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鹽酸伊立替康注射液
鹽酸伊立替康注射液

鹽酸伊立替康注射液

處方藥 非醫(yī)保

通用名稱:鹽酸伊立替康注射液

批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20153067

生產(chǎn)企業(yè): 上海創(chuàng)諾制藥有限公司

功能主治:本品適用于晚期大腸癌患者的治療:

溫馨提示:外觀包裝僅供參考;請按藥品說明書或者在藥師指導(dǎo)下購買和使用。

藥品信息
鹽酸伊立替康注射液
鹽酸伊立替康注射液
復(fù)方丹參片
復(fù)方丹參片
主要成分

本品主要成份及其化學(xué)名稱為:鹽酸伊立替康,4S-4,11-二乙基-4-羥基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H吡喃[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽 化學(xué)結(jié)構(gòu)式: 分子式:C33H39ClN4O6 分子量:623.15 輔料名稱:山梨醇,乳酸和注射用水,溶液的PH值用氫氧化鈉調(diào)到3.5。

丹參、三七、冰片。

生產(chǎn)企業(yè)

上海創(chuàng)諾制藥有限公司

仲景宛西制藥股份有限公司

批準(zhǔn)文號

國藥準(zhǔn)字H20153067

國藥準(zhǔn)字Z41021966

說明
作用與功效

本品適用于晚期大腸癌患者的治療:

