注射用磷酸氟達拉濱

吉非替尼片

磷酸氟達拉濱。

本品主要成份為吉非替尼。輔料：乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮K29/32、硬脂酸鎂、薄膜包衣預混劑(胃溶型)。薄膜包衣預混劑(胃溶型)組成為：聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦、黃氧化鐵、紅氧化鐵。

辰欣藥業股份有限公司

湖南科倫制藥有限公司

國藥準字H20103645

國藥準字H20193362

用于B細胞性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的治療，這些患者至少接受過一個標準的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療后，病情并沒有改善或仍持續進展。

本品單藥適用于具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療(見【注意事項】)。

成人常規劑量靜脈滴注一日25mg/m2，持續30分鐘，連用5日。然后停藥23日(即28日為1個療程)。療程取決于療效及患者對藥物的耐受性(一般至少需6個療程)。 腎功能不全時劑量對腎功能不全患者的劑量應作相應的調整。肌酐清除率為30-70ml/min時，劑量應減少50％，且應嚴密檢測血液學改變以評價藥物的毒性。若肌酐清除率小于30ml/min，應禁用本藥。 [國外用法用量參考] 成人常規劑量靜脈滴注一日25mg/m2，持續約30分鐘，連用5日。28日后繼續下1個療程。用藥劑量應根據血液或非血液毒性進行調整。建議在達到最佳治療效果后，應再給藥3個療程。 腎功能不全時劑量中度腎功能能損害[肌酐清除率為30-70ml/(min·1.73m的患者，用量應降低20％-50％；嚴重腎功能損害[肌酐清除率小于30ml/(min·1.73m)]的患者，不推薦使用本藥。

吉非替尼的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。其余詳見說明書。

1.禁忌癥 (1)對本藥過敏者(國外資料)。 (2)嚴重腎功能不全(肌酐清除率小于30ml/min)的患者。 (3)失代償性溶血性貧血的患者。 (4)孕婦。 (5)哺乳期婦女。 2.慎用 (1)骨髓抑制者(國外資料)。 (2)腎功能不全者(國外資料)。 (3)有免疫缺陷的患者。 (4)有機會性感染病史的患者。 (5)肝功能不全者。 3.藥物對兒童的影響兒童用藥的安全性與有效性尚未確定。 4.藥物對妊娠的影響國內資料中建議孕婦禁用本藥，用藥期間及停藥后6個月內應避免懷孕；美國藥品和食品管理局(FDA)對本藥的妊娠安全性分級為D級。 5.藥物對哺乳的影響尚不確定本藥是否能分泌入乳汁，但在動物試驗中，本藥及其代謝產物可進入乳汁，因此，哺乳期婦女用藥時應停止哺乳。 6.用藥前后及用藥時應當檢查或監測治療期間應定期(一周至少1次)監測全血細胞計數。

安全性特征概述：來自ISELINTEREST和IPASS三項平期臨床試驗(包括2462例接受吉非巷尼250mg每日一次單藥治療的患者)的匯總數據集中，最常見(發生率20%以上)的藥物不良反應(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見于服藥后的第一個月內，通常是可逆性的。其余詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠期使用：目前尚無吉非替尼用于妊娠期女性的資料。在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼：在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家免中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家免中觀察到畸型。在接受吉非替尼治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。哺乳期使用在接受吉非替尼治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂養。目前尚無吉非替尼用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳，但當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期間給予吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。兒童用藥：目前尚無吉非替尼用于18歲以下兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。老年用藥：臨床試驗中在65歲及以上患者和65歲以下患者間未觀察到整體安全性差異。尚無充足信息評估年齡較大和較小患者間的有效性差異。無需根據患者年齡調整劑量。見【用法用量】。

用于B細胞性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者的治療，這些患者至少接受過一個標準的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療后，病情并沒有改善或仍持續進展。

