枸櫞酸坦度螺酮片

鹽酸托莫西汀膠囊

本品的活性成分為枸櫞酸坦度螺酮。

本品主要成分為鹽酸托莫西汀。

Sumitomo Dainippon Pharma Co.,

天方藥業(yè)有限公司

H20140655

國藥準字H20120098

各種神經(jīng)癥所致的焦慮狀態(tài)，如廣泛性焦慮癥 ；原發(fā)性高血壓、消化性潰瘍等軀體疾病伴發(fā)的焦慮狀態(tài)。

用于治療兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙（ADHD）。

通常成人應(yīng)用枸櫞酸坦度螺酮片的劑量為每次10mg，口服，每日3次。根據(jù)病人年齡、...

初始治療：體重不足70公斤的兒童和青少年用量-開始時，鹽酸托莫西汀的每日總劑量應(yīng)約為0.5mg/kg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為1.2mg/kg，可每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。劑量超過1.2mg/kg/日未顯示額外的益處。 對兒童和青少年，每日最大劑量不應(yīng)超過1.4mg/kg或100mg，選其中較小的一個劑量。 體重超過70公斤的兒童、青少年和成人用量-開始時，鹽酸托莫西汀每日總劑量應(yīng)為40mg，并且在3天的最低用量之后增加給藥量，至每日總目標(biāo)劑量，約為80mg，每日早晨單次服藥或早晨和傍晚平均分為2次服用。在繼續(xù)使用2-4周后，如仍未達到最佳療效，每日總劑量最大可以增加到100mg，沒有數(shù)據(jù)支持在更高劑量下會增加療效。 對體重超過70kg的兒童和青少年以及成人，每日最大推薦總劑量為100mg。 維持/長期治療：還沒有對照試驗的資料提示ADHD患者應(yīng)使用多長時間的鹽酸托莫西汀。不過通常認為，ADHD可能需要長期的藥物治療。如果醫(yī)生選擇長期使用鹽酸托莫西汀，應(yīng)定期再評價長期治療對患者的有效性。 鹽酸托莫西汀可與食物同服或分開服。 尚未系統(tǒng)評價單次服藥劑量超過120mg或每日總劑量超過150mg的安全性。 肝功能損傷患者的劑量調(diào)節(jié)-伴肝功能不全（HI）的ADHD患者的劑量調(diào)節(jié)建議如下：中度HI患者（Child-PughClassB），初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量（對不伴HI的患者）的50％。重度HI患者（Child-PughClassC），初始和目標(biāo)劑量應(yīng)降至常規(guī)用量的25％（見藥代動力學(xué)項下特殊人群）。 與強CYP2D6抑制劑聯(lián)合使用的劑量調(diào)節(jié)-服用強CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重不足70公斤的兒童和青少年，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為0.5mg/kg/日；只有當(dāng)4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性時，才增加至通常的目標(biāo)劑量1.2mg/kg/日。 服用強CYP2D6抑制劑如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁，且體重超過70公斤的兒童、青少年和成年人，鹽酸托莫西汀的初始劑量應(yīng)為40mg/日，如果4周后癥狀未見改善并且初始劑量有很好的耐受性，僅可增加至通常的目標(biāo)劑量80mg/日。 停止治療時，不需逐漸減量。

調(diào)查總例數(shù)1451例中有150例（10.3%）出現(xiàn)不良反應(yīng)及實驗室檢查值異常。

過敏：鹽酸托莫西汀禁用于已知對托莫西汀或?qū)υ摦a(chǎn)品的其它成分過敏的患者（見警告）。 單胺氧化酶抑制劑（MAOI）： 鹽酸托莫西汀不應(yīng)與MAOI合用，或在停用MAOI兩周內(nèi)使用。同樣，MAOI治療不應(yīng)在停用鹽酸托莫西汀2周內(nèi)開始。已有報道稱，其它影響腦內(nèi)單胺濃度的藥物與MAOI合用可引起嚴重的、有時會致命的反應(yīng)（包括高熱、強直、肌陣攣、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定，可能出現(xiàn)生命體征的快速波動，以及精神狀態(tài)改變，包括可發(fā)展為譫妄和昏迷的極度激越）。有些病例表現(xiàn)出類似神經(jīng)阻滯劑所致的惡性綜合征的特點。這類反應(yīng)可能在這些藥物同時使用或清洗期過短時發(fā)生。 狹角性青光眼：在臨床研究中，使用鹽酸托莫西汀與增加瞳孔擴大的危險有關(guān)，因此，本品不推薦在患有狹角性青光眼的患者中使用。