活血化瘀,理氣止痛。用于氣滯血瘀所致的胸痹,癥見胸悶、心前區(qū)刺痛;冠心病、心絞痛見上述證候者。

用法用量

推薦預(yù)防性給予患者止吐藥。當(dāng)患者出現(xiàn)膽堿能綜合癥時(shí)要考慮預(yù)防性或治療性地給予阿托品治療(參見注意事項(xiàng))。 聯(lián)合用藥 劑量方案 鹽酸伊立替康與5-FU(5-氟尿嘧啶)和LV(亞葉酸鈣)聯(lián)用 兩周用藥方案 鹽酸伊立替康180mg/m2靜脈滴注30~90分鐘,第1天;LV400mg/m2應(yīng)該在鹽酸伊立替康輸注后立即給予,滴注時(shí)間相同,之后再立即給予5-FU,第1天和第2天;5-FU400mg/m2靜脈推注,然后600mg/m2持續(xù)靜脈輸注22小時(shí),第1天和第2天。每2周重復(fù)。 鹽酸伊立替康180mg/m2靜脈滴注30~90分鐘,第1天;LV400mg/m2應(yīng)該在鹽酸伊立替康輸注后立即給予,滴注時(shí)間相同,第1天;5-FU400mg/m2靜脈推注,第1天,然后1,200mg/m2/d×2天持續(xù)靜脈輸注(總量2,400mg/m2,輸注46~48小時(shí))。每2周重復(fù)。 劑量調(diào)整 每次治療之前都要仔細(xì)地監(jiān)測和評估患者出現(xiàn)的毒性反應(yīng),特別是在治療的第一周期。鹽酸伊立替康和5-FU的劑量應(yīng)該根據(jù)患者個(gè)體對治療的耐受情況而進(jìn)行調(diào)整。表1為聯(lián)合用藥時(shí)推薦的劑量調(diào)整方案。所有的劑量調(diào)整都應(yīng)該以先前出現(xiàn)的最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為依據(jù)。患者只有在不使用止瀉藥的情況下至少24小時(shí)內(nèi)不再腹瀉(恢復(fù)到治療前的腸功能狀態(tài))才能開始下一療程的治療。 當(dāng)毒性作用恢復(fù)至NCI1級或更低,粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥1.5x109/L,血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100x109/L以及治療相關(guān)腹瀉完全解決之后才能開始下一個(gè)新的治療周期。治療應(yīng)被延遲1-2周以幫助相關(guān)的毒性反應(yīng)的恢復(fù)。如果延遲2周后患者仍不能恢復(fù),應(yīng)該考慮停止化療。如果未發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng),那么只要患者能繼續(xù)有臨床獲益,則應(yīng)繼續(xù)以后的鹽酸伊立替康/5-FU/LV方案治療。 表1鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯(lián)合治療周期中和在下一療程開始時(shí)鹽酸伊立替康的推薦劑量調(diào)整方法 a基于NCICTC(version2.0)標(biāo)準(zhǔn)評估不良事件的嚴(yán)重性,參見http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm b相對于先前化療周期中使用的起始劑量。 c對于粘膜炎/口腔炎只要減少5-FU劑量,不需減少鹽酸伊立替康劑量。 單藥治療 劑量方案 本品應(yīng)該靜脈給藥,滴注時(shí)間大于90分鐘(參見輸注液的準(zhǔn)備),如表2所推薦的每周或每3周一次給藥方案 a隨后的劑量可被調(diào)高至150mg/m2或減低至50mg/m2,根據(jù)患者個(gè)體耐受情況以25例50mg/m2的水平遞減。 b隨后的劑量可被調(diào)整至200mg/m2,根據(jù)患者個(gè)體耐受情況以50mg/m2的水平遞減。 c參見表4. 患者有以下任一情況者,可考慮鹽酸伊立替康的起始劑量減少1個(gè)劑量等級:年齡大于65歲、曾接受盆腔/腹部放療、體力狀態(tài)2分或膽紅素水平中度升高(17-34μmol/L)。 有肝功能損害的患者(單藥治療) 肝功能異常的患者,推薦以下起始劑量: a在膽紅素>3.0xIULN的患者中,鹽酸伊立替康每3周一次給藥方案的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)尚不明確。而且該方案不推薦在這類患者中使用。 有腎功能損害的患者(單藥治療) 目前沒有對腎功能損害患者進(jìn)行臨床研究。因此要特別注意監(jiān)測腎功能損害患者。不推薦透析患者使用本藥物。 老年用藥 在一些研究中每周輸注鹽酸伊立替康,其在≥65歲的患者體內(nèi)的終末半衰期是6.0小時(shí),而在﹤65歲的患者體內(nèi)為5.5小時(shí)。在≥65歲的患者中SN-38的劑量-標(biāo)準(zhǔn)化AUC0-24比﹤65歲的患者高11%。沒有關(guān)于老年患者每三周一次給藥方案的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。基于這個(gè)給藥方案的臨床藥物毒性經(jīng)驗(yàn),建議在≥65歲的患者中使用較低的初始劑量(參考用法用量)。 兒童用藥 兒童使用本品的安全性或有效性尚不確定。 劑量調(diào)整 要密切監(jiān)測患者的毒性反應(yīng),應(yīng)該根據(jù)患者個(gè)體對治療的耐受情況來調(diào)整鹽酸伊立替康的劑量。基于表2和3的推薦劑量,可根據(jù)表4中所建議的調(diào)整方案對本品后續(xù)療程的劑量進(jìn)行調(diào)整。所有的劑量調(diào)整都應(yīng)該基于先前出現(xiàn)的最嚴(yán)重毒性反應(yīng)基礎(chǔ)之上。 只有當(dāng)毒性反應(yīng)恢復(fù)到NCI1級或更低,粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥1.5x109/L,血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至100x109/L以及治療相關(guān)腹瀉完全解決之后才能開始新的一輪治療。治療應(yīng)被延遲1-2周以幫助相關(guān)的毒性反應(yīng)的恢復(fù)。如果延遲2周后患者仍不能恢復(fù),應(yīng)該考慮停止化療。 如果未發(fā)生不可耐受的毒性反應(yīng),那么只要患者能繼續(xù)有臨床獲益,則應(yīng)繼續(xù)以后的鹽酸伊立替康/5-FU/LV方案治療。 a基于NCICTC(version2.0)標(biāo)準(zhǔn)評估不良事件的嚴(yán)重性,參見http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm 制備和用藥注意事項(xiàng) 如同其它有潛在毒性的抗腫瘤藥物,在制備本品輸注液時(shí)要小心操作。推薦使用手套。如果鹽酸伊立替康溶液接觸到皮膚,應(yīng)立即用肥皂和清水徹底沖洗皮膚。如果本品接觸到粘膜,則用清水徹底沖洗。 制備輸注液 與其他注射用藥一樣,本品溶液的配制必須嚴(yán)格遵循無菌原則。 鹽酸伊立替康注射液只能一次性使用,任何未使用的部分必須丟棄。 鹽酸伊立替康注射液在輸注之前必須用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液稀釋至終濃度為0.12至2.8mg/ml的輸注液。其它藥物不能加入輸注液中。在輸注之前檢查輸注液中是否有可見的顆粒物質(zhì)和變色。 在5°C或30°C/相對濕度和避光條件下,鹽酸伊立替康注射液稀釋于輸注液(0.9%氯化鈉溶液和5%葡萄糖溶液)并貯藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中,其化學(xué)和物理穩(wěn)定性可保持28天。如在光照條件下其化學(xué)和物理穩(wěn)定性可保持3天。 然而為了減少微生物感染的風(fēng)險(xiǎn),推薦在使用之前才準(zhǔn)備輸注液,而且輸注液準(zhǔn)備好后應(yīng)盡快使用。如果未立即使用,輸注液在2-8°C條件下貯藏時(shí)間不應(yīng)超過24小時(shí),或在室溫條件下(25°C)貯藏時(shí)間不超過6小時(shí)。 不要冰凍鹽酸伊立替康或其溶液混合物,因?yàn)檫@可能導(dǎo)致藥物沉淀形成。

