格列齊特片(Ⅱ)

利伐沙班片

主要成分為格列齊特。

本品主要成份為利伐沙班。化學(xué)名稱：5-氯-氮-（｛（5S）-2-氧-3-［-4-（3-氧-4-嗎啉基)苯基］-1，3-唑烷-5-基｝甲基)-2-噻吩-羧酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H18ClN3O5S分子量：435.89

浙江京新藥業(yè)股份有限公司

揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)廣州海瑞藥業(yè)有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H19983058

國(guó)藥準(zhǔn)字H20203299

當(dāng)單用飲食療法不足以控制血糖的非胰島素依賴型糖尿病(2型)患者，同時(shí)應(yīng)飲食控制。

1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險(xiǎn)。 3.用于具有一種或多種危險(xiǎn)因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。 在使用華發(fā)林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面的相對(duì)有效性的數(shù)據(jù)有限。

口服開始用量40mg-80mg（1/2-1片）．一日1—2次，以后根據(jù)血糖水平調(diào)...

利伐沙班給藥方式：口服。利伐沙班10mg可與食物同服，也可以單獨(dú)服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時(shí)之間。對(duì)于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。對(duì)于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。治療DVT，降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險(xiǎn)急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復(fù)發(fā)PE風(fēng)險(xiǎn)的劑量是20mg每日一次，如表1所示。表1利伐沙班片用于DVT的給藥方案在謹(jǐn)慎評(píng)估治療獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)之后，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況確定治療持續(xù)時(shí)間。應(yīng)基于一過性危險(xiǎn)因素（如：近期接受手術(shù)、創(chuàng)傷、制動(dòng)）進(jìn)行短期治療（3個(gè)月），并應(yīng)基于永久性危險(xiǎn)因素或者特發(fā)性DVT進(jìn)行長(zhǎng)期治療。對(duì)于該適應(yīng)癥，使用利伐沙班超過12個(gè)月的經(jīng)驗(yàn)尚不充足。如果在15mg每日兩次治療期間（第1-21天）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，以確保每日服用30mg利伐沙班。這種情況下可能需一次服用兩片15mg片劑。之后，應(yīng)依照用藥建議繼續(xù)接受常規(guī)的15mg每日兩次給藥。如果在20mg每日一次治療期間（第22天和以后）發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，之后應(yīng)依照推薦劑量繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。用于非瓣膜性房顫成年患者，降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)推薦劑量是20mg每日一次，該劑量同時(shí)也是最大推薦劑量，對(duì)于低體重和高齡（>75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次。在利伐沙班預(yù)防卒中和全身栓塞的獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，應(yīng)接受長(zhǎng)期治療（參見[注意事項(xiàng)]）。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)接受每日一次給藥。不應(yīng)為了彌補(bǔ)漏服的劑量而在一日之內(nèi)將劑量加倍。因手術(shù)及其他干預(yù)治療而停藥如果為了降低手術(shù)或其他干預(yù)過程的出血風(fēng)險(xiǎn)而必須停止抗凝治療，則必須在干預(yù)之前的至少24小時(shí)停止使用利伐沙班，以降低出血風(fēng)險(xiǎn)。在決定是否將某個(gè)干預(yù)過程延遲至利伐沙班最后一次給藥24小時(shí)后時(shí)，必須權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)的升高與干預(yù)治療的緊迫性。考慮到利伐沙班起效快，在手術(shù)或其他干預(yù)過程之后，一旦確定已充分止血，應(yīng)該立即重新使用利伐沙班。如果在手術(shù)干預(yù)期間或之后無法服用口服藥物，考慮給予非口服抗凝劑。給藥選擇對(duì)于不能整片吞服的患者，可在服藥前將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與蘋果醬混合后立即口服。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即進(jìn)食。通過鼻胃管（NG）或胃飼管給藥：當(dāng)確定胃管在胃內(nèi)的位置后，也可將10mg、15mg或20mg利伐沙班片壓碎，與50mL水混合成混懸液，通過鼻胃管或胃飼管給藥。由于利伐沙班的吸收依賴于藥物釋放的部位，應(yīng)避免在胃遠(yuǎn)端給藥，因?yàn)樵谖高h(yuǎn)端給藥可能會(huì)使藥物吸收下降，從而降低藥物的暴露量。