奧卡西平

他達拉非片

本品主要成分為奧卡西平。

本品主要成份為他達拉非。

湖北葛店人福藥業有限責任公司

齊魯制藥（海南）有限公司

國藥準字H20040191

國藥準字H20193314

本品適用于成人癲癇部分性發作的單獨治療或添加治療，可用于4歲以上兒童癲癇部分性發作的單獨治療，2歲以上兒童癲癇部分性發作的添加治療。

治療勃起功能障礙。

1、用法：本品適用于單獨或與其它的抗癲癇藥聯合使用。在單藥治療和聯合用藥中，本品可從臨床有效劑量開始用藥，1天內分為2次給藥，根據病人的臨床反應增加劑量；當使用奧卡西平代替其它抗癲癇藥治療時，在奧卡西平治療開始后，應逐漸減少其它癲癇藥的劑量。如果本品與其它抗癲癇藥聯合使用，由于病人總體的抗癲癇藥物劑量的增加，需要減少其它抗癲癇藥的劑量或/和更加緩慢的增加本品的劑量。本品可以空腹或與食物一起服用。 2、用量：對沒有腎功能損害的病人，推薦治療劑量如下述所示。奧卡西平藥代動力學的特點是不需要監測血藥濃度從而使本品治療更加方便。 （1）成人： ①用本品單藥治療，起始劑量可以為一天600mg（8-10mg/kg/天），分2次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔1個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量范圍在600-2400mg之間，絕大多數病人對每日900mg的劑量即有效果。單藥治療的對照研究顯示，以前沒有用其它抗癲癇藥治療的病人，有效藥物劑量為每日1200mg。一些用其它的抗癲癇藥控制不好，而換用本品單獨治療的難治性癲癇病人，每日2400mg的劑量證明是有效的。 ②聯合治療：用本品治療，起始劑量可以為一天600mg（8-10mg/kg/天）分2次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔1個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量范圍在600-2400mg之間。聯合用藥的對照研究顯示，每日有效的治療劑量為600-2400mg。然而，在其它抗癲癇藥不減量的情況下，主要因為中樞神經系統的不良反應，大多數病人不能耐受每日2400mg的劑量。 ③對每日服用劑量超過2400mg沒有進行過系統研究。 ④對劑量高達4200mg/日的應用經驗非常有限。 （2）2歲和2歲以上的兒童： ①在單藥和聯合用藥過程中，起始的治療劑量為8-10mg/kg/天，分為2次給藥。根據臨床需要，調整劑量的間隔不小于1周，每次增加劑量不要超過10mg/kg/天，為達到理想的臨床療效，可增加至最大劑量60mg/kg/天。 ②在聯合治療和單藥治療中，當根據體重進行標準化時，清除率(L/mr/kg)隨年齡降低，因此，與成人相比，2歲至4歲以下兒童的奧卡西平給藥劑量應為單位體重劑量的兩倍4歲至12歲兒童的奧卡西平給藥劑量應比單位體重劑量高50%。 ③與年齡較大的兒童相比，2歲至4歲以下的兒童對有酶誘導作用的抗癲癇藥的體重標準化后的表觀清除率較高。與單藥治療或聯合使用無酶誘導作用的抗癲癇藥治療相比，在2歲至4歲以下的兒童中，如聯合使用有酶誘導作用的抗癲癇藥，則奧卡西平的劑量應比單位體重劑量高60%。年齡較大的兒童（4歲及以上）在聯合使用有酶誘導作用的抗癲癇藥治療時的劑量僅稍高于其對應的單藥治療組。 ④以上推薦劑量是基于在臨床試驗中對所有年齡組（成人、老年患者以及兒童）中的使用劑量確定的。但是，可在適當情況下降低起始劑量。 （3）老年人：建議對有腎功能損害的老年人，調整藥物劑量（見腎功能損害的病人）。對易發生低鈉血癥的病人。 （4）肝功能損害的病人：對于有輕到中度肝功能損害的病人，不必進行藥物劑量調整。對重度肝功能損害病人未進行過服用本品的臨床試驗。 （5）腎功能損害的病人：有腎功能損害的病人（肌酐清除率 3、具體用法用量請遵醫囑。