口服。一次3片,一日3次。

副作用

慢性腸炎和/或腸梗阻; 膽紅素超過正常值上限3倍; 嚴(yán)重骨髓抑制; WHO體力狀態(tài)評分>2。 本品禁用于對該藥物或輔料過敏的患者。在臨床研究中未發(fā)現(xiàn)鹽酸伊立替康具有抗原性,但是在豚鼠和兔子的被動(dòng)皮內(nèi)過敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中以及豚鼠的主動(dòng)性全身過敏反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中都發(fā)現(xiàn)鹽酸伊立替康有抗原性。在這些實(shí)驗(yàn)中,所有的動(dòng)物都產(chǎn)生了針對鹽酸伊立替康的抗體,部分豚鼠因?yàn)閷}酸伊立替康過敏而死亡。 本品禁用于準(zhǔn)備懷孕的婦女(參考藥理毒理,致癌性、致突變性和生育能力損害)。 本品禁用于懷孕和哺乳期的婦女(參考孕婦及哺乳期婦女用藥)。

尚不明確。

禁忌

成分

本品適用于晚期大腸癌患者的治療:

活血化瘀,理氣止痛。用于氣滯血瘀所致的胸痹,癥見胸悶、心前區(qū)刺痛;冠心病、心絞痛見上述證候者。

藥理作用

聯(lián)合治療 在兩項(xiàng)III期研究中,共有995名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV、單用5-FU/LV、或鹽酸伊立替康單藥治療(參見表8,臨床研究)。在這些研究中,370例患者接受了鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯(lián)合治療,362例接受了單用5-FU/LV治療,223例接受了鹽酸伊立替康單藥治療。 59名患者(6.1%)在最后一次治療后30天內(nèi)死亡:其中27例(7.3%)患者接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯(lián)合治療,19例(5.3%)接受單用5-FU/LV治療,13例(5.8%)接受鹽酸伊立替康單藥治療。鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯(lián)合治療的患者中有3例(0.7%)死亡(3例死于中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱/膿毒血癥),接受5-FU/LV治療的患者中3例(0.7%)死亡(1例死于中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱/膿毒血癥,1例死于血小板減少時(shí)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血,1例死因不明),接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者中有2例(0.9%)死亡(2例死于中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱)與治療有潛在的關(guān)聯(lián)。18例(4.9%)接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯(lián)合治療的患者,18例(5.0%)接受5-FU/LV治療的患者和15例(6.7%)接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者在治療后60天內(nèi)死亡。26例(7.0%)接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯(lián)合治療的患者,15例(4.1%)接受單用5-FU/LV治療的患者和26例(11.7%)接受鹽酸伊立替康單藥治療的患者因不良事件而停藥。 患者接受鹽酸伊立替康治療后臨床最顯著的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少和脫發(fā)(頭發(fā)完全脫落=2級)。接受5-FU/LV治療的患者,臨床最顯著的不良事件是腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和粘膜炎。在臨床研究1中,4級中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(定義為≥2級發(fā)熱和4級中性粒細(xì)胞減少)、粘膜炎的發(fā)生率在鹽酸伊立替康/5-FU/LV組要低于5-FU/LV組。 