在給予壓碎的利伐沙班15mg或20mg片劑后，應(yīng)當(dāng)立即通過腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式給予食物。壓碎的10mg、15mg或20mg利伐沙班片在水或蘋果醬中可穩(wěn)定長(zhǎng)達(dá)4小時(shí)。體外相容性研究表明，利伐沙班沒有從混懸液中吸附至PVC或硅膠鼻胃管。從維生素K拮抗劑（VKA）轉(zhuǎn)換為利伐沙班對(duì)降低卒中和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)停用VKA，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤3.0時(shí)，開始利伐沙班治療。對(duì)治療DVT及降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)停用VKA，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）≤2.5時(shí)，開始利伐沙班治療。將患者接受的治療從VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班時(shí)，INR值會(huì)出現(xiàn)假性升高，但并不是衡量利伐沙班抗凝活性的有效指標(biāo)，因此，不建議使用INR來評(píng)價(jià)利伐沙班的抗凝活性。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為維生素K拮抗劑（VKA）利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA期間可能出現(xiàn)抗凝不充分的情況。轉(zhuǎn)換為任何其他抗凝劑的過程中都應(yīng)確保持續(xù)充分抗凝作用。應(yīng)注意利伐沙班可促進(jìn)INR升高。對(duì)于從利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKA的患者，應(yīng)聯(lián)用VKA和利伐沙班，直至INR≥2.0.在轉(zhuǎn)換期的前兩天，應(yīng)使用VKA的標(biāo)準(zhǔn)起始劑量，隨后根據(jù)INR檢查結(jié)果調(diào)整VKA的給藥劑量。患者聯(lián)用利伐沙班與VKA時(shí)，檢測(cè)INR應(yīng)在利伐沙班給藥24小時(shí)后，下一次利伐沙班給藥之前進(jìn)行。停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時(shí)后，可檢測(cè)到可靠的INR值。從非口服抗凝劑轉(zhuǎn)換為利伐沙班對(duì)正在接受非口服抗凝劑的患者，非持續(xù)給藥的（例如皮下注射低分子肝素），應(yīng)在下一次預(yù)定給藥時(shí)間前0-2小時(shí)開始服用利伐沙班，持續(xù)給藥的（例如靜脈給藥的普通肝素），應(yīng)在停藥時(shí)開始服用利伐沙班。從利伐沙班轉(zhuǎn)換為非口服抗凝劑停用利伐沙班，并在利伐沙班下一次預(yù)定給藥時(shí)間給予首劑非口服抗凝劑。特殊人群腎功能損害的患者輕度腎功能損害（肌酐清除率CrCl：50-80mL/min）的患者，無需調(diào)整利伐沙班劑量。中度（肌酐清除率30-49mL/min）或重度腎功能損害（肌酐清除率15-29mL/min）患者，推薦下列劑量：-對(duì)于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成年患者以預(yù)防靜脈血栓形成時(shí)，中度腎功能損害（肌酐清除率30-49mL/min）者無需調(diào)整劑量。避免在CrCl<30mL/min的患者中使用利伐沙班。-用于治療DVT后DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)：前三周，患者應(yīng)接受15mg每日兩次。此后，推薦劑量為20mg，每日一次。如果評(píng)估得出患者的出血風(fēng)險(xiǎn)超過DVT復(fù)發(fā)及PE的風(fēng)險(xiǎn)，必須考慮將劑量從20mg每日一次，降為15mg每日一次。使用15mg的建議基于PK模型，尚無臨床研究。在CrCl<30mL/min的患者中應(yīng)避免使用利伐沙班。-用于非瓣膜性房顫成年患者以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，推薦劑量為15mg每日一次。不建議肌酐清除率＜15mL/min的患者使用利伐沙班。肝功能損害的患者有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括達(dá)到ChildPughB級(jí)和C級(jí)的肝硬化患者，禁用利伐沙班。性別無需調(diào)整劑量。

偶有輕度惡心、嘔吐，上腹痛、便秘、腹瀉，紅斑、蕁麻疹，血小板減少，粒性白細(xì)胞減少，貧血等，大多數(shù)于停藥后消失。

利伐沙班禁用于下述患者：1.對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。2.有臨床明顯活動(dòng)性出血的患者。3.具有大出血顯著風(fēng)險(xiǎn)的病灶或病情，例如目前或近期患有胃腸道潰瘍，存在出血風(fēng)險(xiǎn)較高的惡性腫瘤，近期發(fā)生腦部或脊椎損傷，近期接受腦部、脊椎或眼科手術(shù)，近期發(fā)生顱內(nèi)出血，已知或疑似的食管靜脈曲張，動(dòng)靜脈畸形，血管動(dòng)脈瘤或重大脊椎內(nèi)或腦內(nèi)血管畸形。4.除了轉(zhuǎn)換抗凝治療，或給予維持中心靜脈或動(dòng)脈導(dǎo)管通暢所需劑量普通肝素（UFH）的特殊情況之外，禁用任何其他抗凝劑的伴隨治療，例如UFH、低分子肝素（依諾肝素、達(dá)肝素等）、肝素衍生物（磺達(dá)肝癸鈉等）、口服抗凝劑（華法林、阿哌沙班、達(dá)比加群等）。5.伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者，包括達(dá)到ChildPughB和C級(jí)的肝硬化患者。6.孕婦及哺乳期婦女。