本品單藥適用于具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療(見【注意事項】)。

以下不良反應的發生頻率(常見≥1％，不常見>；0.1％但<；1％)主要源于臨床試驗資料，而沒有考慮與本藥的因果關系。 罕見的不良反應(低于0.1％)主要源于上市后的報道。 1.心血管系統可見水腫，罕見心衰和心律失常。 2.中樞神經系統(1)常見周圍神經病，少見精神混亂，罕見昏迷和焦慮不安。(2)有研究發現，高劑量本藥與嚴重的神經毒性(如失明、昏迷和死亡)相關。靜脈內給藥4倍于推薦劑量(一日96mg/m2，連用5-7日)后，36％的患者出現了嚴重的中樞神經系統毒性。而應用推薦劑量患者，嚴重的中樞神經系統癥狀(如昏迷和焦慮不安)罕見或(精神混亂)少見。 3.呼吸系統常見肺炎。 4.泌尿生殖系統罕見出血性膀胱炎的報道。 5.肝臟少見肝酶和胰腺相關酶的改變。 6.胃腸道(1)常見胃腸異常(如惡心、嘔吐、食欲缺乏、腹瀉和胃炎)。(2)有報道，本藥不良反應主要是與血小板減少相關的消化道出血。 7.血液(1)大多數患者可見血液學改變(如白細胞減少、血小板減少和貧血)。骨髓抑制可能是嚴重和有累積效應的。本藥對減少T淋巴細胞數目長時間的影響可能導致機會感染危險性的增加[包括潛伏病毒的活化(如進行性多灶性腦白質病)]。(2)在實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發現，粒細胞數目降到最低的中位時間是13日(范圍是3-25日)，血小板是16日(范圍是2-32日)。大多數患者的基礎造血功能有損傷，可能是基礎疾病的原因或是以前用骨髓抑制藥物的結果。 8.皮膚(1)常見皮膚紅斑。罕見Stevens－Johnson綜合征或毒性表皮壞死(Lyells綜合征)的報道。(2)有患者在用藥后，既往的皮膚癌病變出現可逆性的惡化或驟然爆發的報道。 9.眼常有視覺障礙的報道。罕見病例中會出現視神經炎、視神經病變和失明。 10.過敏反應少見因過敏所致的呼吸困難和咳嗽的反應(肺浸潤、肺炎和肺間質纖維化)。 11.其它(1)有出現腫瘤溶解綜合征的報道，具體包括高尿酸血癥、高磷酸血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結晶尿和腎衰竭。腰疼和血尿可以是該綜合征的首發癥狀。鑒于這種綜合征在用藥后的第1周就可出現，建議對高危人群應及早采取預防措施。(2)有患者在用藥后，出現致命的自身免疫現象(如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evans綜合征)的報道。大多數溶血性貧血的患者在再次接受本藥治療后，可出現癥狀的反復。此時應停藥，輸血(輻射后血液)并使用腎上腺皮質激素制劑進行治療。 [國外不良反應參考] 1.心血管系統在臨床試驗(n=133)中，水腫發生率為8％-19％。 2.中樞神經系統(1)在臨床試驗(n=133)中，可見虛弱無力(9％-65％)、感覺異常(4％-12％)；激動、精神混亂和昏迷也有報道。還有周圍神經病變的報道和“垂腕癥”的個案報道。(2)有使用高劑量本藥(一日100-150mg/m2，連用5-7日)，引起嚴重的遲發神經毒性的報道。表現為視野缺損、構音困難、感覺異常、虛弱無力及癲癇發作，甚至發展為雙側皮質盲、意識混亂、痙攣性癱瘓和昏迷。中樞神經系統進行性脫髓鞘可能是導致神經毒性反應的原因。(3)在36位接受過至少1個療程、一日劑量不超過96mg/m2、連用5-7日的患者中，有13位出現嚴重的中樞神經系統毒性，其中11位患者出現了視覺缺失。精神狀態的惡化和進行性腦病也有發生。此13名患者全部死亡。(4)有引起腦白質炎的報道。常見的癥狀有單側輕偏癱和共濟失調，并有患者死亡的個案報道。(5)有引起嗜睡和(或)疲倦的報道。 3.呼吸系統(1)在臨床試驗(n=133)中，可見肺炎(16％-22％)、咳嗽(10％-44％)、呼吸困難(9％-22％)、鼻竇炎(不超過5％)、咽炎(不超過9％)及上呼吸道感染(2％-16％)。