單藥治療 本品單藥治療的一些不良反應(yīng)的資料來源于以下幾個(gè)臨床研究,共有304例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者入組的研究每周一次給藥方案的II期研究,有316例患者參與的研究每三周一次給藥方案的研究以及共有1100名不同種類腫瘤患者參加的在日本進(jìn)行的臨床研究。 三個(gè)研究中觀察到的毒性反應(yīng)的類型相似。有4.3%的接受每周給藥方案的患者和8%的接受每三周一次給藥方案的患者因?yàn)椴涣际录兄果}酸伊立替康治療。304例接受每周給藥方案患者中有17例在接受本品后30天內(nèi)死亡,其中5例(1.6%)可能與藥物有關(guān)。11例接受鹽酸伊立替康每三周一次給藥方案的患者在治療后30內(nèi)死亡,其中3例(1%)可能與鹽酸伊立替康有關(guān)。與治療相關(guān)死亡的主要原因是中性粒細(xì)胞減少性感染、4級腹瀉和乏力。 單藥二線治療研究中報(bào)道最常見的不良事件如表6所列。表格后為不良事件的附加信息,按身體系統(tǒng)分類來編排。 胃腸道:腹瀉和惡心、嘔吐是接受鹽酸伊立替康治療后常見的不良事件,且可能是嚴(yán)重的。接受單藥125mg/m2每周給藥方案的患者中,發(fā)生任何級別的遲發(fā)性腹瀉,其中位持續(xù)時(shí)間是3天,其中3或4級遲發(fā)性腹瀉的中位持續(xù)時(shí)間是7天。≥65歲的患者發(fā)生3和4級腹瀉的頻率明顯增高(39.8%比23.4%,p=0.0025)。詳細(xì)處理原則見[注意事項(xiàng)]。 腹部疼痛和痙攣與早發(fā)性腹瀉有關(guān)(在用藥后的24小時(shí)內(nèi)發(fā)生)。在研究中發(fā)現(xiàn),阿托品有助于緩解這些癥狀。發(fā)現(xiàn)結(jié)腸潰瘍,有時(shí)伴胃腸道出血、梗阻和感染與使用鹽酸伊立替康有關(guān)。 血液系統(tǒng):本品通常會引起中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少(包括淋巴細(xì)胞減少)和貧血。嚴(yán)重的血小板減少很少見。在評估單藥每周給藥方案的研究中,有一例由不伴發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少性膿毒血癥所導(dǎo)致的死亡事件被認(rèn)為可能與藥物有關(guān)(0.3%,1/304)。9.9%的患者接受了輸血治療。在評估單藥每周給藥方案研究中,先前接受盆腔/腹部放療的患者3或4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率顯著增高(48.1%比24.1%,p=0.0356)。在同樣的研究中,基線時(shí)總血清膽紅素濃度為17μmol/L或更高的患者,其在化療第一周期發(fā)生3或4級中性粒細(xì)胞減少的可能性顯著高于血清膽紅素濃度低于17μmol/L的患者(50%比17.7%,p<0.001)。 膽堿能綜合癥:患者可能出現(xiàn)鼻炎、流涎增多、瞳孔縮小、流淚、出汗、潮紅和可引起腹部痙攣或早發(fā)性腹瀉的腸蠕動(dòng)亢進(jìn)等膽堿能綜合癥。這些癥狀在靜脈滴注藥物的同時(shí)或結(jié)束后短時(shí)間內(nèi)發(fā)生。它們被認(rèn)為與鹽酸伊立替康母體化合物的抗膽堿酯酶活性有關(guān),在高劑量的時(shí)候更容易發(fā)生。出現(xiàn)這些癥狀的時(shí)間與胃腸外鹽酸伊立替康給藥血漿峰濃度出現(xiàn)的時(shí)間一致。 代謝和營養(yǎng):臨床研究中14.8%的患者出現(xiàn)由于腹瀉、惡心和嘔吐而引起的脫水。 肝臟:在評估單藥每周方案的臨床研究中發(fā)現(xiàn)少于10%的患者出現(xiàn)NCI3或4級肝酶異常。這些事件典型地發(fā)生于已有肝轉(zhuǎn)移的患者。應(yīng)用每三周一次給藥方案,在一項(xiàng)研究中有8.5%患者發(fā)生肝臟事件,例如腹水和NCI3/4級的黃疸,而在另一項(xiàng)研究中有8.7%的患者發(fā)生。 腎臟:血清肌酐或血尿素氮增加通常是由于并發(fā)感染或惡心、嘔吐、腹瀉引起的脫水所致。有發(fā)生急性腎功能衰竭的病例報(bào)道。很罕見的由于腫瘤溶解綜合癥而導(dǎo)致腎功能損害的病例也有報(bào)道。 皮膚病:有報(bào)道在鹽酸伊立替康治療中出現(xiàn)脫發(fā)。也有報(bào)道會發(fā)生皮疹,但不會引起治療的中斷。 呼吸系統(tǒng):嚴(yán)重的肺部不良事件很少見。