奧卡西平

桂枝茯苓膠囊

本品主要成分為奧卡西平。

桂枝、茯苓、桃仁、白芍、牡丹皮

湖北葛店人福藥業(yè)有限責任公司

江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司

國藥準字H20040191

國藥準字Z10950005

本品適用于成人癲癇部分性發(fā)作的單獨治療或添加治療，可用于4歲以上兒童癲癇部分性發(fā)作的單獨治療，2歲以上兒童癲癇部分性發(fā)作的添加治療。

活血、化瘀。用于婦人淤血阻絡(luò)所致經(jīng)閉，痛經(jīng)，產(chǎn)后惡露不盡，子宮肌瘤，慢性盆腔炎包塊，痛經(jīng)，子宮內(nèi)膜異位癥，卵巢囊腫見上述癥候者

1、用法：本品適用于單獨或與其它的抗癲癇藥聯(lián)合使用。在單藥治療和聯(lián)合用藥中，本品可從臨床有效劑量開始用藥，1天內(nèi)分為2次給藥，根據(jù)病人的臨床反應增加劑量；當使用奧卡西平代替其它抗癲癇藥治療時，在奧卡西平治療開始后，應逐漸減少其它癲癇藥的劑量。如果本品與其它抗癲癇藥聯(lián)合使用，由于病人總體的抗癲癇藥物劑量的增加，需要減少其它抗癲癇藥的劑量或/和更加緩慢的增加本品的劑量。本品可以空腹或與食物一起服用。 2、用量：對沒有腎功能損害的病人，推薦治療劑量如下述所示。奧卡西平藥代動力學的特點是不需要監(jiān)測血藥濃度從而使本品治療更加方便。 （1）成人： ①用本品單藥治療，起始劑量可以為一天600mg（8-10mg/kg/天），分2次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔1個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量范圍在600-2400mg之間，絕大多數(shù)病人對每日900mg的劑量即有效果。單藥治療的對照研究顯示，以前沒有用其它抗癲癇藥治療的病人，有效藥物劑量為每日1200mg。一些用其它的抗癲癇藥控制不好，而換用本品單獨治療的難治性癲癇病人，每日2400mg的劑量證明是有效的。 ②聯(lián)合治療：用本品治療，起始劑量可以為一天600mg（8-10mg/kg/天）分2次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔1個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量范圍在600-2400mg之間。聯(lián)合用藥的對照研究顯示，每日有效的治療劑量為600-2400mg。然而，在其它抗癲癇藥不減量的情況下，主要因為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應，大多數(shù)病人不能耐受每日2400mg的劑量。 ③對每日服用劑量超過2400mg沒有進行過系統(tǒng)研究。 ④對劑量高達4200mg/日的應用經(jīng)驗非常有限。 （2）2歲和2歲以上的兒童： ①在單藥和聯(lián)合用藥過程中，起始的治療劑量為8-10mg/kg/天，分為2次給藥。根據(jù)臨床需要，調(diào)整劑量的間隔不小于1周，每次增加劑量不要超過10mg/kg/天，為達到理想的臨床療效，可增加至最大劑量60mg/kg/天。 ②在聯(lián)合治療和單藥治療中，當根據(jù)體重進行標準化時，清除率(L/mr/kg)隨年齡降低，因此，與成人相比，2歲至4歲以下兒童的奧卡西平給藥劑量應為單位體重劑量的兩倍4歲至12歲兒童的奧卡西平給藥劑量應比單位體重劑量高50%。 ③與年齡較大的兒童相比，2歲至4歲以下的兒童對有酶誘導作用的抗癲癇藥的體重標準化后的表觀清除率較高。與單藥治療或聯(lián)合使用無酶誘導作用的抗癲癇藥治療相比，在2歲至4歲以下的兒童中，如聯(lián)合使用有酶誘導作用的抗癲癇藥，則奧卡西平的劑量應比單位體重劑量高60%。年齡較大的兒童（4歲及以上）在聯(lián)合使用有酶誘導作用的抗癲癇藥治療時的劑量僅稍高于其對應的單藥治療組。 ④以上推薦劑量是基于在臨床試驗中對所有年齡組（成人、老年患者以及兒童）中的使用劑量確定的。但是，可在適當情況下降低起始劑量。 （3）老年人：建議對有腎功能損害的老年人，調(diào)整藥物劑量（見腎功能損害的病人）。對易發(fā)生低鈉血癥的病人。 （4）肝功能損害的病人：對于有輕到中度肝功能損害的病人，不必進行藥物劑量調(diào)整。對重度肝功能損害病人未進行過服用本品的臨床試驗。 （5）腎功能損害的病人：有腎功能損害的病人（肌酐清除率 3、具體用法用量請遵醫(yī)囑。

