伏格列波糖膠囊

卡格列凈片

本品主要成份為伏格列波糖。

主要成分：卡格列凈

浙江震元制藥有限公司

江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司

國藥準字H20060234

國藥準字H20193393

改善糖尿病餐后高血糖。(本品適用于患者接受飲食療法、運動療法沒有得到明顯效果時，或者患者除飲食療法、運動療法外還用口服降血糖藥物或胰島素制劑而沒有得到明顯效果時。)

怡可安與二甲雙胍聯(lián)用：當單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運動成人2型糖尿病患者的血糖控制。

通常成人1次0.2mg，1日3次,餐前口服,服藥后即刻進餐。

怡可安的推薦起始劑量為100mg每天一次，當天餐前服用。對于耐受怡可安100mg每天一次的劑量、腎小球濾過率估計值(eGFR)≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，劑量可增加至300mg每天一次（參見注意事項、藥理毒理）。對于血容量不足的患者，開始怡可安治療前建議糾正這種情況（參見注意事項、老年用藥）。 腎損害患者 在開始怡可安治療前，建議評估腎功能，并在治療開始后定期進行評估。 輕度腎損害(eGFR≥60mL/min/1.73m2)的患者無需調(diào)整劑量。 對于中度腎損害（eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2）的患者，怡可安的劑量限制為100mg每天一次。 對于eGFR<45mL/min/1.73m2的患者，不建議使用怡可安。 當eGFR持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時，不建議使用怡可安（參見注意事項）。 eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見注意事項）。 肝損害患者 輕度至中度肝損害患者無需調(diào)整劑量。目前沒有在重度肝損害患者中開展I臨床研究，故不推薦重度肝損害的患者使用怡可安。 與UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)誘導劑聯(lián)合使用 如果一種UGT誘導劑（例如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋）與怡可安聯(lián)合使用，則對于目前耐受怡可安100mg每天一次的劑量、eGFR≥60mL/min/1.73m2且需要額外血糖控制的患者，可考慮增加劑量至300mg每天一次（參見藥物相互作用）。 對于eGFR為≥45至<60mL/min/1.73m2并聯(lián)合使用UGT誘導劑的患者，可考慮使用另一種降糖藥。

據(jù)國外文獻資料，在服用1日0.6mg或0.9mg的965例中有154例（16.0%）、上市后的使用結(jié)果調(diào)查（2000年9月為止）的4446例中有460例（10.3%）出現(xiàn)了包括臨床檢查異常值在內(nèi)的不良反應。以下的不良反應是上述調(diào)查或自發(fā)報告等可看到的。1、嚴重的不良反應 （1）與其它糖尿病藥物并用時有時出現(xiàn)低血糖（不到0.1～5%）。另外，也有報告不并用其它糖尿病藥物也偶見低血糖（不到0.1%）。本品可延遲雙糖類的消化、吸收，如出現(xiàn)低血糖癥狀時不應給予蔗糖而應給予葡萄糖進行適當處理。 （2）有時出現(xiàn)腹部脹滿、腸排氣增加（不到0.1～5%）等，由于腸內(nèi)氣體等的增加，偶爾出現(xiàn)腸梗阻樣癥狀（不到0.1%），應充分進行觀察，出現(xiàn)癥狀應進行停藥等適當處理。 （3）偶爾出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎、伴隨AST（GOT）、ALT（GPT）等上升的嚴重肝功能障礙或黃疸（均小于0.1%）。故應充分觀察，出現(xiàn)異常時應進行停止給藥等適當處理。 （4）嚴重肝硬化病例給藥時，因伴隨以便秘等為契機的高氨血癥惡化、意識障礙（頻率不明），所以應充分觀察排便等狀況，發(fā)現(xiàn)異常應立即進行停止給藥等適當處理。 2、其它不良反應 （1）消化