服用他達拉非片不受進食影響，需要性刺激以使他達拉非片生效。勃起功能障礙：按需服用他達拉非片：對于大多數患者，按需服用他達拉非片的推薦起始劑量為10mg，在進行性生活之前服用。依據個體的療效和耐受性不同，可將劑量增加到20mg或降低至5mg。其余詳見說明書。

1、已知對本品任何成份過敏的病人。 2、房室傳導阻滯者禁用。

臨床研究經驗：因為開展臨床試驗的條件差異較大，因此在種藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應率不能直接與另-種藥物的臨床試驗的發生率相比，也可能無法反映實踐中觀察到的發生率。在全球的臨床試驗中，共有超過6550名男性服用了他達拉非。在每日一次服用他達拉非片的試驗中，分別有716，389和115名患者接受了為期至少6個月、1年和2年的治療。對于按需服用他達拉非片，分別有超過1300和1000名受試者，接受了至少6個月和1年的治療。按需服用他達拉非片：在持續12周的8項主要的安慰劑對照3期研究中，平均年齡為59歲(范圍為22-88)，接受他達拉非10mg或20mg治療的患者因不良事件而退出的百分率為3.1%，與之相比，接受安慰劑治療的患者為1.4%。按照安慰劑對照臨床試驗中的建議給藥，按需服用他達拉非片發生如下不良事件(見表1)。其余詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦：妊娠分類B(FDA妊娠安全分類)一他達拉非并不用于女性。并沒有在妊娠婦女中對他達拉非片進行充分的、良好對照的研究。在大鼠和小鼠中進行的動物生殖研究表明，沒有危害胎兒的證據。非致畸作用一動物生殖研究表明，在器官形成期內給予妊娠大鼠或小鼠他達拉非，暴露水平達到推薦的最大人類劑量(MRHD)的11倍，沒有致畸性、胚胎毒性或胎兒毒性的證據。在兩項大鼠圍產期/產后發育研究的其中項研究中，給子母體他達拉非的劑量按AUC達到MRHID的10倍以上時，出生后幼仔的生存期有所降低。根據AUC，在劑量超過MRHD的16倍時，發生了母體毒性的癥狀。存活的胎仔具有正常的發育和生殖表現(見“藥理毒理”)。哺乳期婦女：他達拉非片不能用于女性。尚不清楚他達拉非在人體中是否會通過乳汁分泌。雖然他達拉非或他達拉非的某些代謝產物在大鼠中會通過乳汁分泌，但動物乳汁中的藥物水平不能準確的預測人類乳汁中的藥物水平。兒童用藥：他達拉非片不能用于兒童患者。18歲以下的患者尚未建立安全性和有效性。老年用藥：在他達拉非臨床研究的受試者總人數中，約有19%為65歲及以上的患者，2%為75歲或以上患者。65歲以