口服，一次3粒，一日3次，飯后服。經(jīng)期停服。療程3個月，或遵醫(yī)囑

1、已知對本品任何成份過敏的病人。 2、房室傳導阻滯者禁用。

偶見藥后胃脘不適，隱痛，停藥后可自行消失。

本品適用于成人癲癇部分性發(fā)作的單獨治療或添加治療，可用于4歲以上兒童癲癇部分性發(fā)作的單獨治療，2歲以上兒童癲癇部分性發(fā)作的添加治療。

活血、化瘀。用于婦人淤血阻絡(luò)所致經(jīng)閉，痛經(jīng)，產(chǎn)后惡露不盡，子宮肌瘤，慢性盆腔炎包塊，痛經(jīng)，子宮內(nèi)膜異位癥，卵巢囊腫見上述癥候者

最常報道的不良反應包括： 1、血液和淋巴系統(tǒng)異常：少見白細胞減少癥；非常罕見骨髓抑制、粒細胞缺乏、再生障礙性貧血、全血細胞減少、嗜中性白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少。 2、免疫系統(tǒng)異常：非常罕見超敏反應（包括多器官過敏），特點為皮疹、發(fā)燒。也可能影響到其它器官或系統(tǒng)，例如血液或淋巴系統(tǒng)（如嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、白細胞減少、淋巴結(jié)病、脾大）、肝臟（如肝功能檢查異常、肝炎）、肌肉和關(guān)節(jié)（如關(guān)節(jié)腫脹、肌痛、關(guān)節(jié)痛）、神經(jīng)系統(tǒng)（如肝性腦病）、腎臟（如蛋白尿、間質(zhì)性腎炎、腎衰）、肺臟（如呼吸困難、肺水腫、哮喘、支氣管痙攣、間質(zhì)性肺病）、血管性水腫、過敏反應。 3、代謝和營養(yǎng)疾病：非常罕見甲狀腺功能減退。 4、代謝和營養(yǎng)異常：常見低鈉血癥；非常罕見伴有下列癥狀和體征的低鈉血癥，如癇性發(fā)作，意識模糊，意識水平下降，腦病（其它不良反應見中樞神經(jīng)系統(tǒng)），視覺障礙（例如：視力模糊），嘔吐、惡心、葉酸缺乏癥，甲狀腺機能減退。 5、精神疾病：常見意識模糊、抑郁、淡漠、激動（如緊張）、情感不穩(wěn)定。 6、神經(jīng)系統(tǒng)疾病：非常常見嗜睡、頭痛、頭暈；常見共濟失調(diào)、震顫、眼球震顫、注意力不集中、健忘。 7、眼部疾患：非常常見復視；常見視力模糊、視覺障礙。 8、耳和迷路疾病：常見眩暈。心臟疾病：非常罕見心律失常、房室傳導阻滯。 9、血管疾病：非常罕見高血壓。 10、胃腸道疾病：非常常見惡心、嘔吐；常見腹瀉、便秘、腹痛；非常罕見胰腺炎和/或脂肪酶和/或淀粉酶升高。 （11）肝膽疾病：非常罕見肝炎。 （12）皮膚和皮下組織疾病：常見皮疹、脫發(fā)、粉刺；不常見蕁麻疹；非常罕見血管性水腫、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解（Lyell綜合征）、多形性紅斑。 （13）肌肉骨骼、結(jié)締組織和骨疾病：非常罕見系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 （14）全身性疾病和給藥部位情況：非常常見疲勞；常見虛弱。 （15）檢查：不常見肝酶增高、堿性磷酸酶增高。 特殊情況下，在使用本品過程中，會發(fā)生抗利尿激素異常分泌綜合征（SIAPH）。