對怡可安有嚴重過敏反應史的人群，如過敏反應或血管性水腫（參見注意事項）。 重度腎損害（eGFR低于30mL/min/1.73m2）、晚期腎臟疾病患者(ESRD)或正在接受透析的患者（參見注意事項、用法用量）。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦、產(chǎn)婦和哺乳期婦女應慎重用藥，因有關(guān)妊娠期用藥的安全性尚未確立，孕婦或有可能妊娠的婦女，只有在判定治療上的有益性大于危險性時才可用藥。雖然盡可能避免哺乳期婦女用藥，但當不得不用藥時應停止哺乳。[動物試驗（大鼠）已發(fā)現(xiàn)本品抑制新生大鼠體重的增加，推測是由于抑制母體動物糖分的吸收而抑制乳汁分泌。] 兒童用藥：對兒童用藥的安全性尚未確立。 老年用藥：老年人通常生理機能下降，應從小劑量開始用藥（例如1次0.1mg），并留意觀察血糖值及消化系統(tǒng)癥狀等的發(fā)生，同時應慎重用藥。

改善糖尿病餐后高血糖。(本品適用于患者接受飲食療法、運動療法沒有得到明顯效果時，或者患者除飲食療法、運動療法外還用口服降血糖藥物或胰島素制劑而沒有得到明顯效果時。)

怡可安與二甲雙胍聯(lián)用：當單獨使用二甲雙胍血糖控制不佳時，可與二甲雙胍聯(lián)合使用，配合飲食和運動成人2型糖尿病患者的血糖控制。

藥理作用 本品為口服降血糖藥。本品在腸道內(nèi)抑制了將雙糖分解為單糖的雙糖類水解酶（α－葡萄糖苷酶），因而延遲了糖分的消化和吸收，從而改善餐后高血糖。健康成人給予蔗糖負荷后測定呼出氫氣，其結(jié)果證實本藥在臨床用量下對血糖增高有抑制作用。正常大鼠口服給藥時，本品抑制淀粉、麥芽糖和蔗糖負荷后的血糖增高，而對葡萄糖、果糖和乳糖負荷后的血糖增高無抑制作用。體外試驗作用機理研究顯示，對于從豬和大鼠小腸得到的麥芽糖酶和蔗糖酶，本品的抑制作用較強；另一方面，對豬和大鼠的α－胰淀粉酶的抑制作用弱，對β-葡萄糖苷酶無抑制作用。對于大鼠小腸的蔗糖酶-異麥芽酶復合物的雙糖類水解酶為競爭性抑制作用。毒理研究大鼠單次給予[14C]伏格列波糖1mg/kg，其胎仔及乳汁可見藥物分布。

