米格列醇片

維格列汀片

本品主要成分為米格列醇，其化學(xué)名為(2R,3R,4R,5S)-2-羥甲基-1-(2-羥乙基)-3,4,5-哌啶三醇。

活性成份：維格列汀。

山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司

Novartis Farmaceutica S.A.

國(guó)藥準(zhǔn)字H20083446

注冊(cè)證號(hào)H20170023

米格列醇單獨(dú)使用可以作為配合飲食控制的輔助手段，以改善單純飲食控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。如果飲食療法單獨(dú)配合米格列醇或者磺酰脲類無法達(dá)到滿意的血糖控制效果時(shí)，米格列醇也可與磺酰脲類藥物合用。當(dāng)二者配合使用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生累加效應(yīng)，這可能是因?yàn)槎叩淖饔脵C(jī)制不同。在2型糖尿病治療的開始階段，節(jié)制飲食是首選的治療手段。限制熱量攝取，控制體重對(duì)于肥胖糖尿病患者是必須的。單純合理的飲食控制就可控制血糖以及高血糖癥狀，同時(shí)也應(yīng)重視恰當(dāng)?shù)纳眢w鍛煉。如果這種治療無效，可考慮使用米格列醇。但醫(yī)生和患者都應(yīng)注意米格列醇是作為配合飲食療法的一種輔助手段而非其替代品，也就是說它不能作為一種避免節(jié)制飲食的方便方法來使用。

?1.本品適用于治療2型糖尿病： 本品可與二甲雙胍合用，尤其是當(dāng)單用二甲雙胍使用最大耐受劑量仍不能有效控制血糖； ?2.本品可與磺脲類藥物合用，尤其是當(dāng)單用磺脲類藥物使用最大耐受劑量仍不能有效控制血糖。

糖尿病患者使用米格列醇或其它降糖藥都無固定的劑量。米格列醇的劑量必須參照其療效與病人耐受量具體而定，但不可超過最大推薦量(100mg，3次/日)。米格列醇每次于正餐開始時(shí)服用，每日3次；從25mg開始并按下述方法逐漸加量，以便獲得既能減輕胃腸道的不良反應(yīng)又能控制高血糖癥狀的最小有效劑量。治療開始階段及劑量增加時(shí)，以餐后1小時(shí)血糖作為米格列醇療效指標(biāo)來確定患者的最小有效量。其后，約3個(gè)月左右檢測(cè)一次糖基化血紅蛋白。無論在米格列醇單獨(dú)使用還是與磺酰脲類藥物聯(lián)用情況下，治療目標(biāo)都是通過米格列醇的最小有效使用量來達(dá)到恢復(fù)患者正常餐后血糖及糖基化血紅蛋白水平為最終目的。初始劑量：推薦的初始劑量為25mg，每日正餐開始時(shí)服用，3次/日。然而為了減輕胃腸道的不良反應(yīng)，有的患者在開始時(shí)采用25mg，1次/日的服藥方法，此后逐漸增加給藥次數(shù)直到3次/日。維持劑量：米格列醇的維持量是50mg，3次/日。為了改善使用米格列醇時(shí)患者胃腸道的不良反應(yīng)，建議采用從25mg，3次/日，即最低有效量開始，然后逐漸加量的給藥方式。使用米格列醇25mg，3次/日4-8周后，劑量應(yīng)增至50mg，3次/日，維持時(shí)間大約3個(gè)月，隨后應(yīng)檢測(cè)糖基化血紅蛋白水平。若此時(shí)糖基化血紅蛋白水平未達(dá)到滿意程度，劑量增至100mg，3次/日，大推薦劑量。對(duì)照試驗(yàn)匯總數(shù)據(jù)顯示了糖基化血紅蛋白和1小時(shí)餐后血糖在推薦劑量范圍內(nèi)的變化趨勢(shì)，然而，在上述試驗(yàn)中未進(jìn)行針對(duì)高血糖控制方面的量效研究。若服用米格列醇(100mg，3次/日)后，餐后血糖或糖基化血紅蛋白水平未見進(jìn)一步降低則要考慮減量。一旦找到了有效耐受量，就應(yīng)維持此劑量。最大劑量：米格列醇最大推薦劑量是100mg，3次/日。臨床試驗(yàn)證明服用更大劑量米格列醇(200mg，3次/日)雖可增加高血糖癥狀的控制效果，但同時(shí)也會(huì)增加其胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率。與磺酰脲類藥物合用：磺酰脲可引起低血糖癥。臨床驗(yàn)證米格列醇聯(lián)用磺酰脲與單用磺酰脲相比，并不增高低血糖癥的發(fā)生率。然而二者聯(lián)用可引起血糖的進(jìn)一步降低，并提高低血糖癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性，其原因可能是二者產(chǎn)生的累加效應(yīng)所致。若發(fā)生低血糖癥，應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物的劑量。

1.成人、當(dāng)維格列汀與二甲雙胍合用時(shí)，維格列汀的每日推薦給藥劑量為100mg，早...