在評估單藥每周給藥方案的臨床研究中,超過半數(shù)有呼吸困難癥狀的患者有肺部轉(zhuǎn)移;累及肺部的惡性疾病或其它先前存在的肺部疾病可能與引起呼吸困難有關(guān),但是它們的影響程度尚不明確。對于每三周一次給藥方案,呼吸系統(tǒng)不良事件,如呼吸困難和NCI3/4級的咳嗽,在一項(xiàng)臨床研究中有10.1%的患者發(fā)生,而另一項(xiàng)研究中有4.7%的患者發(fā)生。 在日本早期的研究中發(fā)現(xiàn)小部分患者出現(xiàn)了有潛在致命可能的肺部綜合癥,包括呼吸困難、發(fā)熱和胸部X片顯示網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影。鹽酸伊立替康對這些事件的影響難以評估,因?yàn)檫@些患者本身患有肺部腫瘤,一些患者先前就患有非惡性的肺部疾病。由于這些發(fā)現(xiàn),在美國進(jìn)行的臨床研究中很少入組患有肺功能障礙、顯著腹水或胸腔積液的患者。 神經(jīng)系統(tǒng):在單藥每周給藥方案的臨床研究中,患者失眠和頭暈的發(fā)生率分別為19.4%和14.8%,但通常不認(rèn)為它們與鹽酸伊立替康有直接的關(guān)系。頭暈有時(shí)是脫水患者發(fā)生直立性低血壓所致。 心血管系統(tǒng):在輸注鹽酸伊立替康的過程中可能發(fā)生血管舒張(潮紅)。鹽酸伊立替康有抗膽堿酯酶的活性。有可能出現(xiàn)與用藥相關(guān)的心血管不反應(yīng),包括猝死、一過性黑蒙和心動(dòng)過緩。在輸注本品的時(shí)候要監(jiān)測患者是否出現(xiàn)膽堿能效應(yīng),并且準(zhǔn)備好阿托品以及時(shí)給予對癥治療。在對304例患者進(jìn)行的單藥每周方案的II期臨床研究中未報(bào)道有猝死發(fā)生。在這些研究中,2例患者(0.7%)出現(xiàn)了暈厥,一例患者(0.3%)出現(xiàn)了心動(dòng)過緩。 在接受本品治療的患者中罕有血栓事件的報(bào)道,包括心絞痛、動(dòng)脈血栓形成、腦梗死、腦血管意外、深部血栓靜脈炎、下肢血栓、心臟停搏、心肌梗塞、心肌缺血、外周血管病癥、肺栓塞、猝死、血栓性靜脈炎、血栓形成和血管病癥。這些事件發(fā)生的原因尚不明確。 其它:在臨床研究中有1-10%的患者發(fā)生了其它NCI3/4級藥物相關(guān)不良事件,包括粘膜炎、膽紅素血癥和低容量血癥。少于1%的患者發(fā)生NCI3或4級直腸疾病、胃腸道念珠菌感染、低血鉀、低血鎂、GGTP增高、不適、膿毒血癥和步態(tài)異常。 上市后監(jiān)測 胃腸道異常:腸梗阻、巨結(jié)腸或胃腸道出血的病例報(bào)道很少,結(jié)腸炎包括盲腸炎(回盲部綜合癥)、局部缺血和潰瘍性結(jié)腸炎的病例報(bào)道也很罕見。有些病例,發(fā)生結(jié)腸炎伴潰瘍、出血、梗阻或感染。先前沒有結(jié)腸炎的患者發(fā)生的梗阻也有報(bào)道。腸穿孔的報(bào)道很罕見。 有癥狀的胰腺炎或無癥狀的胰酶升高的報(bào)道很罕見。 低容量血癥:腎功能損害和急性腎功能衰竭的報(bào)道罕見,一般發(fā)生在因?yàn)閲?yán)重的胃腸道毒性反應(yīng)而導(dǎo)致感染和/或血容量不足的患者。很少發(fā)生腹瀉和/或嘔吐或膿毒血癥引起脫水的患者出現(xiàn)腎功能不全、低血壓或循環(huán)衰竭。 免疫功能異常:過敏反應(yīng)包括嚴(yán)重的過敏性或類過敏性反應(yīng)也被報(bào)道過。 實(shí)驗(yàn)室檢查:主要與腹瀉和嘔吐相關(guān)的低鈉血癥的報(bào)道罕見。無肝轉(zhuǎn)移患者血清轉(zhuǎn)氨酶(如AST和ALT)水平的增高;淀粉酶暫時(shí)性升高和脂肪酶偶然的暫時(shí)性升高也罕有報(bào)道。 肌肉骨骼和結(jié)締組織異常:有早期反應(yīng)的報(bào)道如肌肉攣縮或痛性痙攣和感覺異常。 呼吸系統(tǒng)、胸廓和縱隔異常:在鹽酸伊立替康治療期間間質(zhì)性肺部疾病表現(xiàn)如肺部浸潤少見。早期反應(yīng)如呼吸困難有被報(bào)道(參見注意事項(xiàng))。呃逆也曾有報(bào)道。 心臟異常:接受鹽酸伊立替康的患者中曾觀察到心肌缺血事件,主要發(fā)生在有潛在心臟疾病、具有其它心臟疾病危險(xiǎn)因素或曾接受細(xì)胞毒藥物化療的患者。 神經(jīng)系統(tǒng)異常:有報(bào)道經(jīng)伊立替康治療的患者會出現(xiàn)言語障礙,通常為一過性。在某些患者,其原因?yàn)樵谝亮⑻婵底⑸渲谢蜃⑸浜蟪霈F(xiàn)的膽堿能綜合癥所引起。