在說明書的其他章節(jié)討論了以下重要不良反應： ?下肢截肢（參見注意事項）。 ?低血壓（參見注意事項）。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項）。 ?急性腎損傷和腎功能損害（參見注意事項）。 ?高鉀血癥（參見注意事項）。 ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項）。 ?低血糖與聯(lián)合使用胰島素或胰島素促泌劑（參見注意事項）。 ?生殖器真菌感染（參見注意事項）。 ?過敏反應（參見注意事項）。 ?骨折（參見注意事項）。 ?低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高（參見注意事項）。 臨床試驗數(shù)據(jù) 由于開展臨床試驗的條件各異，一項I臨床試驗中的不良反應率不能與另一項臨床試驗中的發(fā)生率直接比較，并且可能并不反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 安慰劑對照試驗匯總 表1中的數(shù)據(jù)來自4項26周安慰劑對照試驗。在一項試驗中，本品用作單藥治療藥物；在其他3項試驗中，本品用作聯(lián)合治療。這些數(shù)據(jù)反映了1667例患者的本品暴露情況以及24周的平均卡格列凈暴露時間?；颊呓邮鼙酒?00mg(N=833)、本品300mg(N=834)或安慰劑(N-646)每天一次進行治療。該人群的平均年齡為56歲，2％的患者超過75歲。人群中有50％為男性，72％為高加索人，12％為亞裔，5％為黑人或非洲裔美國人。基線時患者患有糖尿病的平均時長為7.3年，平均HbA1C為8.0％，有20％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥。 基線腎功能正常或輕度受損（平均eGFR為88mL/min/1.73m2）。 表1列出了與本品有關(guān)的常見不良反應。這些不良反應在基線時不存在，使用本品比使用安慰劑更常發(fā)生，接受本品100mg或本品300mg治療的患者中至少2％患者發(fā)生的不良反應。 表1匯總4項26周安慰劑對照研究中≥2％本品治療患者報告的不良反應 (1)女性生殖器真菌感染包括以下不良反應：外陰陰道念珠菌病、外陰陰道真菌感染、外陰陰道炎、陰道感染、外陰炎及生殖囂真菌感染。 (2)尿路感染包括以下不良反應：尿路感染、膀胱炎、腎感染和尿膿毒癥。 (3)排尿增加包括以下不良反應：多尿、尿頻、尿量增加、尿急和夜尿。 (4)男性生殖器真菌感染包括以下不良反應：龜頭炎或包皮龜頭炎、念珠菌性龜頭炎和生殖道真菌感染。 (5)口渴包括以下不良反應：口渴、口干和煩渴。 注：百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。 在本品100mg(1.8％)和本品300mg治療組(1.7％)比安慰劑組(0.8％)也更常報告腹痛。 安慰劑和陽性對照試驗匯總 在參加安慰劑和陽性對照試驗的更大的匯總患者人群中也評價了本品不良反應的發(fā)生率。 匯總了8項臨床試驗的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)反映了6177例受試者的本品暴露情況。本品的平均暴露持續(xù)時間為38周，其中1832例個體的本品暴露時長超過50周。患者接受本品100mg(N=3092)、本品300mg(N-3085)或陽性對照藥(N=3262)每天一次。人群平均年齡為60歲，有5％患者超過75歲。人群的58％為男性，73％為高加索人，16％為亞裔，4％為黑人或非洲裔美國人?；€時，人群患糖尿病的平均時長為11年，平均HbA1C為8.0％，33％有確定的糖尿病微血管并發(fā)癥?；€腎功能正?；蜉p度受損（平均eGFR為81mL/min/1.73m2）. 匯總的8項II臨床試驗中觀察到的常見不良反應類型和頻率與表1中所列一致。百分比是各研究的加權(quán)平均值。研究權(quán)重與三個治療組的樣本量的調(diào)和平均數(shù)成比例。在本匯總數(shù)據(jù)中，與本品有關(guān)的不良反應還包括疲勞（對照組為1.8％，本品100mg組為2.2％，本品300mg組為2.0％）和體力或精力喪失（即，虛弱）（對照組為0.6％，本品100mg組為0.7％，本品300mg組為1.1％）。 匯總的8項臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示，對照藥組、本品100mg組和本品300mg組中胰腺炎（急性或慢性）的發(fā)生率為0.1％、0.2％和0.1％。 匯總的8項臨床試驗中，過敏相關(guān)的不良反應（包括紅斑、皮疹、瘙癢、蕁麻疹和血管水腫）的發(fā)生率在對照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為3.0％、3.8％和4.2％.5例患者出現(xiàn)了與本品治療相關(guān)的嚴重過敏反應，其中包括4例蕁麻疹及1例彌散性皮疹和蕁麻疹，發(fā)生在本品暴露幾小時內(nèi)。這些患者中，有2例患者停止使用本品01例蕁麻疹患者在再次開始本品治療后復發(fā)。 光敏相關(guān)的不良反應（包括光敏反應、多形性日光疹和曬傷）的發(fā)生率在對照藥物組、本品100mg組和本品300mg組中分別為0.1％、0.2％和0.2％。 本品比對照藥物組更常見的其他不良反應包括： 下肢截肢 在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用本品后下肢截肢的風險升高了約一倍。CANVAS和CANVAS-R患者的平均隨訪時間分別為5.7和2.1年。CANVAS和CANVAS-R的截肢數(shù)據(jù)請分別見表2和表3（參見注意事項）。 