各種神經(jīng)癥所致的焦慮狀態(tài)，如廣泛性焦慮癥 ；原發(fā)性高血壓、消化性潰瘍等軀體疾病伴發(fā)的焦慮狀態(tài)。

用于治療兒童和青少年的注意缺陷/多動障礙（ADHD）。

鹽酸托莫西汀已經(jīng)在2067名ADHD的兒童或青少年和270名ADHD的成人中進行了臨床研究。在ADHD臨床試驗中，169名患者的治療時間超過1年，526名患者的治療時間超過6個月。 下表的數(shù)據(jù)和內(nèi)容不適于在一般的醫(yī)療實踐中預(yù)測不良反應(yīng)的發(fā)生率，因為患者的特點和其它因素與臨床試驗中的不同。同樣，所引用的不良反應(yīng)的發(fā)生率也不能與使用其他治療方法、手段或眼瞼的臨床研究的數(shù)據(jù)相比較。所引用的數(shù)據(jù)為處方醫(yī)生估計藥物和非藥物因素對研究人群中不良事件發(fā)生率的相對影響提供一些基礎(chǔ)。 兒童和青少年臨床試驗：在兒童和青少年研究中，因不良時間中止治療的原因-在短期兒童和青少年安慰劑對照研究中，有3.5％（15/427）在托莫西汀治療組和1.4％（4/294）在安慰劑組患者因不良事件中止了治療。在所有的研究中（包括開放和長期研究），5％的強代謝（EM）患者和7％的弱代謝（PM）患者因為不良事件中止了研究。在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中，造成1個以上的患者中止治療的原因為攻擊行為（0.5％，N=2），易激惹（0.5％，N=2），嗜睡（0.5％，N=2）和嘔吐（0.5％，N=2）。 在兒童和青少年短期安慰劑對照試驗中常見的不良事件-下表中列出了在每日2次治療研究中，鹽酸托莫西汀組最常見（發(fā)生率2％或以上）但在安慰劑組不常見（在鹽酸托莫西汀治療組中的發(fā)生率高于安慰劑組）的不良事件，與每日1次治療的結(jié)果相近。除下表中列出的在每日2次和每日1次中均可見的不良事件，在接受鹽酸托莫西汀治療中，最常見的不良事件（發(fā)生率在5％或以上和至少為在安慰劑患者中發(fā)生率的2倍，在每日2次或每日1次劑量組）：消化不良、惡心、嘔吐、疲勞、食欲不振、眩暈和情緒波動。 在兒童和青少年短期（9周以內(nèi)，每日2次給藥）研究中，與接受鹽酸托莫西汀治療相關(guān)的常見不良事件：鹽酸托莫西汀組N=340，安慰劑組N=207。 胃腸道癥狀：上腹痛20％（安慰劑組為16％）；便秘3％（安慰劑組為1％）；消化不良4％（安慰劑組為2％）；嘔吐11％（安慰劑組為9％）。 感染：耳部感染3％（安慰劑組為1％）；流感3％（安慰劑組為1％）。 體檢：體重減輕2％（安慰劑組為0％）。 代謝和營養(yǎng)癥狀：食欲減退14％（安慰劑組為6％）。 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭暈（特別是眩暈）6％（安慰劑組為3％）；頭痛27％（安慰劑組為25％）；嗜睡7％（安慰劑組為5％）。 精神癥狀：哭2％（安慰劑組為1％）；煩躁8％（安慰劑組為5％）；情緒波動2％（安慰劑組為0％）。 呼吸、胸和縱隔癥狀：咳嗽11％（安慰劑組為7％）；鼻液溢4％（安慰劑組為3％）。 皮膚和皮下組織癥狀：皮炎4％（安慰劑組為1％）。 這些事件至少由2％以上使用托莫西汀治療的患者報告，并且比用安慰劑者多。下列不良事件不符合這一標(biāo)準，但與安慰劑組相比，托莫西汀組有更多患者報告這些不良事件，而且可能與托莫西汀治療有關(guān)：厭食、血壓升高、早醒、興奮、瞳孔擴大、竇性心動過速、多淚。下列不良事在使用托莫西汀的患者中至少有2％的報告，并且相等于或少于安慰劑組：關(guān)節(jié)痛、病毒所致的胃腸炎、失眠、咽喉痛、鼻充血、鼻咽炎、瘙癢、竇充血、上呼吸道感染。 下列不良事件在PM患者的發(fā)生率至少2％，而且或是等于或是發(fā)生頻率相對于EM患者有統(tǒng)計學(xué)意義：食欲下降（23％PM、16％EM）；失眠（13％PM、7％EM）；鎮(zhèn)靜狀態(tài)（4％PM、2％EM）；抑郁（6％PM、2％EM）；震顫（4％PM,1％EM）；早醒（3％PM、1％EM）；瘙癢（2％PM、1％EM）；瞳孔擴大（2％PM,1％EM）。 成人臨床試驗：成人短期安慰劑對照研究中，因不良事件中止治療的原因-在短期的安慰劑對照研究中，因不良事件中止治療的，在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有8.5％（23/270）,安慰劑組有3.4％（9/266）。