本品適用于成人癲癇部分性發作的單獨治療或添加治療，可用于4歲以上兒童癲癇部分性發作的單獨治療，2歲以上兒童癲癇部分性發作的添加治療。

治療勃起功能障礙。

最常報道的不良反應包括： 1、血液和淋巴系統異常：少見白細胞減少癥；非常罕見骨髓抑制、粒細胞缺乏、再生障礙性貧血、全血細胞減少、嗜中性白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少。 2、免疫系統異常：非常罕見超敏反應（包括多器官過敏），特點為皮疹、發燒。也可能影響到其它器官或系統，例如血液或淋巴系統（如嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、白細胞減少、淋巴結病、脾大）、肝臟（如肝功能檢查異常、肝炎）、肌肉和關節（如關節腫脹、肌痛、關節痛）、神經系統（如肝性腦病）、腎臟（如蛋白尿、間質性腎炎、腎衰）、肺臟（如呼吸困難、肺水腫、哮喘、支氣管痙攣、間質性肺病）、血管性水腫、過敏反應。 3、代謝和營養疾病：非常罕見甲狀腺功能減退。 4、代謝和營養異常：常見低鈉血癥；非常罕見伴有下列癥狀和體征的低鈉血癥，如癇性發作，意識模糊，意識水平下降，腦病（其它不良反應見中樞神經系統），視覺障礙（例如：視力模糊），嘔吐、惡心、葉酸缺乏癥，甲狀腺機能減退。 5、精神疾病：常見意識模糊、抑郁、淡漠、激動（如緊張）、情感不穩定。 6、神經系統疾病：非常常見嗜睡、頭痛、頭暈；常見共濟失調、震顫、眼球震顫、注意力不集中、健忘。 7、眼部疾患：非常常見復視；常見視力模糊、視覺障礙。 8、耳和迷路疾病：常見眩暈。心臟疾病：非常罕見心律失常、房室傳導阻滯。 9、血管疾病：非常罕見高血壓。 10、胃腸道疾病：非常常見惡心、嘔吐；常見腹瀉、便秘、腹痛；非常罕見胰腺炎和/或脂肪酶和/或淀粉酶升高。 （11）肝膽疾病：非常罕見肝炎。 （12）皮膚和皮下組織疾病：常見皮疹、脫發、粉刺；不常見蕁麻疹；非常罕見血管性水腫、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解（Lyell綜合征）、多形性紅斑。 （13）肌肉骨骼、結締組織和骨疾病：非常罕見系統性紅斑狼瘡。 （14）全身性疾病和給藥部位情況：非常常見疲勞；常見虛弱。 （15）檢查：不常見肝酶增高、堿性磷酸酶增高。 特殊情況下，在使用本品過程中，會發生抗利尿激素異常分泌綜合征（SIAPH）。