表2：CANVAS截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪從第1天計算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。 表3CANVAS-R截肢情況 (1)基于至少接受過一次截肢的患者人數(shù)，而不是截肢總事件數(shù)計算了發(fā)生率。 (2)患者隨訪從第1天計算至首次發(fā)生截肢事件的日期。有些患者截肢次數(shù)超過1次。 血容量不足相關(guān)的不良反應 本品會導致滲透性利尿，從而引起血容量減少。在臨床研究中，用本品治療引起血容量不足相關(guān)的不良反應發(fā)生率呈劑量依賴性升高（如，低血壓、體位性頭暈、直立性低血壓、暈厥和脫水）。在本品300mg劑量組的患者中觀察到了發(fā)生率升高。引起血容量不足相關(guān)不良反應發(fā)生率出現(xiàn)較大升高的三大因素是使用袢利尿劑，中度腎損害（eGFR為30至<60mL/min/1.73m2）以及年齡達到或超過75歲（參見表4、用法用量、注意事項和老年用藥）。 表4至少出現(xiàn)1次血容量不足相關(guān)不良反應的患者比例（匯總8項臨床試驗結(jié)果） (1)包括安慰劑和陽性對照組 (2)患者可能有1種以上風險因素（包括：使用袢利尿劑、中度腎損害、年齡大于或等于75歲） 跌倒 在匯總的9項I臨床試驗中，本品的平均暴露時間為85周，對照組、本品100mg組和本品300mg組發(fā)生跌倒的患者比例分別為1.3％、1.5％和2.1％觀察到患者在使用卡格列凈治療的最初幾周內(nèi)發(fā)生跌倒的風險更高。 腎功能損害 本品可引起血清肌酐劑量依賴性升高，并伴隨eGFR下降(參見表5)。基線時中度腎損害的患者具有更大的平均變化。 表5在4項安慰劑對照試驗和中度腎損害試驗的匯總分析中，本品相關(guān)的血清肌酐和eGFR變化。 在4項安慰劑對照試驗中（基線時患者腎功能正常或輕度損害），至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為eGFR小于80mL/min/1.73m2且較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組2.1％，本品100mg組2.0％，本品300mg組4.1％。治療結(jié)束時，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組0.5％，本品100mg組0.7％，本品300mg組1.4％0 一項在中度腎損害（基線eGFR為30至<50mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為39mL/min/1.73m2）患者中進行的試驗結(jié)果顯示，至少出現(xiàn)1起顯著腎功能下降事件（定義為較基線值降低超過30％）的患者比例為：安慰劑組6.9％，本品100mg組18％，本品300mg組22.5％治療結(jié)束時，發(fā)生顯著腎功能下降事件的比例為：安慰劑組為4.6％，本品100mg組為3.4％，本品300mg組為2.2％。 在匯總的中度腎損害（基線eGFR為30至<60mL/min/1.73m2，平均基線eGFR為48mL/min/1.73m2）患者人群中(N=1085)，這些事件的整體發(fā)生率比在上述專項試驗中低，但與安慰劑組相比，仍然觀察到了顯著腎功能下降發(fā)生次數(shù)呈劑量依賴性增加。 本品的使用會引起腎功能相關(guān)不良反應的發(fā)生率升高（如，血肌酐升高、腎小球濾過率降低、腎損害、急性腎衰竭），尤其常見于中度腎損害患者。 在中度腎損害患者的匯總分析中，腎功能相關(guān)不良反應的發(fā)生率為：安慰劑組3.7％、本品100mg組8.9％、本品300mg組9.30％腎功能相關(guān)不良反應導致的停藥發(fā)生率為：安慰劑組1.0％、本品100mg組1.2％、本品300mg組1.6％（參見注意事項）。 生殖器真菌感染 在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，女性生殖器真菌感染（如，霉菌性外陰陰道感染、外陰陰道念珠菌病、外陰陰道炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為2.8％、10.46％、和11.46％。有生殖器真菌感染史的患者接受本品治療時更易于出現(xiàn)生殖器真菌感染。既往發(fā)生過生殖器真菌感染的女性接受本品治療時更易引起復發(fā)，需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在女性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.7％（參見注意事項）。 在4項安慰劑對照臨床試驗的匯總分析中，男性生殖器真菌感染（例如，念珠菌性龜頭炎、包皮龜頭炎）在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組的發(fā)生率分別為0.7％、4.2％、和3.8％。男性生殖器真菌感染更常發(fā)生在未進行包皮環(huán)切的男性中，及既往有龜頭炎或包皮龜頭炎病史的男性中。與對照藥物組相比，既往發(fā)生過生殖器真菌感染的男性接受本品治療時更易發(fā)生復發(fā)感染（本品組占22％，安慰劑組沒有），需要使用口服或外用抗真菌和抗微生物藥物進行治療。在男性患者中，因生殖器真菌感染而停止藥物治療的比例在安慰劑和本品組分別為0％和0.5％。在8項對照試驗的匯總分析中，未進行包皮環(huán)切的患者接受卡格 列凈治療時有0.3％報告了包莖，其中0.2％需要進行包皮環(huán)切來治療包莖(參見注意事項)。 低血糖 在所有臨床試驗中，低血糖定義為：被記錄為生化低血糖（等于或小于70mg/dL的任何血糖值）的任何事件，不管癥狀如何。 