當(dāng)單用飲食療法不足以控制血糖的非胰島素依賴型糖尿病(2型)患者，同時(shí)應(yīng)飲食控制。

1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。 2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險(xiǎn)。 3.用于具有一種或多種危險(xiǎn)因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。 在使用華發(fā)林治療控制良好的條件下，與華法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面的相對(duì)有效性的數(shù)據(jù)有限。

以下不良反應(yīng)同時(shí)在本說明書的其他章節(jié)討論：?在非瓣膜性房顫患者中提前停藥后卒中風(fēng)險(xiǎn)升高（參見[警示語]及[注意事項(xiàng)])?出血風(fēng)險(xiǎn)（參見[注意事項(xiàng)])?脊柱/硬膜外外血腫（參見[警示語]及注意事項(xiàng)])臨床試驗(yàn)由于臨床試驗(yàn)實(shí)施的條件不同，在一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與在另一種藥物的臨床試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率直接對(duì)比，且可能無法反映臨床實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。在針對(duì)已獲批的適應(yīng)癥的臨床開發(fā)期間，有16326名患者使用利伐沙班。包括7111名接受利伐沙班15mg或20mg口服，每日一次治療，平均持續(xù)19個(gè)月（5558名持續(xù)12個(gè)月以及2512名持續(xù)24個(gè)月）以降低非瓣膜性房顫卒中及全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者（ROCKETAF);4728名接受利伐沙班15mg口服，每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次(EINSTEINDVT、EINSTEINPE)或接受20mg口服，每日一次（EINSTEINExtension研究）以治方DVT、PE,并降低DVT復(fù)發(fā)和PE風(fēng)險(xiǎn)的患者；4487名接受利伐沙班10mg口服，每日一次治療以預(yù)防髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后DVT的患者（RECORD1-3)。出血：使用利伐沙班時(shí)最常見的不良反應(yīng)為出血（參見[注意事項(xiàng)])。用于非瓣膜性房顫成年患者,降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)在ROCKETAF試驗(yàn)中，與永久性停藥相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，發(fā)生率為利伐沙班組4.3％、華法林組3.1％。在兩個(gè)治療組中因非出血不良事件而停藥的發(fā)生率接近。表2顯示了在ROCKETAF研究中經(jīng)歷各種類型出血事件的患者人數(shù)。表2.在ROCKETAF臨床試驗(yàn)研究中的出血事件*?對(duì)于所有子類型的大出血，單一出血事件可能在不止一行中顯示，且單個(gè)患者可能有不止一例的事件。?定義為與血紅蛋白降低≧2g/dL、輸注≧2單位濃縮紅細(xì)胞或全血、重要部位出血或與致死性結(jié)果有關(guān)的臨床上明顯的出血。出血性卒中在出血及療效事件均進(jìn)行了計(jì)數(shù)。剔除出血性卒中后的大出血發(fā)生率為利伐沙班組3.3/100患者-年相比華法林組2.9/100患者-年。??大多數(shù)事件為頗內(nèi)事件，且同時(shí)包括脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、伴有間室綜合征的肌肉內(nèi)事件，或腹膜后事件。治存深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)以及降低DVT及PE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究在匯總的EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，利伐沙班相比依諾肝素/維生素K拮抗劑（VKA)的發(fā)生率分別為1.7％比1.5％。接受利伐沙班治療的患者平均療程為208天，接受依諾肝素/VKA治療的患者平均療程為204天。表3顯示了EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究的匯總分析中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表3.EINSTEINDVT及EINSTEINPE臨床試驗(yàn)研究匯總分析中的大出血事件*在隨機(jī)分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計(jì)算—次。