調(diào)節(jié)血流變、改善血 液的“粘、濃、凝、聚”。 抑制血小板凝集， 抑制血栓形成，對實驗性DIC有預防作用。 鎮(zhèn)痛：對外周性及中樞性 疼痛均有明顯抑制作用。 抗炎：對急性、亞急性或慢性炎癥均有明顯抑制作用。 對子宮平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用：興奮與抑制。 調(diào)節(jié)內(nèi)分 泌：有類似LHRH作用與弱抗磁性激素作用。 調(diào)節(jié)免疫：增強免疫功能，抗自身免疫。 抗腫瘤。 調(diào)節(jié)血流變、改善血 液的“粘、濃、凝、聚”。 抑制血小板凝集， 抑制血栓形成，對實驗性DIC有預防作用。 鎮(zhèn)痛：對外周性及中樞性 疼痛均有明顯抑制作用。 抗炎：對急性、亞急性或慢性炎癥均有明顯抑制作用。 對子宮平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用：興奮與抑制。 調(diào)節(jié)內(nèi)分 泌：有類似LHRH作用與弱抗磁性激素作用。 調(diào)節(jié)免疫：增強免疫功能，抗自身免疫。 抗腫瘤。

1、超敏反應：該產(chǎn)品上市后收到的I型超敏反應包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和過敏反應報告。在使用過奧卡西平的患者中有過敏反應和包括咽喉、舌唇和眼瞼在內(nèi)的血管性水腫的病例報道。使用本品的患者若有上述反應發(fā)生，應停藥并換用其他藥物治療。對卡馬西平過敏的病人，在使用本品治療過程中，也可能發(fā)生過敏反應（如嚴重的皮膚反應）。卡馬西平和奧卡西平的交叉過敏反應率為25-30%。過敏反應也可以發(fā)生在對卡馬西平?jīng)]有過敏史的病人（包括多器官過敏反應）。該過敏反應可影響到皮膚、肝臟、血液和淋巴系統(tǒng)或其他器官，可以是單獨反應，也可能是一系列全身反應。作為一條原則，在首次出現(xiàn)過敏反應征象的時候，應該立即停用本品。 2、皮膚影響：極個別案例中報道了與奧卡西平使用相關(guān)的嚴重皮膚反應，包括：Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥（Lyell‘s綜合征）和多形性紅斑。發(fā)生嚴重皮膚反應的患者可能需要住院治療，因為可能危及生命并且有極罕見的致命情況。在兒童和成人患者中都發(fā)生了相關(guān)案例。發(fā)作的中位時間為19天。個別重新使用奧卡西平的患者，報道了嚴重皮膚反應的復發(fā)。如果患者在使用本品時出現(xiàn)皮膚反應，應當考慮停用本品，而采用其它抗癲癇藥治療。 3、低鈉血癥：可達2.7%的病人使用本品治療時，血清鈉會下降到125mmol/L以下，但常常沒有臨床癥狀，并不需要調(diào)整治療。如果考慮臨床干預，來自臨床試驗的經(jīng)驗顯示，減少或者停用本品，或者對病人采取保守治療（例如減少液體的攝入），血清鈉水平都會回到正常基線以上。以下情況需注意：有腎臟疾病并且有低鈉血癥的病人；同時使用能降低血鈉水平的藥物(例如，利尿劑，和ADH不適當分泌相關(guān)的藥物)治療的病人，在開始用本品前應該測定血清鈉水平，開始治療以后大約兩周測定血清鈉水平。然后，在治療的前3個月中，每隔1個月，或者根據(jù)臨床需要測定血清鈉水平。對于上述提到的危險因素在老齡病人中應更加注意。在用降低血鈉水平的藥物治療的同時又使用本品治療的病人，也應進行血清鈉的監(jiān)測。作為一條原則，在用本品治療時，如果出現(xiàn)低鈉血癥的臨床表現(xiàn)，就應該考慮測定血清鈉水平。