重度低血糖定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否己獲得生化記錄的低血糖值）。在個別臨床試驗中，本品與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合使用時低血糖的發(fā)生率會升高（參見表6和注意事項）。 表6對照臨床研究中低血糖的發(fā)生率（1） (1)意向治療人群中發(fā)生至少1起基于生化記錄的低血糖或重度低血糖事件的患者人數(shù) (2)低血糖嚴重發(fā)作被定義為：低血糖患者發(fā)生需要他人幫助恢復、失去知覺或發(fā)生癲癇發(fā)作等事件（不考慮是否已獲得生化記錄的低血糖值） 骨折 在9項臨床試驗中對骨折的發(fā)生率進行了匯總評估，本品的平均暴露時間為85周。經(jīng)證實的骨折發(fā)生率在對照組、本品100mg組和本品300mg組中分別為1.1、1.4和1.5每100患者年暴露量。最早在開始治療12周后即觀察到骨折，且多為低創(chuàng)性骨折（例如平地跌倒）和上肢骨折（參見注意事項）。 實驗室和影像學檢查 血清鉀升直 在匯總的中度腎功能受損患者（eGRF為45至低于60mL/min/1.73m2）(N723)中，血鉀升高超過5.4mEq/L且較基線值變化超過15％的患者人數(shù)在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中所占的百分比分別為5.3％、5.0％和8.8％。重度血鉀升高（即，達到或超過6.5mEq/L）的患者人數(shù)在安慰劑組中占0.4％，在本品100mg組中沒有，在本品300mg組中占1.3％。 在這些患者中，血鉀升高更常見于基線時就出現(xiàn)血鉀升高的患者。在有中度腎功能損傷的患者中，約有84％當時正在使用可干擾鉀排泄的藥物，例如保鉀利尿藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑（參見注意事項）。 血清鎂增加 在本品開始治療的早期階段（6周內(nèi)）觀察到了劑量相關(guān)的血清鎂增加，并在這個治療過程中持續(xù)升高。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清鎂水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為8.1％和9.3％，而安慰劑組為-0.6％。在中度腎損害患者的試驗中，血清鎂水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組分別增加0.2％、9.2％和14.8％。 血清磷增加 在本品治療中觀察到了劑量相關(guān)的血清磷增加。在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血清磷水平變化的平均百分比在本品100mg組和本品300mg組分別為3.6％和5.1％，安慰劑組為1.5％。在中度腎損害患者的試驗中，平均血清磷水平在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組中分別增加1.2％、5.0％和9.3％。 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和非高密度脂蛋白膽固醇（非-HDL-C）升高 在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，在本品治療的患者中觀察到了劑量相關(guān)的LDL-C增加。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組LDL-C較基線的平均變化（百分數(shù)變化）分別為4.4mg/dL(4.5％)和8.2mg/dL(8.0％)。所有治療組中的平均基線LDL-C水平范圍為104至110mg/dL（參見注意事項）。 本品治療時觀察到劑量相關(guān)非HDL-C升高。與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組非HDL-C較基線的平均變化（百分數(shù)變化）分別為2.1mg/dL(1.5％)和5.1mg/dL(3.6％)。所有治療組中的平均基線非HDL-C水平范圍為140至147mg/dL。 血紅蛋白升高 在4項安慰劑對照試驗的匯總分析中，血紅蛋白較基線的平均變化（百分數(shù)變化）：安慰劑組為-0.18g/dL(-1.1％)，本品100mg組為0.47g/dL(3.5％)，本品300mg組為0.51g/dL(3.8％)。所有治療組中的平均基線血紅蛋白水平約為14.1g/dL。在治療結(jié)束時，血紅蛋白水平高于正常值上限的患者數(shù)量在安慰劑組、本品100mg組和本品300mg組所占的百分比分別為0.8％、4.0％和2.7％。 骨密度降低 一項在714例老年患者（平均年齡64歲）中進行的臨床試驗中，使用雙能X光吸收法對骨密度(BMD)的降低情況進行了測量。在2年時間內(nèi)，與安慰劑組相比，本品100mg組和本品300mg組全髖關(guān)節(jié)BMD分別降低了0.9％和1.2％，腰椎BMD分別降低了0.3％和0.7％此外，與安慰劑組相比，這兩個劑量組的股骨頸BMD均降低了0.1％，本品300mg組的前臂遠端BMD降低了0.4％，而本品100mg組的前臂遠端BMD無變化。 上市后經(jīng)驗 在本品批準后使用期間發(fā)現(xiàn)了其他不良反應。因為這些不良反應均來自于自發(fā)報告且報告的人群規(guī)模不確定，所以通常不能準確估計其發(fā)生率，也不能確定其與藥物暴露的因果關(guān)系。 ?酮癥酸中毒（參見注意事項） ?急性腎損傷和腎功能受損（參見注意事項） ?過敏反應、血管性水腫（參見注意事項） ?尿膿毒癥和腎盂腎炎（參見注意事項）