接受鹽酸托莫西汀治療的患者，造成1個以上的患者中止治療的原因為失眠（1.1％，N=3）；胸痛（0.7％，N=2）；心悸（0.7％，N=2）；尿潴留（0.7％，N=2）。 在成人短期安慰劑研究中常見的不良事件-下表中列出了與鹽酸托莫西汀治療相關(guān)的常見不良事件（發(fā)生率2％或以上），但在安慰劑組不常見（在鹽酸托莫西汀治療組中的發(fā)生率高于安慰劑治療組）的不良事件。在接受鹽酸托莫西汀治療中最常見的不良事件（發(fā)生率在5％或以上或至少為安慰劑組患者發(fā)生率的2倍）：便秘、口干、惡心、食欲下降、頭暈、失眠、性欲降低、射精障礙、無力、排尿不暢、和/或尿潴留和/或排尿困難和痛經(jīng)。 在成人短期（達10周）研究中，與接受鹽酸托莫西汀治療相關(guān)的常見不良事件（：鹽酸托莫西汀組N=269；安慰劑組N=263）： 心臟癥狀：心悸4％（安慰劑組為1％）。 胃腸道癥狀：便秘10％（安慰劑組為4％）；口干21％（安慰劑組為6％）；消化不良6％（安慰劑組為4％）；腹脹2％（安慰劑組為1％）；惡心12％（安慰劑組為5％）。 全身癥狀和給藥部位癥狀：疲勞和/或嗜睡7％（安慰劑組為4％）；發(fā)熱3％（安慰劑組為2％）；寒戰(zhàn)3％（安慰劑組為1％）。 感染：鼻竇炎6％（安慰劑組為4％）。 體檢：體重下降2％（安慰劑組為1％）。 代謝和營養(yǎng)癥狀：食欲減退10％（安慰劑組為3％）。 肌肉骨骼、結(jié)締組織和骨癥狀：肌痛3％（安慰劑組為2％）。 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭暈6％（安慰劑組為2％）；頭痛17％（安慰劑組為17％）；失眠和/或中段失眠16％（安慰劑組為8％）；感覺異常4％（安慰劑組為2％）；竇性頭痛3％（安慰劑組為1％）。 精神癥狀：多夢4％（安慰劑組為3％）；性欲減退6％（安慰劑組為2％）；睡眠障礙4％（安慰劑組為2％）。 腎臟和泌尿系統(tǒng)癥狀：排尿不暢和/或尿潴留和/或排尿困難8％（安慰劑組為0％）。 生殖系統(tǒng)和乳房癥狀：痛經(jīng)7％（安慰劑組為3％）；射精失敗和/或射精障礙5％（安慰劑組為2％）；勃起障礙7％（安慰劑組為1％）；陽萎3％（安慰劑組為0％）；月經(jīng)延遲2％（安慰劑組為1％）；月經(jīng)紊亂3％（安慰劑組為2％）；月經(jīng)不規(guī)律2％（安慰劑組為0％）；性高潮異常2％（安慰劑組為1％）；前列腺炎3％（安慰劑組為0％）。 皮膚和皮下組織癥狀：皮炎2％（安慰劑組為1％）；多汗4％（安慰劑組為1％）。 血管癥狀：潮熱3％（安慰劑組為1％）。 以上事件至少由2％以上使用托莫西汀治療的患者報告，并且多于安慰劑組。以下不良事件不符合這一標(biāo)準，但與安慰劑組相比，托莫西汀組有更多患者報告這些不良事件，且可能與托莫西汀治療有關(guān)：早醒、末梢冷、心動過速。以下的不良事至少2％接受托莫西汀治療的患者有報告，并且相等于或少于安慰劑組：上腹痛、關(guān)節(jié)痛、背痛、咳嗽、失眠、腹瀉、流感、興奮、鼻咽炎、咽喉痛、上呼吸道感染、嘔吐。 有關(guān)生殖系統(tǒng)和乳房癥狀，分別基于所有男性（鹽酸托莫西汀組，N=174；安慰劑組，N=172），或基于所有女性（鹽酸托莫西汀組，N=95；安慰劑組，N=91）。 男性和女性的性功能障礙-托莫西汀在一些患者中引起性功能受損。性欲和性行為的改變、性滿意度在大多數(shù)研究中沒能夠得到很好的評價，因為患者和醫(yī)生不愿意就以上問題進行討論。因此，引證在說明書中的對不愉快的性體驗和性行為發(fā)生率的評價可能會低于實際的發(fā)生率。以下列出的是在安慰劑對照研究中，接受鹽酸托莫西汀治療的至少有2％的成人患者報告的性方面不良事件發(fā)生率： 勃起障礙（僅男性）7％（安慰劑組為1％）；陽萎（僅男性）3％（安慰劑組為0％）；性高潮異常2％（安慰劑組為1％）。 沒有對接受鹽酸托莫西汀治療出現(xiàn)性障礙進行充分的和規(guī)范的對照調(diào)查研究。盡管很難知道鹽酸托莫西汀用藥導(dǎo)致性功能障礙的明確的危險性，醫(yī)生應(yīng)常規(guī)地調(diào)查這方面的可能的不良反應(yīng)。 以下列出上市后自發(fā)報告的不良事件/反應(yīng)和其相應(yīng)的報告率。 心血管系統(tǒng)-極少（發(fā)生率<0.01％）：QT間期延長，暈厥。 血管異常-很少見（<0.01％）：周圍血管不穩(wěn)定性和/或雷諾氏現(xiàn)象（已有疾病新的發(fā)作或加劇）。

