苯甲酸阿格列汀片

鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅲ）

本品活性成份為苯甲酸阿格列汀。

本品主要成份為鹽酸二甲雙胍。化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。分子式：C4H11N5?HCl。分子量：165.63

江蘇德源藥業(yè)股份有限公司

青島百洋制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20203184

國(guó)藥準(zhǔn)字H20193408

本品適用于治療2型糖尿病。單藥治療：本品作為飲食控制和運(yùn)動(dòng)的輔助治療，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用：當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。重要的使用限制：由于對(duì)于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的成人2型糖尿病，可以單藥治療，也可以與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合。

推薦劑量：本品的推薦劑量為25mg每日1次。本品可與食物同時(shí)或分開服用。腎功能受損患者輕度腎功能受損患者（肌酐清除率CrCl≥60mL/min）使用本品時(shí)不需調(diào)整劑量。中度腎功能受損患者（肌酐清除率30≤CrCl<60mL/min）使用本品的劑量為12.5mg每日1次。重度腎功能受損（肌酐清除率15≤CrCl<30mL/min）或終末期腎功能衰竭（ESRD）（CrCl<15mL/min或需要血液透析）患者使用本品的劑量為6.25mg每日1次。使用本品時(shí)可不考慮透析時(shí)間。尚未在接受腹膜透析的患者中進(jìn)行本品用藥研究（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。因需要根據(jù)腎功能調(diào)整本品劑量，推薦在開始治療前評(píng)估腎功能，并定期復(fù)查。

必須整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。2型糖尿病使用本品治療高血糖時(shí)沒有固定的劑量。在不超過最大推薦日劑量2500mg的情況下，根據(jù)療效和耐受個(gè)體化調(diào)整劑量。本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應(yīng)從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。治療開始和調(diào)整劑量期間（見推薦的服藥計(jì)劃），測(cè)定空腹血糖可用于確定本品治療反應(yīng)，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應(yīng)每隔三月測(cè)定糖化血紅蛋白。無論是單獨(dú)使用，還是與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合使用，治療的目標(biāo)都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正常或接近正常水平。推薦的服藥計(jì)劃腎功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的成人通常本品的起始劑量為500mg每日一次，隨晚飯時(shí)用一杯水送服，根據(jù)臨床需要也可以1000mg每日一次。每周劑量增加500mg，至最大劑量2500mg，每日一次，隨晚餐服用。一項(xiàng)使用鹽酸二甲雙胍片治療的患者轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸二甲雙胍緩釋片試驗(yàn)結(jié)果提示，接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉(zhuǎn)換為鹽酸二甲雙胍緩釋片每日一次的治療，最高至2500mg每日一次。轉(zhuǎn)變后要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，并相應(yīng)調(diào)整劑量。從其他降糖治療轉(zhuǎn)變治療：除了氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉(zhuǎn)為本品治療時(shí)通常是不需要轉(zhuǎn)換期，服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因?yàn)槁然潜逶隗w內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，易導(dǎo)致藥物作用過量，發(fā)生低血糖。與磺脲類藥物聯(lián)合使用：如果服用最大推薦劑量的本品四周后仍無反應(yīng)的患者，應(yīng)當(dāng)考慮在維持最大劑量治療的同時(shí)逐漸加用磺脲類口服降糖藥物，除非患者已存在對(duì)磺脲類藥物失效。目前僅有二甲雙胍與格列苯脲（優(yōu)降糖）之間相互作用的臨床和藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。聯(lián)合服用本品與磺脲類藥物，通過調(diào)整兩種藥物的劑量可以達(dá)到滿意的血糖控制。聯(lián)合本品治療，磺脲類藥物發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性持續(xù)存在，甚至有所增加，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防。（見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明）。如果患者聯(lián)合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個(gè)月仍不能滿意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括聯(lián)合本品和胰島素治療或胰島素單獨(dú)治療。與胰島素在成人中聯(lián)合使用：開始加用本品時(shí)可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應(yīng)為500mg每日一次。如果患者的反應(yīng)不夠時(shí)，1周后增加500mg，此后可以每周增加500mg直到達(dá)到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2500mg。當(dāng)聯(lián)合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下時(shí)，建議減低胰島素劑量的10%-25%。應(yīng)當(dāng)根據(jù)血糖降低的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整或遵醫(yī)囑。腎功能損傷患者使用推薦：在給予本品前，應(yīng)評(píng)估患者的腎功能，隨后應(yīng)定期評(píng)估。eGFR≥60mL/min/1.73m2無需調(diào)整劑量，eGFR45~59mL/min/l.73m2減量，本品不適于腎小球?yàn)V過率低于45mL/min/l.73m2的患者。碘化造影成像患者的暫時(shí)停藥eGFR在45~60mL/min/l.73m2之間的患者應(yīng)在進(jìn)行碘化造影成像時(shí)或之前應(yīng)停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動(dòng)脈灌注碘造影前應(yīng)停止服用本品。造影結(jié)束48小時(shí)后重新評(píng)估eGFR，腎功能恢復(fù)后可以重新開始用藥。

