為種植后流產(chǎn)增加，發(fā)育延遲和出生體重下降）。在大鼠的后代中，未見功能性或行為毒性。兔口服劑量達(dá)160毫克／千克（基于毫克／米2，約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的40倍）時(shí)，可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

本品對于Ⅱ型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以控制血糖。鹽酸吡格列酮可單獨(dú)使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時(shí)，它也可與磺脲類藥物、二甲雙胍或胰島素合用。Ⅱ型糖尿病的控制還應(yīng)包括營養(yǎng)咨詢、必要的減肥和體育鍛煉。這些努力不僅在Ⅱ型糖尿病的初始治療時(shí)很重要，在藥物維持治療時(shí)也是如此。

1.藥理作用 本品屬噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥， 為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)的激動(dòng)劑，通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的...? 本品屬噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥， 為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)的激動(dòng)劑，通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPAR核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。 2.毒理研究 重復(fù)給藥毒性：小鼠(100mg/kg)、大鼠(≥4mg/kg)和犬(3mg/kg)經(jīng)口重復(fù)給予本品(按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的11、12倍)，均發(fā)現(xiàn)心臟增大。在大鼠經(jīng)口給藥1年的試驗(yàn)...? 重復(fù)給藥毒性：小鼠(100mg/kg)、大鼠(≥4mg/kg)和犬(3mg/kg)經(jīng)口重復(fù)給予本品(按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的11、12倍)，均發(fā)現(xiàn)心臟增大。在大鼠經(jīng)口給藥1年的試驗(yàn)中，160mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的35倍）組

1. 腎功能不全患者慎用；2. 肝功能不全患者慎用；3. 嚴(yán)重感染、手術(shù)前后及缺氧患者慎用；4. 酗酒者慎用；5. 定期監(jiān)測血糖、血壓和腎功能；6. 老年患者需調(diào)整劑量；7. 孕婦及哺乳期婦女慎用。

，對肝臟的影響)。? 老年人：與年輕人比，健康老年人吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度無明顯變化，AUC值略高，最終半衰期略長。這些變化沒有重要的臨床意義。? 兒童：尚無兒童的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。? 性別：女性中，平均Cmax和AUC值增加20%到60%。無論單藥，還是與磺脲類藥物、二甲雙胍或胰島素合用，在男性和女性中，鹽酸吡格列酮均可改善血糖控制，在對照臨床試驗(yàn)中，糖化血紅蛋白，即血紅蛋白A1c(HbA1c)基線濃度的降低，女性比男性大一些(HbA1c均值的差別平均為0.5%)。為達(dá)到良好血糖控制，治療應(yīng)個(gè)體化，但無須僅就性別差別而進(jìn)行劑量調(diào)整。? 種族：尚未獲得不同種族的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。