1、超敏反應：該產品上市后收到的I型超敏反應包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和過敏反應報告。在使用過奧卡西平的患者中有過敏反應和包括咽喉、舌唇和眼瞼在內的血管性水腫的病例報道。使用本品的患者若有上述反應發生，應停藥并換用其他藥物治療。對卡馬西平過敏的病人，在使用本品治療過程中，也可能發生過敏反應（如嚴重的皮膚反應）。卡馬西平和奧卡西平的交叉過敏反應率為25-30%。過敏反應也可以發生在對卡馬西平沒有過敏史的病人（包括多器官過敏反應）。該過敏反應可影響到皮膚、肝臟、血液和淋巴系統或其他器官，可以是單獨反應，也可能是一系列全身反應。作為一條原則，在首次出現過敏反應征象的時候，應該立即停用本品。 2、皮膚影響：極個別案例中報道了與奧卡西平使用相關的嚴重皮膚反應，包括：Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥（Lyell‘s綜合征）和多形性紅斑。發生嚴重皮膚反應的患者可能需要住院治療，因為可能危及生命并且有極罕見的致命情況。在兒童和成人患者中都發生了相關案例。發作的中位時間為19天。個別重新使用奧卡西平的患者，報道了嚴重皮膚反應的復發。如果患者在使用本品時出現皮膚反應，應當考慮停用本品，而采用其它抗癲癇藥治療。 3、低鈉血癥：可達2.7%的病人使用本品治療時，血清鈉會下降到125mmol/L以下，但常常沒有臨床癥狀，并不需要調整治療。如果考慮臨床干預，來自臨床試驗的經驗顯示，減少或者停用本品，或者對病人采取保守治療（例如減少液體的攝入），血清鈉水平都會回到正常基線以上。以下情況需注意：有腎臟疾病并且有低鈉血癥的病人；同時使用能降低血鈉水平的藥物(例如，利尿劑，和ADH不適當分泌相關的藥物)治療的病人，在開始用本品前應該測定血清鈉水平，開始治療以后大約兩周測定血清鈉水平。然后，在治療的前3個月中，每隔1個月，或者根據臨床需要測定血清鈉水平。對于上述提到的危險因素在老齡病人中應更加注意。在用降低血鈉水平的藥物治療的同時又使用本品治療的病人，也應進行血清鈉的監測。作為一條原則，在用本品治療時，如果出現低鈉血癥的臨床表現，就應該考慮測定血清鈉水平。另外，測定血清鈉水平可以作為某些患者常規實驗室監測的一部分。如果觀察到低鈉血癥，限制水攝入是一種重要的糾正方法。盡管奧卡西平極少導致心臟傳導功能障礙，但是對既往有過傳導障礙（如AV阻滯、心律不齊）的患者應慎用此藥。心衰的病人，應定期進行體重監測，以確定是否有液體潴留。如果有液體潴留或者心功能的惡化，應測定血清鈉水平。如果明確有低鈉血癥，限制液體的攝入是一條重要的治療辦法。盡管臨床試驗沒有提示用奧卡西平治療能導致心臟傳導阻滯，然而，從理論上講，對有心臟傳導疾病的病人（例如房室傳導阻滯，心律失常），應該小心地監測。 3、甲狀腺功能減退：甲狀腺功能減退是非常罕見的奧卡西平藥物的不良反應。考慮到甲狀腺激素對兒童出生后生長發育的重要性。建議在兒童人群特別是2歲以下的兒童開始治療前進行甲狀腺功能檢測。同時建議在治療的同時也應檢測甲狀腺功能。 4、肝臟功能：有關肝炎的病例報道非常罕見，且在大多數病例中，疾病的預后良好。一旦懷疑有肝炎，應進行檢查，考慮終止本品的治療。 5、腎功能：對于腎功能不全（肌酐清除率小于30ml/min）的患者在曲萊治療過程特別是首劑量和劑量增加時應特別慎重（參見用法用量和藥代動力學）。 6、自殺傾向和行為：已經有報告抗癲癇藥對數個適應癥治療的患者出現自殺傾向和行為。對使用抗癲癇藥物進行隨機、安慰劑對照研究的meta分析顯示患者出現自殺傾向及行為的風險略有增加。這種風險的機制尚不清楚。因此，應該對患者的自殺傾向和行為信號進行監測考慮進行適當的治療。在出現自殺傾向和行為信號時應該建議患者（及其監護人）尋求醫學幫助。 7、血液學影響：在本品上市后的臨床使用中罕有粒細胞減少、再生障礙性貧血和全血細胞減少的報告。但是，由于此類疾病發生率極低且易受其他因素混淆（如潛在的疾病、合并用藥），其病因較難確定，因此，如果出現任何明顯的骨髓抑制反應，應考慮停止用藥。 8、撤藥反應：和其它抗癲癇藥一樣，本品應避免突然停藥。應該逐漸地減少劑量，以避免誘發癇性發作（發作加重或癲癇持續狀態）。如果不得不突然停藥，例如由于嚴重的不良反應，應該在合適的抗癲癇藥（如安定靜脈或直腸給藥，苯妥英靜脈給藥）發揮作用的情況下換用另外一種抗癲癇藥，并在嚴格的觀察下進行。奧卡西平的誘導能力低于卡馬西平。在某些情況下，同時使用的其他抗癲癇要的劑量應該降低，參見藥物相互作用。 