對(duì)阿格列汀產(chǎn)品有嚴(yán)重過敏反應(yīng)史的患者，包括發(fā)生過敏反應(yīng)、血管性水腫或嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的患者。

嚴(yán)重的腎功能衰竭（eGFR可能影響腎功能的急性病情，如：脫水、嚴(yán)重感染、休克；可造成組織缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化），例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死和休克；嚴(yán)重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床有低血壓和缺氧等；已知對(duì)鹽酸二甲雙胍和本品中任何成分過敏；任何急性代謝性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒；糖尿病昏迷前驅(qū)期；肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者

兒童注意事項(xiàng)： 兒童（17歲以下）使用本品的安全性和療效尚未建立，暫不推薦使用。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 對(duì)于計(jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕的患者，不推薦使用二甲雙胍。但可以使用胰島素來維持血糖水平，使其盡可能接近正常水平，從而降低胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。 哺乳期婦女，二甲雙胍可以通過乳汁排泄。在二甲雙胍治療期間不推薦哺乳。 老人注意事項(xiàng)： 由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能減退，應(yīng)定期檢查腎功能并根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整二甲雙胍的劑量。

本品適用于治療2型糖尿病。單藥治療：本品作為飲食控制和運(yùn)動(dòng)的輔助治療，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用：當(dāng)單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍仍不能有效控制血糖時(shí)，本品可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上改善2型糖尿病患者的血糖控制。重要的使用限制：由于對(duì)于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒的有效性尚未確定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。

本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的成人2型糖尿病，可以單藥治療，也可以與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合。

常見不良反應(yīng)有：胰腺炎、過敏反應(yīng)、低血糖。尼欣那在美國(guó)外上市后使用中確定發(fā)生的不良反應(yīng)包括過敏癥、血管性水腫、皮疹、蕁麻疹和嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)；肝酶升高；暴發(fā)性肝功能衰竭和急性胰腺炎。

藥理作用：二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。??毒理作用：遺傳毒性本品Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性雄性大鼠和雌性大鼠給與鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的3倍），未見對(duì)生育能力的影響。大鼠和兔給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍）時(shí)，無致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結(jié)果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達(dá)到在血漿的水平。致癌性大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周致癌性研究（這些劑量按體表面積計(jì)算相當(dāng)于二甲雙胍臨床每日最大推薦劑量2000mg的4倍）。雄性和雌性小鼠中均未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍致癌作用的證據(jù)。二甲雙胍在雄性大鼠中也未發(fā)現(xiàn)致癌作用，但在900mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性間質(zhì)子宮息肉發(fā)生的增加。