慎重給藥（對下列病人應(yīng)慎重給藥）：器質(zhì)性腦功能障礙的病人（有可能增強本藥的作用）。中度或嚴重呼吸功能衰竭病人（有可能使癥狀惡化）。心功能障礙的病人（有可能使癥狀惡化）。肝功能、腎功能障礙的病人（有可能影響藥代動力學(xué)）。

對血壓和心率的影響-因為鹽酸托莫西汀可使血壓和心率增高，因此，患高血壓、心動過速或心血管或腦血管的疾病患者應(yīng)注意。在治療前、鹽酸托莫西汀劑量增加時和治療中應(yīng)定期測量脈搏和血壓。 在兒科安慰劑對照研究中，相對于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的患者出現(xiàn)平均心率加快6次/分鐘。在停藥之前的最終研究觀察中，相對于安慰劑組0.5％（?04），3.6％（12/335）接受鹽酸托莫西汀治療的患者心率增快25次/分鐘，心率至少為110次/分鐘。沒有兒科病例超過1次出現(xiàn)心率增快至少25次/分鐘和心率至少在110次/分鐘。相對于安慰劑組的0.5％（?07），心動過速被認為是這些兒科患者的1.5％（5/340）的不良事件。平均的心率增快在強代謝（EM）患者為6.7次/分種，在弱代謝（PM）患者中為10.4次/分鐘。 與安慰劑組相比，接受鹽酸托莫西汀治療的兒科患者的收縮壓和舒張壓平均增高1.5mmHg。在停藥之前的最終研究觀察中，相對于安慰劑組的3.0％（6/197），6.8％（22/324）接受鹽酸托莫西汀的兒科患者具有高收縮壓。相對于安慰劑組的3.6％（7/197），高收縮壓在接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有8.6％（28/324）為2次或更多。在停藥之前的最終研究觀察中，相對于安慰劑組0.5％（?00），接受鹽酸托莫西汀治療的兒科患者有2.8％（9/326）出現(xiàn)高舒張壓。出現(xiàn)2次或以上高舒張壓的，在安慰劑組為1.5％（3/200），接受鹽酸托莫西汀治療的患者為5.2％（17/326）。（高收縮壓和舒張壓值是依據(jù)超過95th美國國家高血壓評價工作組關(guān)于在兒童和青少年中高血壓控制中定義的按年齡、性別和身高百分率分層的百分率而定。） 在成人的對照研究中，相對于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的患者心率平均增快5次/分鐘。心動過速被認為是一種不良事件，在安慰劑組為0.8％（2/263），在托莫西汀治療組為3％（8/269）。 相對于安慰劑組，接受鹽酸托莫西汀治療的成人患者收縮壓平均增高約3mmHg，舒張壓平均增高約1mmHg。在停藥之前的最終研究觀察中，安慰劑組有1.2％（3/256），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.9％（5/258）收縮壓≥150mmHg；安慰劑組有0.4％（?57），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有0.8％（2/257）舒張壓≥100mmHg。沒有發(fā)現(xiàn)成人患者有高收縮壓或舒張壓超過1次。 在使用鹽酸托莫西汀的患者中有出現(xiàn)直立性低血壓的報道。在短期兒童和青少年對照研究中，相對于安慰劑組有0.5％（?07），接受鹽酸托莫西汀治療的患者中有1.8％（6/340）出現(xiàn)體位性低血壓癥狀。使用鹽酸托莫西汀應(yīng)注意可能使患者出現(xiàn)低血壓。 