EINSTEINDVT及EINSTEINPE研究中的治療計(jì)劃：利伐沙班15mg,每日兩次，持續(xù)三周，之后20mg口服，每日一次；依諾肝素/VKA[依諾肝素：lmg/kg每日兩次，VKA：個(gè)體化調(diào)整劑量以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)INR2.5(范圍：2.0-3.0)]。在任何匯總的治療組中至少>2名受試者發(fā)生治療中出現(xiàn)的大出血事件。*造成Hb降低≧2g/dL及/或輸注≧2單位的全血或濃縮紅細(xì)胞的大出血，致死性或重要器官內(nèi)的大出血除外。EINSTEINExtension研究在EINSTEINExtension臨床研究中，導(dǎo)致永久性停藥的最常見的不良反應(yīng)為出血事件，在利伐沙班組中的發(fā)生率為1.8％,相比之下安慰劑治療組發(fā)生率為0.2％。利伐沙班組及安慰劑治療組的平均療程均為190天。表4顯示了EINSTEINExtension研究中經(jīng)歷大出血事件的患者人數(shù)。表4.EINSTEINExtension臨床試驗(yàn)研究中的出血事件*在隨機(jī)分配后并直至最后一次研究藥物給藥的2天發(fā)生的出血事件。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的事件，該患者在同一類別中僅計(jì)算—次。治療計(jì)劃：利伐沙班20mg,每日一次，匹配安慰劑，每日一次。未發(fā)生致死性或重要器官內(nèi)出血事件。在髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)后預(yù)防腎靜脈血栓形成在RECORD臨床試驗(yàn)中，導(dǎo)致永久性停藥的不良反應(yīng)的總體發(fā)生率在利伐沙班組中為3.7％。表5中列出在RECORD臨床試驗(yàn)的患者中觀察到的大出血事件發(fā)生率及任何出血事件。表5.在髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的患者中的出血事件*(RECORD1-3)在第一劑雙盲研究用藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時(shí)間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的出血事件。患者可能有不止一例事件。包括RECORD2的安慰劑對(duì)照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)包括大出血事件在利伐沙班治療后，大多數(shù)大出血（≧60％)發(fā)生于手術(shù)后的第一周內(nèi)。其他不良反應(yīng)在EINSTEINExtension研究中，接受利伐沙班治療的患者拫告的≧1％非出血性不良反應(yīng)參見表6。表6.在EINSTEINExtension臨床試驗(yàn)研究中，接受利伐沙班治療的患者中報(bào)告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在首次給藥之后并直至最后一次給藥的2天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)（利伐沙班相比安慰劑的相對(duì)危險(xiǎn)>1.5)。發(fā)生率基于患者人數(shù)，而非事件數(shù)量。盡管一名患者可能發(fā)生2例或更多的臨床不良反應(yīng)，該患者在同一類別中僅計(jì)算一次。同一名患者可能出現(xiàn)在不同類別中。表7列出了在RECORD1-3研究中接受利伐沙班治療的患者報(bào)告的≧1％的非出血性不良反應(yīng)。表7.在RECORD1-3臨床試驗(yàn)研究中接受利伐沙班治療的患者報(bào)告的≧1％的其他不良反應(yīng)*在第—?jiǎng)╇p盲給藥（可能在活性藥物給藥之前）之后的任何時(shí)間直至最后一劑雙盲研究用藥的兩天內(nèi)發(fā)生的不良反應(yīng)。包括RECORD2的安慰劑對(duì)照階段，依諾肝素的劑量為40mg每日一次(RECORD1-3)其他臨床試驗(yàn)：在一項(xiàng)對(duì)接受利伐沙班10mg片劑的內(nèi)科急癥患者進(jìn)行的研究中，觀察到肺出血及伴有支氣管擴(kuò)張的肺出血病例。上市后不良反應(yīng)如下不良反應(yīng)是在利伐沙班被批準(zhǔn)后發(fā)現(xiàn)的。由于這些反應(yīng)來自自發(fā)拫告（群體人數(shù)不確定）,往往不能準(zhǔn)確評(píng)估它們的頻率以及與藥物暴露的因果關(guān)系。血液及淋巴系統(tǒng)疾病：粒細(xì)胞缺乏癥、血小板減少胄腸道疾病：腹膜后出血肝膽疾病：黃疸、膽汁淤積、肝炎（含肝細(xì)胞損傷）免疫系統(tǒng)疾病：超敏反應(yīng)、過敏反應(yīng)、過敏性休克、血管性水腫神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫、輕偏癱皮膚及皮下組織:Stevens-Johnson綜合征

1.2型糖尿病患者在發(fā)生感染、外傷、手術(shù)等應(yīng)激情況及酮癥酸中毒和非酮癥高滲性糖尿病昏迷時(shí)，應(yīng)改用胰島素治療。

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