1、下述患者應慎重用藥 (1)正在服用其它糖尿病藥物的患者(同時服用本品有可能引起低血糖)。 (2)有腹部手術(shù)史或腸梗阻史的患者(因服用本品可能使腸內(nèi)氣體增加，易出現(xiàn)腸梗阻樣癥狀)。 (3)伴有消化和吸收障礙的慢性腸道疾病的患者(因本品有引起消化道不良反應的可能性，有可能使病情惡化)。 (4)勒姆里爾德(Roem-held)綜合征、重度疝、大腸狹窄和潰瘍等患者。(因服用本品可能使腸內(nèi)氣體增加，有可能使病情惡化)。(5)嚴重肝障礙的患者(因代謝狀態(tài)的變化，有可能誘發(fā)血糖控制狀況的顯著變化，另外，在嚴重肝硬化病例中，有可能出現(xiàn)高血氨癥惡化同時伴隨意識障礙)。 (6)嚴重腎障礙的患者(因代謝狀態(tài)的變化，有可能誘發(fā)血糖控制狀況的顯著變化)。 2、重要注意事項 (1)本品只用于已明確診斷為糖尿病的患者，必須注意除糖尿病外的葡萄糖耐量異常和尿糖陽性等也會出現(xiàn)糖尿病樣癥狀(腎性糖尿、老年性糖代謝異常、甲狀腺功能異常等)。 (2)對只進行糖尿病基本治療即飲食療法、運動療法的患者，僅限于餐后2小時血糖值在200mg/dl(11.1mmol/L)以上。 (3)飲食療法和運動療法外，對并用口服降糖藥或胰島素