糖尿病酮癥酸中毒；炎性腸病，結(jié)腸潰瘍，不全性腸梗阻，有腸梗阻傾向的患者；慢性腸道疾病伴有明顯胃腸功能紊亂，或伴有可能進(jìn)一步加重出現(xiàn)腸脹氣情況的患者；對(duì)該藥物或其成份過敏者。

維格列汀的安全性數(shù)據(jù)來自于多項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)（研究時(shí)間至少為12周），這些安全性數(shù)據(jù)來自3784名受試者，受試者在研究過程中每日服用50 mg（每日給藥一次）或100 mg（50 mg每日給藥兩次或100 mg每日給藥一次）維格列汀。?在這些患者中，共有2264名患者接受的是維格列汀單藥治療，1520名患者接受的是維格列汀與其它藥物合用治療。?有2682名患者接受維格列汀100 mg每日給藥治療（其中，2027名患者50 mg每日給藥兩次；655名患者100 mg每日給藥一次），1102名患者接受維格列汀50 mg每日一次治療。在這些臨床試驗(yàn)中報(bào)告的主要不良反應(yīng)均較輕微且為暫時(shí)性反應(yīng)，無需停藥。在研究過程中未發(fā)現(xiàn)患者的年齡、種族、藥物暴露持續(xù)時(shí)間或每日給藥劑量與藥物不良反應(yīng)之間的聯(lián)系。接受維格列汀治療后，僅有極少數(shù)患者出現(xiàn)了血管性水腫，該事件的發(fā)生概率與對(duì)照組類似。?當(dāng)維格列汀與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE抑制劑）同時(shí)使用時(shí)，該事件的報(bào)告頻率增加。大部分患者出現(xiàn)血管性水腫的嚴(yán)重程度均為輕度，繼續(xù)使用維格列汀仍可自行緩解。在使用維格列汀過程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙（包括肝炎）。?

孕婦及哺乳期婦女用藥：維格列汀用于妊娠婦女的相關(guān)數(shù)據(jù)較少。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，高劑量維格列汀已顯示有生殖毒性（請(qǐng)參見 兒童用藥：因缺乏安全性和有效性數(shù)據(jù)，本品不推薦在兒童和青少年患者中使用。 老年用藥：老年患者無需調(diào)整用藥劑量，75歲或75歲以上的患者使用經(jīng)驗(yàn)有限，所以應(yīng)慎用本品。

米格列醇單獨(dú)使用可以作為配合飲食控制的輔助手段，以改善單純飲食控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。如果飲食療法單獨(dú)配合米格列醇或者磺酰脲類無法達(dá)到滿意的血糖控制效果時(shí)，米格列醇也可與磺酰脲類藥物合用。當(dāng)二者配合使用時(shí)，會(huì)產(chǎn)生累加效應(yīng)，這可能是因?yàn)槎叩淖饔脵C(jī)制不同。在2型糖尿病治療的開始階段，節(jié)制飲食是首選的治療手段。限制熱量攝取，控制體重對(duì)于肥胖糖尿病患者是必須的。單純合理的飲食控制就可控制血糖以及高血糖癥狀，同時(shí)也應(yīng)重視恰當(dāng)?shù)纳眢w鍛煉。如果這種治療無效，可考慮使用米格列醇。但醫(yī)生和患者都應(yīng)注意米格列醇是作為配合飲食療法的一種輔助手段而非其替代品，也就是說它不能作為一種避免節(jié)制飲食的方便方法來使用。

?1.本品適用于治療2型糖尿病： 本品可與二甲雙胍合用，尤其是當(dāng)單用二甲雙胍使用最大耐受劑量仍不能有效控制血糖； ?2.本品可與磺脲類藥物合用，尤其是當(dāng)單用磺脲類藥物使用最大耐受劑量仍不能有效控制血糖。

胃腸道反應(yīng)：胃腸道癥狀是米格列醇最常見的不良反應(yīng)。在美國(guó)一項(xiàng)使用安慰劑的對(duì)照試驗(yàn)中表明，服用米格列醇(25mg/kg，3次/日)的962名患者中腹痛、腹瀉、胃脹氣的發(fā)生率分別為11.7%,28.7%和41.5%，而相應(yīng)安慰劑組中603名患者上述癥狀發(fā)生率分別為4.7%，10%和12%。其中腹痛和腹瀉的發(fā)生率會(huì)隨著持續(xù)給藥而有所減輕。皮膚反應(yīng)：使用米格列醇時(shí)皮疹發(fā)病率為4.3%，而相應(yīng)的安慰劑組為2.4%。皮疹通常是暫時(shí)性的。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常：使用米格列醇的患者血清鐵含量降低，其發(fā)生率（9.2%）高于安慰劑組（4.2%）。但是大多數(shù)病人都是暫時(shí)性的且不伴有血色素降低和其它血液學(xué)指標(biāo)的異常。