注意事項(xiàng)

應(yīng)用:本品須在有使用細(xì)胞毒化療藥物經(jīng)驗(yàn)的腫瘤專科醫(yī)師的監(jiān)督指導(dǎo)下使用。只有在能方便地獲得充足的診斷和治療設(shè)備的情況下,才可能給予并發(fā)癥恰當(dāng)?shù)奶幚怼?藥物外滲:本品是通過靜脈滴注給藥的。需要注意防止外滲,靜滴部位要注意觀察是否有炎癥發(fā)生。一旦發(fā)生外滲,用無菌水沖洗并推薦給予冰敷。 MayoClinic方案:除非是設(shè)計(jì)完善的臨床研究,本品不能與“MayoClinic”方案中的5-FU/LV給藥方法(連續(xù)給藥4-5天,每4周一次,參見表9)聯(lián)用是因?yàn)閳?bào)告顯示毒性有所增加,包括中毒性死亡。應(yīng)根據(jù)“用法用量”部分的推薦使用鹽酸伊立替康。 免疫抑制劑效應(yīng)/感染易感性增加:由于使用化療藥物包括鹽酸伊立替康而導(dǎo)致免疫功能低下的患者接種活疫苗或減毒活疫苗,可能導(dǎo)致嚴(yán)重或致命的感染。使用鹽酸伊立替康的患者應(yīng)當(dāng)避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或滅活疫苗,但是可能會減弱疫苗的療效。 心血管系統(tǒng):使用本品的患者血栓事件罕有發(fā)生。具體發(fā)生的原因仍然不明(參見心血管系統(tǒng)不良反應(yīng))。 腹瀉和處理方法 本品可以引起早發(fā)性和遲發(fā)性腹瀉,它們由不同的機(jī)制產(chǎn)生。兩種腹瀉都可能是嚴(yán)重的。 早發(fā)性腹瀉(在靜滴鹽酸伊立替康時(shí)或結(jié)束后的短時(shí)間內(nèi)發(fā)生)是因?yàn)槟憠A能作用所致。它通常是暫時(shí)性的,很少為嚴(yán)重性的。它有可能同時(shí)伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔縮小、流淚、出汗、潮紅、心動(dòng)過緩和可引起腹部絞痛的腸蠕動(dòng)亢進(jìn)癥狀。對使用鹽酸伊立替康時(shí)或結(jié)束后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)膽堿能綜合癥的患者靜脈內(nèi)或皮下注射0.25至1mg(總劑量≤1mg/d)的阿托品(除非有使用禁忌癥)。在下次使用本品時(shí),應(yīng)預(yù)防性使用硫酸阿托品。年齡≥65歲的患者中,發(fā)生早發(fā)性腹瀉的可能性較大,應(yīng)該多加監(jiān)測。 遲發(fā)性腹瀉(通常在使用本品24小時(shí)后發(fā)生,出現(xiàn)第一次稀便的中位時(shí)間為滴注后第5天)持續(xù)時(shí)間可能較長,可能導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)紊亂或感染,甚至為致命性的。一旦發(fā)生遲發(fā)性腹瀉需要及時(shí)給予易蒙停治療。應(yīng)指導(dǎo)患者備有易蒙停,一旦出現(xiàn)糞便不成形或解稀便或排便頻率比以往增多時(shí)就要開始易蒙停治療。臨床研究中的易蒙停給藥方案為,首劑4mg,然后每2小時(shí)給予2mg直至患者腹瀉停止后12小時(shí)。在晚上,患者可以每4小時(shí)服用易蒙停4mg。不推薦連續(xù)使用以上劑量易蒙停48小時(shí)以上,因?yàn)橛谐霈F(xiàn)麻痹性腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn),也不推薦使用時(shí)間少于12小時(shí)。不推薦易蒙停預(yù)防性給藥。 腹瀉患者須密切監(jiān)護(hù),如果出現(xiàn)脫水要補(bǔ)充水和電解質(zhì),如果出現(xiàn)腸梗阻、發(fā)熱或嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少需給予抗生素治療。首次治療以后,應(yīng)推遲后續(xù)的化療,直到患者在不使用止瀉藥的情況下至少24小時(shí)不再腹瀉(恢復(fù)到治療前的腸功能狀態(tài))。如果出現(xiàn)NCI2、3或4級腹瀉,需要降低本周期中后續(xù)的鹽酸伊立替康給藥劑量(參見用法用量)。 在下列情況中,除了抗生素治療以外,尚推薦住院治療腹瀉:伴發(fā)熱的腹瀉、嚴(yán)重腹瀉(需要靜脈補(bǔ)液)、伴有與遲發(fā)性腹瀉相關(guān)的嘔吐以及在接受首劑高劑量易蒙停治療后腹瀉持續(xù)時(shí)間超過48小時(shí);另外個(gè)別情況下,治療不良反應(yīng)時(shí)患者有不遵醫(yī)囑的可能(一旦出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉需要立即并長時(shí)間接受止瀉治療并大量補(bǔ)液)。 