下肢截肢 在兩項針對既往有心血管疾病(CVD)史或CVD危險因素的2型糖尿病患者的大型、隨機、安慰劑對照試驗（CANVAS和CANVAS-R）中，觀察到服用怡可安后下肢截肢的風險升高了約一倍。在CANVAS試驗中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有5.9例和2.8例。在CANVAS-R試驗中，接受怡可安治療的患者和接受安慰劑治療的患者每年發(fā)生的截肢數(shù)分別為每1000例患者中有7.5例和4.2例。在100mg和300mg每天一次給藥劑量方案中均觀察到下肢截肢風險。CANVAS和CANVAS-R 的截肢數(shù)據(jù)分別顯示在表2和表3(參見不良反應)。 腳趾和足中部位的截肢（在兩項試驗中，140例截肢的患者中有99例接受了怡可安治療）最常見；但是也觀察到了膝蓋以上或膝蓋以下腿部截肢的情況（在兩項試驗中，140例截肢的患者中有41例接受了怡可安治療）。少數(shù)患者多次截肢，或涉及雙下肢。 下肢感染、壞疽和糖尿病性足部潰瘍是最常見的導致截肢的誘發(fā)醫(yī)學事件。既往有截肢病史、外周血管病變和神經(jīng)病變的受試者截肢風險。 在開始怡可安用藥前，應考慮到患者病史中可能增加截肢風險的因素，例如既往截肢史、外周血管病變和神經(jīng)病變，以及糖尿病性足部潰瘍。需要向患者強調(diào)（或說明）采取常規(guī)預防性足部護理的重要性。監(jiān)測服用怡可安的患者是否出現(xiàn)以下體征和癥狀：下肢部位的感染（包括骨髓炎）、下肢新發(fā)疼痛或觸痛、瘡或潰瘍，如果出現(xiàn)這些并發(fā)癥應停服怡可安。 低血壓 怡可安可致血容量減少。開始怡可安治療后，患者可能出現(xiàn)癥狀性低血壓（參見不良反應），特別是腎損害患者(eGFR<60mL/min/1.73m2)、老年患者、接受利尿劑或使用干擾腎素一血管緊張素．醛固酮系統(tǒng)藥物（如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶[ACE]抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑[ARB]）的患者，或收縮壓較低的患者。具有一種或多種這些特征的病人在開始怡可安治療前，應評估血容量狀態(tài)并進行糾正。治療開始后監(jiān)測體征和癥狀。 酮癥酸中毒 酮癥酸中毒是一種嚴重危及生命的病癥，需要緊急住院治療。上市后藥物監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在使用包括怡可安在內(nèi)的鈉一葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑進行治療的1型和2型糖尿病患者中已有酮癥酸中毒報告。使用怡可安的患者中報告了酮癥酸中毒致死事件。怡可安不適用于1型糖尿病患者的治療。 對于使用怡可安治療且存在符合重度代謝性酸中毒的體征和癥狀的患者，無論其血糖水平如何，均應評估其酮癥酸中毒的可能性，因為即使血糖水平低于250mg/dL，仍可能存在與怡可安有關(guān)的酮癥酸中毒。如果疑似酮癥酸中毒，應停用怡可安并對患者進行評估，并且應立即進行治療。治療酮癥酸中毒可能需要使用胰島素、液體和碳水化合物替代品。 在許多上市后報告，特別是1型糖尿病患者的報告中，由于患者的血糖水平低于糖尿病酮癥酸中毒的一般預期值（常低于250mg/dL），所以未能立即診斷出酮癥酸中毒，以致延誤了治療。酮癥酸中毒的體征和癥狀與脫水和重度代謝性酸中毒一致，包括惡心、嘔吐、腹痛、全身不適和呼吸短促。在一些（但并非所有）病例中，發(fā)現(xiàn)的酮癥酸中毒易感因素包括胰島素劑量減少、急性發(fā)熱性疾病、疾病或手術(shù)引起的熱量攝入減少、提示胰島素缺乏的胰腺疾病（例如1型糖尿病、胰腺炎史或胰腺手術(shù)史）和酒精濫用。 在開始怡可安治療前，應考慮患者醫(yī)療史中是否存在酮癥酸中毒易感因素，包括任何原因引起的胰腺胰島素缺乏、熱量限制和酒精濫用。