1.胰腺炎：已有服用尼欣那治療的患者發(fā)生急性胰腺炎的上市后報(bào)道。在開始使用尼欣那后，應(yīng)對(duì)患者是否出現(xiàn)胰腺炎體征和癥狀進(jìn)行仔細(xì)觀察。如果懷疑發(fā)生急性胰腺炎，立即停用尼欣那并采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧Ｉ胁磺宄哂幸认傺撞∈返幕颊咴谑褂媚嵝滥菚r(shí)發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)是否升高。 2.過敏反應(yīng)：已有服用尼欣那治療的患者發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的上市后報(bào)道。上述反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、血管性水腫和嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（包括Stevens-Johnson綜合征）。如果懷疑發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，停用尼欣那，評(píng)估其他可能的過敏原因，并開始采取其他方法治療糖尿病。使用其他DPP-4抑制劑曾出現(xiàn)血管性水腫的患者應(yīng)慎重用藥，尚不明確這些患者在使用尼欣那時(shí)是否會(huì)誘發(fā)血管性水腫。 3.肝功能：已有服用尼欣那治療的患者發(fā)生致死和非致死性肝功能衰竭的上市后報(bào)道，部分報(bào)道所含信息不充分，無法確定可能的發(fā)生原因。在隨機(jī)對(duì)照研究中，觀察到血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高超過3倍正常上限（ULN）：1.3%阿格列汀治療患者和1.5%所有對(duì)照治療患者。2型糖尿病患者可能患有脂肪肝，可引起肝功能檢查結(jié)果異常，患者也可能患有其他類型的肝臟疾病，多數(shù)肝臟疾病可被治療和管理。因此，在開始尼欣那治療前，推薦評(píng)估患者的肝功能譜。肝功能檢驗(yàn)結(jié)果異常的患者應(yīng)慎重開始尼欣那治療。如果患者報(bào)告發(fā)生可能提示肝損傷的癥狀（包括疲勞、食欲減退、右上腹不適、尿色加深或黃疸），迅速進(jìn)行肝功能檢查。在上述臨床情況下，如果患者出現(xiàn)具有臨床意義的肝酶升高，和如果肝功能檢查異常結(jié)果持續(xù)或惡化，應(yīng)停用尼欣那并尋找可能的原因。如果未發(fā)現(xiàn)引起肝功能檢查異常的其他原因，不要在上述患者中再次使用尼欣那。 4.與其他已知可能引起低血糖的藥物合并應(yīng)用胰島素和胰島素促泌劑（如磺脲類）已知可引起低血糖。因此，當(dāng)與尼欣那聯(lián)合使用時(shí)，可能需要降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以使低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最小化。 5.大血管事件：尚無臨床研究得到確定性證據(jù)證實(shí)尼欣那或其他任何降糖藥物可降低大血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