血液系統(tǒng)疾病 鹽酸伊立替康通常會引起中性粒細(xì)胞下降、白細(xì)胞減少和貧血。上述癥狀都可能很嚴(yán)重,因此鹽酸伊立替康不能用于有嚴(yán)重骨髓抑制的患者(參見血液系統(tǒng)不良反應(yīng))。嚴(yán)重的血小板減少并不常見。 中性粒細(xì)胞減少 有報(bào)道患者使用鹽酸伊立替康后死于由嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少而導(dǎo)致的膿毒血癥。出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少的并發(fā)癥時(shí)應(yīng)及時(shí)給予抗生素治療。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱或中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)低于1.5x109/L時(shí),應(yīng)暫停鹽酸伊立替康化療。新療程的化療應(yīng)該在粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)到>1.5x109/L后再開始。在患者恢復(fù)之后,后續(xù)的鹽酸伊立替康治療劑量應(yīng)該根據(jù)患者中性粒細(xì)胞減少的情況而降低(參見用法用量)。并不需要常規(guī)給予集落刺激因子(CSF)治療,但是醫(yī)師可以考慮給予中性白細(xì)胞減少患者使用CSF。 超敏反應(yīng) 曾觀察到超敏反應(yīng),包括嚴(yán)重過敏反應(yīng)和過敏樣反應(yīng)。 結(jié)腸炎/腸梗阻 曾有結(jié)腸炎病例的報(bào)道。在一些病例中,結(jié)腸炎同時(shí)并發(fā)潰瘍、出血、腸梗阻和感染。也曾報(bào)道先前無結(jié)腸炎的腸梗阻病例。發(fā)生腸梗阻的患者應(yīng)該及時(shí)接受抗生素治療。 慢性炎性腸病和/或腸梗阻 在腸梗阻癥狀消除前,患者不能接受鹽酸伊立替康治療。 具有UGT1A1酶活性減低的患者 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT1A1)由UGT1A1基因編碼,介導(dǎo)了活性代謝產(chǎn)物SN-38的結(jié)合反應(yīng)(參見藥代動(dòng)力學(xué):代謝和排泄)。UGT1A1基因的高度多態(tài)性,造成不同個(gè)體間代謝活性的差異。其中一種多態(tài)性發(fā)生在UGT1A1的啟動(dòng)子區(qū),即UGT1A1*28等位基因變異型。這種變異型和先天性UGT1A1表達(dá)缺乏的疾病(如Crigler-Najjar綜合征和Gilbert綜合征)與UGT1A1酶活性的降低及SN-38全身暴露量的增加有關(guān)。與具有1或2條野生型等位基因的患者相比,具有UGT1A1*28等位基因純合子(又被稱為UGT1A17/7基因型)的患者觀察到較高的血漿SN-38濃度。 Crigler-Najjar綜合征(I型及II型)或具有UGT1A1*28純合子的患者(Gilbert綜合征)在使用中、高劑量的伊立替康(>150mg/m2)后,發(fā)生3~4級血液毒性的風(fēng)險(xiǎn)增大。但是UGT1A1基因型和伊立替康相關(guān)腹瀉之間的關(guān)系還沒有完全明確。 UGT1A1*28純合子的患者,初始給藥時(shí),應(yīng)給予常規(guī)劑量的伊立替康,并監(jiān)測血液毒性。既往治療時(shí)發(fā)生過血液毒性的患者應(yīng)該考慮降低伊立替康的初始劑量。但在此類患者中,初始劑量具體降低多少并未明確,后續(xù)劑量的調(diào)整應(yīng)當(dāng)基于患者對治療的耐受情況。 在下述情況時(shí)慎用 有特殊風(fēng)險(xiǎn)的患者:體力狀態(tài)差的、年老的和曾接受過盆腔/腹部放療的患者接受本品治療的時(shí)候,醫(yī)師要特別注意監(jiān)測(參見不良反應(yīng))。體力狀態(tài)差的患者發(fā)生鹽酸伊立替康相關(guān)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)會增加。臨床研究中比較接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV或5-FU/LV的患者,發(fā)現(xiàn)住院率、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、血栓栓塞、第一療程化療中斷率和早期死亡的發(fā)生率在體力狀態(tài)評分為2分的患者高于0或1分的患者。體力狀態(tài)評分為3或4分的患者不能接受本品治療。 