1.藥理作用 維格列汀是一種選擇性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制劑，給藥后能快速抑制DPP-4活性，使空腹和餐后內(nèi)源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）的水平升高，進(jìn)而增加β-細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌。通過增加內(nèi)源性GLP-1水平，維格列汀還能夠增加α細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平與胰高血糖素的分泌量契合度提高。 在高血糖期間，維格列汀通過升高腸降血糖素水平，增加胰島素/胰高血糖素的比率，導(dǎo)致空腹和餐后肝臟葡萄糖生成量減少，進(jìn)而降低血糖。 已知GLP-1水平升高能導(dǎo)致消化道排空延遲，但這一現(xiàn)象在維格列汀給藥后并未出現(xiàn)。毒理研究： 一般毒理： 犬給藥后可見心臟傳導(dǎo)延遲現(xiàn)象，無反應(yīng)劑量（No-effects dose）為15mg/kg（根據(jù)Cmax計(jì)算，為人體給藥劑量100mg劑量時(shí)暴露水平（下同）的7倍）。 大鼠和小鼠給藥后中可見肺泡巨噬細(xì)胞增多，藥物的無反應(yīng)劑量分別為25mg/kg（根據(jù)AUC計(jì)算，為人體暴露水平的5倍）以及750 mg/kg（142倍）。 犬給藥后可見腸胃道癥狀，特別是軟便、粘液便、腹瀉，在高劑量

一般事項(xiàng)：低血糖癥：由于米格列醇本身的作用機(jī)理使得單獨(dú)用藥時(shí)不會(huì)引起餐后或快速低血糖癥。而磺酰脲類藥物可引起低血糖癥。由于米格列醇可以增強(qiáng)磺酰脲降血糖的效力，因此二者合用會(huì)進(jìn)一步加重血糖的降低，但這一點(diǎn)還未得到臨床實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。由于口服葡萄糖，其吸收不受米格列醇抑制，故治療輕中度低血糖癥通常采用口服葡萄糖而非蔗糖。米格列醇可抑制蔗糖水解為葡萄糖或果糖，因此蔗糖不宜作為快速糾正低血糖癥的藥物來使用。嚴(yán)重的低血糖癥需要靜脈滴注葡萄糖或注射胰高血糖素來糾正。血糖控制不佳：當(dāng)糖尿病患者處于發(fā)熱、外傷、感染或手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，會(huì)產(chǎn)生暫時(shí)性的血糖控制不佳此刻必須暫時(shí)應(yīng)用胰島素治療。腎損害：在腎損害患者中，米格列醇血清濃度隨著腎損害程度和腎功能的降低成比例的上升。尚未進(jìn)行針對(duì)伴有嚴(yán)重腎功能低下的糖尿病患者(血肌酐>2.0mg/dL)的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)。因此，對(duì)于這些病人不推薦使用米格列醇。

一般原則，本品不能作為胰島素的替代品用于需要補(bǔ)充胰島素的患者。 本品不適用于1型糖尿病患者，亦不能用于治療糖尿病酮癥酸中毒。 腎功能損傷由于本品在中度或重度腎功能損傷患者或需要接受血液透析治療的終末期腎臟疾病（ESRD）患者中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，因此不推薦此類患者使用本品。 肝功能損傷<肝功能損傷患者，包括開始給藥前ALT或正常值上限3倍的患者不能使用本品。 肝酶監(jiān)測(cè)在使用本品的過程中，有極少數(shù)患者報(bào)告了肝功能障礙（包括肝炎）。 在這些病例中，患者一般未出現(xiàn)臨床癥狀且無后遺癥，且停藥后肝功能檢測(cè)（LFT）結(jié)果均能夠恢復(fù)正常。 本品給藥前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢測(cè)，以了解患者的基線情況。 在第一年使用本品時(shí)，需每三個(gè)月測(cè)定一次患者的肝功能，此后定期檢測(cè)。 應(yīng)對(duì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者的肝功能進(jìn)行復(fù)查，以復(fù)核檢測(cè)結(jié)果，并在其后提高肝功能檢測(cè)的頻率，直至異常結(jié)果恢復(fù)正常為止。 當(dāng)患者的AST或ALT超過ULN的3倍或持續(xù)升高時(shí)，最好停止使用本品。 出現(xiàn)黃疸或其他提示肝功能障礙癥狀的患者應(yīng)停止使用本品，并需立即聯(lián)系其主治醫(yī)師進(jìn)行檢查。停止使用本品且LFT結(jié)果恢復(fù)正常后，患者仍不可重新開始使用本品。心力衰竭