警告乳酸酸中毒：上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒病例已導(dǎo)致死亡、低體溫、低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒發(fā)病往往是隱蔽的，僅伴有一些非特征性的癥狀例如不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡和腹痛。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、陰離子間隙酸中毒（無需酮尿或酮血癥）、乳酸/丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常5μg/mL。二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)因素包括腎損傷、合并用藥（如碳酸肝酶抑制劑托吡酯）、年齡在65歲及以上、使用造影劑的放射檢查、手術(shù)和其他操作、缺氧狀態(tài)（如急性充血性心衰）、飲酒過量、肝損傷。提供了對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群降低二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的方法［見用法用量、禁忌、注意事項(xiàng)］。如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，應(yīng)立即停止服用本品并開始住院的一般性支持治療，建議立即進(jìn)行血液透析［見注意事項(xiàng)］。一般注意事項(xiàng)乳酸酸中毒：上市后已經(jīng)有二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒的報(bào)告，包含死亡病例。這些患者發(fā)病隱蔽并僅伴有非特異性癥狀例如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，嚴(yán)重的可能發(fā)生低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、血酸堿度降低（酮尿或酮血癥）、陰離子間隙酸中毒（無需酮尿或酮血癥）、乳酸／丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常5μg/mL。二甲雙胍能降低肝臟對(duì)乳酸的攝入，從而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高風(fēng)險(xiǎn)的患者。如果懷疑有與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，應(yīng)立即開始住院的一般性支持治療，同時(shí)立即停止服用本品。服用本品并診斷或非常懷疑乳酸酸中毒的患者，推薦立即進(jìn)行血液透析糾正酸中毒，排除蓄積的二甲雙胍（血液動(dòng)力學(xué)狀況良好時(shí)鹽酸二甲雙胍可以170mL/min的清除率進(jìn)行透析），經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會(huì)迅速緩解和痊愈。應(yīng)對(duì)患者及其家人進(jìn)行乳酸酸中毒癥狀的教育，如果癥狀發(fā)生指導(dǎo)他們立即停止服用本品并就醫(yī)。對(duì)于每一個(gè)已知和可能存在的二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)因素，推薦以下的方法降低風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)行管理：腎功能損傷—上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有明顯腎功能損傷的病人中。因?yàn)槎纂p胍主要經(jīng)腎排泄，嚴(yán)重腎功能損傷增加了二甲雙胍蓄積及其相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。臨床建議基于患者的腎功能，見【用法用量】：1、在開始治療前，檢測(cè)估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）。2、eGFR低于45mL/min/l.73m2的患者應(yīng)禁止服用，eGFR45~59mL/min/l.73m2減量。3、所有服用本品的患者應(yīng)至少每年檢測(cè)eGFR，可能有腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)的患者（如老年人），應(yīng)當(dāng)更頻繁的評(píng)估腎功能。藥物相互作用—聯(lián)合特定藥物可能會(huì)增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，如損傷腎功能、導(dǎo)致明顯血流動(dòng)力學(xué)改變、干擾酸堿平衡、增加二甲雙肌蓄積的藥物，考慮更密切地監(jiān)測(cè)。65歲及以上—患者年齡與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因?yàn)槔夏昊颊弑饶贻p患者更可能有肝、腎、心臟的損害。老年患者應(yīng)密切評(píng)估腎功能。使用造影劑的放射檢查—二甲雙胍治療的患者靜脈注射碘化造影劑會(huì)導(dǎo)致急性腎功能改變，發(fā)生乳酸酸中毒。eGFR在45~60mL/min/1.73m2之間的患者應(yīng)在進(jìn)行碘化造影成像時(shí)或之前應(yīng)停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動(dòng)脈灌注碘造影前應(yīng)停止服用本品。造影結(jié)束48小時(shí)后重新評(píng)估eGFR，腎功能恢復(fù)后可以重新開始用藥。外科手術(shù)—在手術(shù)或其他操作過程對(duì)食物和液體的限制可能會(huì)增加血容量減少、低血壓和腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)患者限制飲食和液體攝入時(shí)應(yīng)暫時(shí)停用本品。組織缺氧狀態(tài)―上市后多例二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒發(fā)生在急性充血性心力衰竭患者中（特別伴隨灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、敗血癥或其他血氧不足為特征的情況與乳酸酸中毒相關(guān)，也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。出現(xiàn)上述情況時(shí)應(yīng)立即停止服用本品。過量飲酒―已知酒精能夠影響二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長(zhǎng)期的過量飲酒。肝功能受損―已經(jīng)有一些肝損傷患者進(jìn)展到二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，導(dǎo)致血液中乳酸水平升高。因此有肝臟疾病的臨床或室驗(yàn)室診斷的肝病患者應(yīng)避免使用本品。維生素B12水平：在一項(xiàng)為期29周的二甲雙胍片臨床試驗(yàn)中觀察到，約7％既往血維生素B12水平正常的患者，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因?yàn)槎纂p胍干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收維生素B12所致，但發(fā)生這種情況的患者罕見貧血，且在停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學(xué)參數(shù)的檢查（如血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞指數(shù)），一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應(yīng)當(dāng)仔細(xì)追查并給予相應(yīng)的處理。雖然巨幼細(xì)胞性貧血很少出現(xiàn)在速釋二甲雙胍治療中，但如果懷疑應(yīng)該排除維生素B12缺乏。某些個(gè)體（維生素B或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值，這類患者每2～3年常規(guī)檢查一次血維生素B水平可能會(huì)有益。低血糖：?jiǎn)为?dú)接受本品治療的患者正常情況下不會(huì)產(chǎn)生低血糖，但當(dāng)進(jìn)食過少、大運(yùn)動(dòng)量后沒有補(bǔ)充足夠的熱量、與其他降糖藥物聯(lián)合使用(例如磺脲類藥物或胰島素)、飲酒等情況下會(huì)出現(xiàn)低血糖。老年、衰弱或營(yíng)養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認(rèn)。藥物過量：即使二甲雙胍服藥量達(dá)到85g都沒有發(fā)生低血糖，但在這種情況下會(huì)發(fā)生乳酸酸中毒。在良好的血液動(dòng)力學(xué)狀況下二甲雙胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過量的患者，血透可以清除蓄積的藥物。