在使用怡可安治療的患者中，若存在已知易發(fā)生酮癥酸中毒的臨床狀況（例如因急性疾病或手術(shù)而長期禁食），應考慮監(jiān)測酮癥酸中毒，必要時暫停治療。 急性腎損傷和腎功能受損 怡可安可導致血管內(nèi)血容量減少（參見注意事項）。在接受怡可安的患者中，有急性腎損傷的上市后報告，其中一些患者需要住院和透析；一些報告中患者的年齡小于65歲。 在開始怡可安治療前，應考慮可能導致患者出現(xiàn)急性腎損傷的因素，包括低血容量、慢性腎功能不全、充血性心臟衰竭及合并用藥（利尿劑、ACE抑制劑、ARB、NSAID）。若發(fā)生經(jīng)口進食減少（如急性疾病或禁食）或體液流失（如胃腸道疾病或暴露于高溫環(huán)境），考慮暫停怡可安治療；監(jiān)測患者是否出現(xiàn)急性腎損傷的體征和癥狀。如果出現(xiàn)急性腎損傷，立即停用怡可安并采取相應治療。 怡可安可增加血清肌酐水平和降低eGFR。血容量過低患者更容易受這些變化影響。開始怡可安治療后，患者可能會出現(xiàn)腎功能異常（參見不良反應）。在開始怡可安治療前，應評估腎功能，并在治療開始后定期進行評估。對于eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者，建議進行更頻繁的腎功能監(jiān)測。如果eGFR低于或者持續(xù)低于45mL/min/1.73m2時，不建議使用怡可安。eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁止使用怡可安（參見用法用量、禁忌）。 高鉀血癥 怡可安可能導致高鉀血癥。中度腎損害患者使用干擾鉀排泄藥物（如，保鉀利尿藥）或干擾腎素．血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)藥物可增加發(fā)生高鉀血癥的風險（參見不良反應）。 腎損害患者和由于藥物或其他醫(yī)學情況導致易患高鉀血癥的患者，在開始怡可安治療后，定期監(jiān)測其血清鉀水平。 尿膿毒癥和腎盂腎炎 上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，在使用包括怡可安在內(nèi)的SGLT2抑制劑進行治療的患者中已有嚴重尿路感染的報告，包括需要住院治療的尿膿毒癥和腎盂腎炎。使用SGLT2抑制劑進行治療可增加尿路感染風險。應評估患者是否存在尿路感染的體征和癥狀，若存在，應立即給予治療（參見不良反應）。 低血糖與聯(lián)合使用胰島素和胰島素促泌劑 己知胰島素和胰島素促泌劑可引起低血糖。當與胰島素和胰島素促泌劑聯(lián)用時，怡可安可能增加低血糖風險（參見不良反應）。因此，當與怡可安聯(lián)合用藥時，應考慮降低胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖風險。 生殖器真菌感染 怡可安會增加生殖器真菌感染的風險。有生殖器真菌感染史的患者或未進行包皮環(huán)切的男性更易發(fā)生生殖器真菌感染（參見不良反應）。進行適當監(jiān)測和治療。 過敏反應 接受怡可安治療的患者中，有過敏反應（包括血管性水腫和過敏反應）的報告；這些反應通常發(fā)生在開始怡可安治療后的幾個小時至幾天內(nèi)。如發(fā)生過敏反應，應停止使用怡可安，給予治療并進行監(jiān)測，直至體征和癥狀消退(參見不良反應、禁忌)。 骨折 鑒于在使用怡可安的患者中曾觀察到骨折風險增加，且最早在開始治療12周后即發(fā)生，故在開始怡可安治療前，應考慮可增加骨折風險的因素（參見不良反應）。 低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高 怡可安治療中出現(xiàn)了劑量相關(guān)的LDL-C升高（參見不良反應）。開始怡可安治療后，應監(jiān)測LDL-C水平，在適當?shù)臅r候給予治療。 大血管病變結(jié)局 尚無明確I臨床研究證據(jù)證明怡可安能夠降低大血管病變風險。 請置于兒童不宜拿到處。