9、藥物的相互作用： （1）激素類避孕藥：應告知育齡期的女性，本品和口服激素類避孕藥同時使用能夠導致避孕效果的喪失。對于使用本品的育齡女性，建議使用其它非激素類避孕藥。 （2）酒精：接受本品治療的病人，應避免飲酒以免發生累加的鎮靜作用。本品含有乙醇（在最大劑量2400mg中含量小于100mg）。同時含有可導致過敏反應的對羥苯甲酸酯（過敏反應可能延遲）。混懸液中還含有山梨醇，因此僅適用于無果糖耐受不良遺傳疾病的患者。 10、對駕駛和操縱機器能力的影響：本品能夠產生眩暈和嗜睡，導致反應能力受損。因此，駕駛和操縱機器時，應該特別小心。 11、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：已知患有癲癇的母親的后代更容易出現發育性疾病包括畸形。數目有限的妊娠期數據顯示妊娠期給予奧卡西平可能造成嚴重的出生缺陷（見藥理毒理）。奧卡西平治療中最常見的先天畸形有室間隔缺損、房室間隔缺損、腭裂伴唇裂、唐氏綜合征髖關節發育疾病（雙側和單側）、結節性硬化癥和耳朵的先天畸形。根據北美妊娠注冊的數捃妊娠前三個月處于暴露奧卡西平單藥治療中的母親中分娩后12周內診斷的嚴重先天畸形發生率為2.0%（95%CI0.6至5.1%）嚴重先天畸形是指內外科或整形科認為有意義的結構疾病。妊娠期暴露于奧卡西平的女性與妊娠期未暴露于任何抗癲癇藥物的女性相比，其先天畸形的相對風險（RR）為1.695%C|0.46至57。用藥時應考慮以下情況女性患者如果在接受本品治療期間懷孕或計劃懷孕或在妊娠期需要開始本品治療必須仔細權衡藥物的療效與可能的致畸危險。這一點在懷孕最初的三個月尤為重要。應當給予最小有效劑量。對育齡婦女給與奧卡西平時應當盡可能采用單藥治療。應向患者告知致畸危險可能增加并建議其進行產前初篩檢查。妊娠期間，疾病的惡化會對母親和胎兒同時產生傷害因此切不可中斷有效的抗癒癇治療。監測和預防抗癲癇藥可能導致葉酸缺乏癥而葉酸缺乏是造成胚胎疾病的可能原因。因此在懷孕前及懷孕期應補充葉酸。由于妊娠期的生理變化.奧卡西平活性代謝物---10羥基衍生物（MHD）的血漿濃度可能逐漸下降。我們推薦妊娠期婦女使用本品時應當嚴密觀察其臨床反應并考慮檢測MHD血漿濃度的變化以保持妊娠期間對癲癇的有效控制（參見用法用量和藥代動力學）。對產后MHD血漿濃度水平也應考慮進行監測特別是在妊娠期劑量增大的情況下。 （2）新生兒：在新生兒中報道了因抗癒癇藥導致的出血障礙。作為一種預防措施對在懷孕后期數周的孕婦及新生兒給予維生素K1。奧卡西平及其活性代謝產物(MHD)能夠通過胎盤屏障。在個案例中新生兒和母體的血漿MHD濃度相似。動物研究中在母體毒性劑量水平觀察到胚胎死亡生長延遲和胚胎畸形發生率的增加。 （3）育齡期和菜取避孕措施的女性：應建議正接受曲萊治療的育齡期女性采用高效的避孕措施（最好采用非激素類，例如宮內植入物）。本品能導致含有炔雌醇和左炔諾孕酮的口服避孕藥失效。（參見注意事項和藥物相互作用） （4）哺乳奧卡西平和其活性代謝物能通過乳汁分泌。二者的乳汁/血清濃度比值為0.5。通過此途徑本品對嬰兒的影響并不清楚因此用母乳喂養的母親不得給予本品治療。 （5）生殖能力：沒有關于生殖能力的人體數據，在大鼠中分別給予奧卡西平或MHD口服劑量最高150和450mg/kg/天，雌性和雄性大鼠的生殖能力均未受影響。然而唯性試驗動物給予MHD最高劑量后岀現發情周期紊亂以及黃體、植入和活胎數量減少。 12、兒童用藥：參見用法用量或遵醫囑。已有1個月以上嬰幼兒使用的經驗用量參考2-4歲兒童的用量（每公斤體重）。但其有效性尚未確立。 13、老年用藥：參見用法用量或遵醫囑。 14、藥物過量：有關于過量服用奧卡西平的個案報道最大提入劑量為48000mg。給予對癥治療后病人全部恢復。 （1）體征和癥狀： 電解質和體液平衡紊亂：低鈉血癥。 眼部疾病：復視、瞳孔縮小、視力模糊。 胃腸道疾病：惡心嘔吐、水腫。 全身性疾病和給藥部病變：乏力。 檢查：呼吸抑制、QTC延長。 神經系統疾病：困倦和嗜睡、頭暈、共濟失調、眼震、震顫協同紊亂（協同疾病）、抽搐、頭痛、昏迷、意識喪失、運動障礙。 精神疾病：攻擊行為、躁動、意識模糊。 血管疾病：低血壓。 呼吸系統、胸和縱隔疾病：呼吸困難。 （2）處理：沒有特效解毒劑。應給予適當的對癥處理和支持治療。可以考慮洗胃來清除藥物和/或服用活性炭使本品失去活性。

1. 避免與硝酸酯類藥物同時使用；2. 患有心血管疾病的患者應在醫生指導下使用；3. 避免過量飲酒；4. 服用后如出現視力模糊、頭暈等癥狀應立即停藥并咨詢醫生。