腎功能損害:目前沒有對腎功能不全患者進(jìn)行臨床研究(參見藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和特殊人群藥代動(dòng)力學(xué))。因此要特別注意監(jiān)測腎功能不全患者。不推薦透析患者使用本藥物。 放療:曾接受盆腔/腹部放療的患者在接受鹽酸伊立替康治療后,發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)增加。關(guān)于放療與本品同時(shí)進(jìn)行的方案沒有充分的研究,不推薦這種治療方案。 肝功能不全:高膽紅素血癥的患者,鹽酸伊立替康的清除率下降,所以其血液毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加(參見藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和特殊人群藥代動(dòng)力學(xué))。血清總膽紅素大于正常值上限3倍的患者,鹽酸伊立替康作為單藥每3周一次給藥方案尚未確定。在單藥每周給藥方案的臨床研究中,血清總膽紅素中度增高(17-34μmol/L)的患者在治療第一周期中發(fā)生3或4級中性粒細(xì)胞減少的可能性高于血清總膽紅素小于17μmol/L的患者(50%比18%;p<0.001)(參見藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)和劑量與用法)。膽紅素糖脂化過程異常的患者,如有Gilbert綜合癥的患者,在接受本品治療后發(fā)生骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)較高。 膽堿能效應(yīng):鹽酸伊立替康具有膽堿能效應(yīng),有哮喘或心血管疾病的患者在使用時(shí)要謹(jǐn)慎。有機(jī)械性腸梗阻或尿路梗阻的患者使用時(shí)也要謹(jǐn)慎。 呼吸系統(tǒng):表現(xiàn)為肺內(nèi)浸潤的間質(zhì)性肺部疾病在鹽酸伊立替康治療中很少見。間質(zhì)性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的藥物、放療和使用集落刺激因子都可能是發(fā)生間質(zhì)性肺部疾病的風(fēng)險(xiǎn)因子。有以上風(fēng)險(xiǎn)因子的患者在使用鹽酸伊立替康之前和治療期間都要密切觀察呼吸系統(tǒng)癥狀。 給藥前 監(jiān)測:推薦在每次使用本品前要密切監(jiān)測白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類,血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)。在每次用藥前、每月或有臨床指征時(shí)監(jiān)測肝功能。 惡心和嘔吐:鹽酸伊立替康可以引起嘔吐。推薦患者用藥前先給予止吐劑。在每周給藥方案的臨床研究中,大部分患者接受地塞米松10mg聯(lián)合另一種止吐劑如5-HT3阻滯劑(例如恩丹司瓊或格拉司瓊)的治療。應(yīng)該在化療的當(dāng)天,輸注本品前至少30分鐘給予止吐藥。根據(jù)隨后的需要,醫(yī)師也可以考慮給予患者止吐藥(例如丙氯拉嗪)。如果患者嘔吐伴有遲發(fā)性腹瀉則需要盡快住院治療。 患者須知:應(yīng)該告知患者使用本品后的毒副作用,尤其是胃腸道并發(fā)癥例如腹瀉、惡心、嘔吐、腹部痙攣和感染。 告知患者一旦在使用本品后出現(xiàn)下述任一情況,必須向醫(yī)師咨詢:第一次腹瀉;24小時(shí)內(nèi)無法控制腹瀉;嘔吐;發(fā)熱或有感染的征象;脫水癥狀如身體衰弱、輕度的頭暈或頭昏;血便或黑便;因?yàn)閻盒幕驀I吐而不能攝入液體。告知患者有脫發(fā)的可能。禁止使用瀉藥(參見藥物相互作用),如需使用任何瀉藥應(yīng)聯(lián)系自己的醫(yī)師。 其它 因?yàn)楸酒泛猩嚼嫣谴迹圆贿m用于患有遺傳性果糖不能耐受的患者。 實(shí)驗(yàn)室檢查的影響 目前尚不知鹽酸伊立替康和實(shí)驗(yàn)室檢查之間有相互作用。 對駕駛和機(jī)械操作的影響 鹽酸伊立替康對于駕駛和機(jī)械操作的影響尚未被評估。 然而,應(yīng)該告知患者在使用鹽酸伊立替康后24小時(shí)內(nèi)有可能出現(xiàn)頭暈或視覺障礙,并建議如果出現(xiàn)這些癥狀不要進(jìn)行駕駛或機(jī)械操作活動(dòng)。

1.孕婦慎用;2.過敏體質(zhì)者慎用;3.服用期間如出現(xiàn)不適,應(yīng)立即停藥并咨詢醫(yī)生;4.避免與其他藥物同時(shí)服用,以免發(fā)生相互作用。

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