另外，測定血清鈉水平可以作為某些患者常規(guī)實驗室監(jiān)測的一部分。如果觀察到低鈉血癥，限制水攝入是一種重要的糾正方法。盡管奧卡西平極少導致心臟傳導功能障礙，但是對既往有過傳導障礙（如AV阻滯、心律不齊）的患者應慎用此藥。心衰的病人，應定期進行體重監(jiān)測，以確定是否有液體潴留。如果有液體潴留或者心功能的惡化，應測定血清鈉水平。如果明確有低鈉血癥，限制液體的攝入是一條重要的治療辦法。盡管臨床試驗沒有提示用奧卡西平治療能導致心臟傳導阻滯，然而，從理論上講，對有心臟傳導疾病的病人（例如房室傳導阻滯，心律失常），應該小心地監(jiān)測。 3、甲狀腺功能減退：甲狀腺功能減退是非常罕見的奧卡西平藥物的不良反應。考慮到甲狀腺激素對兒童出生后生長發(fā)育的重要性。建議在兒童人群特別是2歲以下的兒童開始治療前進行甲狀腺功能檢測。同時建議在治療的同時也應檢測甲狀腺功能。 4、肝臟功能：有關(guān)肝炎的病例報道非常罕見，且在大多數(shù)病例中，疾病的預后良好。一旦懷疑有肝炎，應進行檢查，考慮終止本品的治療。 5、腎功能：對于腎功能不全（肌酐清除率小于30ml/min）的患者在曲萊治療過程特別是首劑量和劑量增加時應特別慎重（參見用法用量和藥代動力學）。 6、自殺傾向和行為：已經(jīng)有報告抗癲癇藥對數(shù)個適應癥治療的患者出現(xiàn)自殺傾向和行為。對使用抗癲癇藥物進行隨機、安慰劑對照研究的meta分析顯示患者出現(xiàn)自殺傾向及行為的風險略有增加。這種風險的機制尚不清楚。因此，應該對患者的自殺傾向和行為信號進行監(jiān)測考慮進行適當?shù)闹委煛Ｔ诔霈F(xiàn)自殺傾向和行為信號時應該建議患者（及其監(jiān)護人）尋求醫(yī)學幫助。 7、血液學影響：在本品上市后的臨床使用中罕有粒細胞減少、再生障礙性貧血和全血細胞減少的報告。但是，由于此類疾病發(fā)生率極低且易受其他因素混淆（如潛在的疾病、合并用藥），其病因較難確定，因此，如果出現(xiàn)任何明顯的骨髓抑制反應，應考慮停止用藥。 8、撤藥反應：和其它抗癲癇藥一樣，本品應避免突然停藥。應該逐漸地減少劑量，以避免誘發(fā)癇性發(fā)作（發(fā)作加重或癲癇持續(xù)狀態(tài)）。如果不得不突然停藥，例如由于嚴重的不良反應，應該在合適的抗癲癇藥（如安定靜脈或直腸給藥，苯妥英靜脈給藥）發(fā)揮作用的情況下?lián)Q用另外一種抗癲癇藥，并在嚴格的觀察下進行。奧卡西平的誘導能力低于卡馬西平。在某些情況下，同時使用的其他抗癲癇要的劑量應該降低，參見藥物相互作用。 9、藥物的相互作用： （1）激素類避孕藥：應告知育齡期的女性，本品和口服激素類避孕藥同時使用能夠?qū)е卤茉行Ч膯适Аτ谑褂帽酒返挠g女性，建議使用其它非激素類避孕藥。 （2）酒精：接受本品治療的病人，應避免飲酒以免發(fā)生累加的鎮(zhèn)靜作用。本品含有乙醇（在最大劑量2400mg中含量小于100mg）。同時含有可導致過敏反應的對羥苯甲酸酯（過敏反應可能延遲）。混懸液中還含有山梨醇，因此僅適用于無果糖耐受不良遺傳疾病的患者。 10、對駕駛和操縱機器能力的影響：本品能夠產(chǎn)生眩暈和嗜睡，導致反應能力受損。因此，駕駛和操縱機器時，應該特別小心。 11、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：已知患有癲癇的母親的后代更容易出現(xiàn)發(fā)育性疾病包括畸形。數(shù)目有限的妊娠期數(shù)據(jù)顯示妊娠期給予奧卡西平可能造成嚴重的出生缺陷（見藥理毒理）。奧卡西平治療中最常見的先天畸形有室間隔缺損、房室間隔缺損、腭裂伴唇裂、唐氏綜合征髖關(guān)節(jié)發(fā)育疾病（雙側(cè)和單側(cè)）、結(jié)節(jié)性硬化癥和耳朵的先天畸形。