(2)過敏時可見呼吸困難、咳嗽和間質性肺浸潤。(3)其它尚有急性呼吸窘迫綜合征、呼吸窘迫、肺出血、肺纖維化和呼吸衰竭。(4)有患者用藥(一日25mg/m2，連用3日，一月1次)10個療程后，出現了嚴重的呼吸系統合胞病毒(RSV)肺部感染的個案報道。 4.肌肉骨骼系統(1)有出現肌無力的報道，但尚不清楚這是否為一種神經毒性的前驅癥狀。(2)在臨床試驗(n=133)中，4％-16％的患者出現肌痛。(3)有出現骨髓4維化的個案報道，但與本藥的關系尚不明確。 5.泌尿生殖系統在臨床試驗(n=133)中，可見排尿困難(3％-4％)和感染(2％-15％)。極少有出現出血性膀胱炎的報道。 6.肝臟有聯合使用環磷酰胺(首日1000mg/m2)和本藥(20mg/m2，連用5日)3個療程，治療非霍奇金淋巴瘤，由于腺病毒感染而發生嚴重的爆發性肝功能衰竭的個案報道。 7.胃腸道(1)在臨床試驗(n=133)中，可見惡心和(或)嘔吐(31％-36％)、腹瀉(13％-15％)、畏食(7％-34％)、口腔炎(低于9％)和胃腸道出血(3％-13％)。(2)有引起假性腸梗阻的個案報道。 8.血液(1)中性粒細胞減少癥和血小板減少癥是最常見不良反應，具有劑量限制性。少見淋巴細胞減少癥和貧血癥的報道。有本藥引起全血血細胞減少(可持續2個月到1年)，并導致致死的報道。(2)有引起自身免疫性貧血并致死的報道。多數患者再次用藥時，會引起溶血復發。(3)有引起嗜酸粒細胞增多癥的報道。(4)有引起嗜血細胞綜合征，并導致患者死亡的個案報道。(5)有引起骨髓纖維化的個案報道。 9.皮膚(1)有患者靜脈給藥(25mg/m2，連用5日)后，出現副腫瘤性天皰瘡[表現為結膜炎、水腫，四肢末端、顏面部和(或)軀干部表皮水皰]的報道。(2)在臨床試驗(n=133)中，15％的患者可見皮疹。 10.眼(1)在臨床試驗(n=133)中，3％-15％的患者出現視力障礙。(2)有報道，本藥(尤其是高劑量)導致的神經毒性綜合征中，可見視力模糊、復視、畏光，甚至發展為失明。 11.其它(1)在臨床試驗(n=133)中，出現了發熱(69％)、寒戰(11％-19％)、乏力(10％-38％)、感染(33％-44％)及疼痛(20％-22％)。(2)有患者靜脈給藥后，先出現發熱，然后出現肺炎的個案報道。(3)有1例瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥白人女性患者，用藥6個月后，出現隱球菌性腦膜炎和顱內結核瘤的報道。(4)有出現移植物抗宿主病、皰疹病毒感染的報道。(5)對595例使用過本藥的患者進行了平均時間長達7.4年的隨訪，其中23例出現繼發的惡性腫瘤。繼發腫瘤分別為肺癌(n=6)、霍奇金淋巴瘤(n=5)、結腸癌(n=4)、膀胱癌(n=2)、頭頸部腫瘤(n=2)、肝癌(n=1)、白血病(n=1)、中樞神經系統腫瘤(n=10和肉瘤(n=1)。(6)據報道，在接受過本藥治療的患者中，曾出現過腰痛和血尿，這可能是腫瘤溶解綜合征的癥狀。腫瘤溶解綜合征可能包括了高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸鹽結晶和腎功能不全。

1、孕婦不宜使用。2、應遵守正確的操作規程。按照細胞毒性藥物常規處理方法操作。溢出物或者廢棄物應使用燒灼滅菌法處理。3、在處理和配制福達華溶液時要小心謹慎。為防止操作時小瓶破裂或者突然濺出，建議使用乳膠手套和護目鏡。如果皮膚或粘膜不慎濺上藥液，應使用肥皂和水徹底清洗該處。如藥液進入眼部，應使用大量清水徹底淋洗眼部。應避免吸入。

1. 服藥期間避免同時使用CYP3A4強抑制劑或誘導劑；2. 監測肝功能；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 避免與食物同服；5. 出現嚴重皮疹或肝功能異常時需停藥。