對排尿的影響-在成人ADHD對照研究中，相對于安慰劑組的0％（0/263），接受托莫西汀治療的患者中有3％（7/269）出現(xiàn)尿潴留，3％（7/269）出現(xiàn)排尿不暢。因為尿潴留有2名成人患者退出托莫西汀對照研究，而安慰劑組沒有。出現(xiàn)尿潴留和排尿不暢認為與托莫西汀有潛在的關(guān)聯(lián)。 對生長發(fā)育的影響-在幾個開放試驗中將受試者體重和身高的變化與標(biāo)準值進行比較，從而總結(jié)出鹽酸托莫西汀膠囊對生長發(fā)育的長期影響。一般來說，在經(jīng)過最初的9-12個月的治療之后，患者的體重和身高的增長落后于根據(jù)標(biāo)準人群預(yù)計的值。當(dāng)治療達3年時，體重的增長開始回彈，平均增長17.9公斤，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)的預(yù)計值高0.5公斤。身高方面，在經(jīng)過12個月的治療之后，身高的增長趨于穩(wěn)定，治療達3年時，患者身高平均增長19.4厘米，比根據(jù)基線數(shù)據(jù)預(yù)計值低0.4厘米。（見下圖1） 這種生長模式大致相同，與患者接受治療時的發(fā)育程度無關(guān)。尚未進入青春期的兒童患者（女孩8歲以下，男孩9歲以下）接受治療3年后體重平均增長2.1公斤，身高平均增長1.2厘米，低于預(yù)計值；已經(jīng)處于青春期（女孩8-13歲，男孩9-14歲）或青春期后期（女孩13歲以上，男孩14歲以上）的兒童患者接受治療3年后體重和身高的平均增長值接近或超過預(yù)計值。 對于快代謝和慢代謝的患者（EMs，PMs），生長發(fā)育的模式相似。接受治療2年后，慢代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計值少2.4公斤和1.1厘米，快代謝患者的體重和身高分別比預(yù)計值少0.2公斤和0.4厘米。 在短期對照試驗中（9周以內(nèi)），接受鹽酸托莫西汀膠囊治療的患者體重平均減少0.4公斤，身高平均增長0.9厘米，而接受安慰劑的患者體重平均增長1.5公斤，身高平均增長1.1厘米。在1項固定劑量對照試驗中，對于對照組，0.5毫克/公斤/日劑量組，1.2毫克/公斤/日劑量組和1.8毫克/公斤/日劑量組，分別各有1.3％,7.1％,19.3％和29.1％的患者體重減少3.5％。 在鹽酸托莫西汀膠囊的治療過程中必須對患者的生長發(fā)育進行監(jiān)測。 攻擊行為或敵意-在兒童和青少年的ADHD患者中容易觀察到攻擊行為或敵意，并且已經(jīng)在臨床試驗和上市后旨在治療ADHD的一些用藥經(jīng)歷中有所報道。盡管尚沒有明確的證據(jù)顯示鹽酸托莫西汀會導(dǎo)致攻擊行為或敵意，但在兒童和青少年的臨床試驗中，與安慰劑相比，用鹽酸托莫西汀后產(chǎn)生攻擊行為或敵意的發(fā)生率較大（總的風(fēng)險比是1.33-沒有統(tǒng)計學(xué)差異）。應(yīng)注意監(jiān)察ADHD患者接受治療后其攻擊行為或敵意是否惡化。 實驗室檢查：不需要常規(guī)實驗室檢查。 CYP2D6代謝-服用鹽酸托莫西汀后，相對于CYP2D6強代謝（EM）者，弱代謝（PM）者的AUC會高10倍，最大血漿濃度會高5倍。大約7％的高加索人為PM。實驗室檢查能夠鑒定CYP2D6PM。在PM的血漿水平與給予CYP2D6強抑制劑后相近。在PM中高的血漿水平會導(dǎo)致服用鹽酸托莫西汀后的不良反應(yīng)率較高（見不良反應(yīng)）。