根據(jù)北美妊娠注冊的數(shù)捃妊娠前三個月處于暴露奧卡西平單藥治療中的母親中分娩后12周內(nèi)診斷的嚴重先天畸形發(fā)生率為2.0%（95%CI0.6至5.1%）嚴重先天畸形是指內(nèi)外科或整形科認為有意義的結(jié)構(gòu)疾病。妊娠期暴露于奧卡西平的女性與妊娠期未暴露于任何抗癲癇藥物的女性相比，其先天畸形的相對風險（RR）為1.695%C|0.46至57。用藥時應考慮以下情況女性患者如果在接受本品治療期間懷孕或計劃懷孕或在妊娠期需要開始本品治療必須仔細權(quán)衡藥物的療效與可能的致畸危險。這一點在懷孕最初的三個月尤為重要。應當給予最小有效劑量。對育齡婦女給與奧卡西平時應當盡可能采用單藥治療。應向患者告知致畸危險可能增加并建議其進行產(chǎn)前初篩檢查。妊娠期間，疾病的惡化會對母親和胎兒同時產(chǎn)生傷害因此切不可中斷有效的抗癒癇治療。監(jiān)測和預防抗癲癇藥可能導致葉酸缺乏癥而葉酸缺乏是造成胚胎疾病的可能原因。因此在懷孕前及懷孕期應補充葉酸。由于妊娠期的生理變化.奧卡西平活性代謝物---10羥基衍生物（MHD）的血漿濃度可能逐漸下降。我們推薦妊娠期婦女使用本品時應當嚴密觀察其臨床反應并考慮檢測MHD血漿濃度的變化以保持妊娠期間對癲癇的有效控制（參見用法用量和藥代動力學）。對產(chǎn)后MHD血漿濃度水平也應考慮進行監(jiān)測特別是在妊娠期劑量增大的情況下。 （2）新生兒：在新生兒中報道了因抗癒癇藥導致的出血障礙。作為一種預防措施對在懷孕后期數(shù)周的孕婦及新生兒給予維生素K1。奧卡西平及其活性代謝產(chǎn)物(MHD)能夠通過胎盤屏障。在個案例中新生兒和母體的血漿MHD濃度相似。動物研究中在母體毒性劑量水平觀察到胚胎死亡生長延遲和胚胎畸形發(fā)生率的增加。 （3）育齡期和菜取避孕措施的女性：應建議正接受曲萊治療的育齡期女性采用高效的避孕措施（最好采用非激素類，例如宮內(nèi)植入物）。本品能導致含有炔雌醇和左炔諾孕酮的口服避孕藥失效。（參見注意事項和藥物相互作用） （4）哺乳奧卡西平和其活性代謝物能通過乳汁分泌。二者的乳汁/血清濃度比值為0.5。通過此途徑本品對嬰兒的影響并不清楚因此用母乳喂養(yǎng)的母親不得給予本品治療。 （5）生殖能力：沒有關(guān)于生殖能力的人體數(shù)據(jù)，在大鼠中分別給予奧卡西平或MHD口服劑量最高150和450mg/kg/天，雌性和雄性大鼠的生殖能力均未受影響。然而唯性試驗動物給予MHD最高劑量后岀現(xiàn)發(fā)情周期紊亂以及黃體、植入和活胎數(shù)量減少。 12、兒童用藥：參見用法用量或遵醫(yī)囑。已有1個月以上嬰幼兒使用的經(jīng)驗用量參考2-4歲兒童的用量（每公斤體重）。但其有效性尚未確立。 13、老年用藥：參見用法用量或遵醫(yī)囑。 14、藥物過量：有關(guān)于過量服用奧卡西平的個案報道最大提入劑量為48000mg。給予對癥治療后病人全部恢復。 （1）體征和癥狀： 電解質(zhì)和體液平衡紊亂：低鈉血癥。 眼部疾病：復視、瞳孔縮小、視力模糊。 胃腸道疾病：惡心嘔吐、水腫。 全身性疾病和給藥部病變：乏力。 檢查：呼吸抑制、QTC延長。 神經(jīng)系統(tǒng)疾病：困倦和嗜睡、頭暈、共濟失調(diào)、眼震、震顫協(xié)同紊亂（協(xié)同疾病）、抽搐、頭痛、昏迷、意識喪失、運動障礙。 精神疾病：攻擊行為、躁動、意識模糊。 血管疾病：低血壓。 呼吸系統(tǒng)、胸和縱隔疾病：呼吸困難。 （2）處理：沒有特效解毒劑。應給予適當?shù)膶ΠY處理和支持治療。可以考慮洗胃來清除藥物和/或服用活性炭使本品失去活性。

1 孕婦忌服，或遵醫(yī)囑。