注射用丙戊酸鈉

硝酸異山梨酯片

本品的主要成份為丙戊酸鈉。

本品主要成份硝酸異山梨酯。

沈陽新馬藥業有限公司

天津太平洋制藥有限公司

國藥準字H20153108

國藥準字H12020816

本品適用于治療癲癇，在成人和兒童中，當暫時不能服用口服劑型時，用于替代口服劑型。

本品冠心病的長期治療；心絞痛的預防；心肌梗死后持續心絞痛的治療；與洋地黃和/或利尿劑聯合應用，治療慢性充血性心力衰竭；肺動脈高壓的治療。

1、用于臨時替代時（例如等待手術時）：本品靜脈注射劑溶于0.9%生理鹽水。按照之前接受的治療劑量（通常平均劑量20-30mg/kg/日），末次口服給藥4至6小時后靜脈給藥；或持續靜脈滴注24小時；或每日分四次靜脈滴注，每次時間需約一小時。 2、需要快速達到有效血藥濃度并維持時： （1）以15mg/kg劑量緩慢靜脈推注，持續至少5分鐘。然后以1mg/kg/hr的速度靜滴，使血漿丙戊酸濃度達到75mg/l，并根據臨床情況調整靜滴速度。 （2）一旦停止靜滴，需要立刻口服給藥，以補充有效成分。口服劑量可以用以前的劑量或調整后的劑量。或遵醫囑。

口服：預防心絞痛，一次5～10mg，一日2～3次，一日總量10～30mg由于個體反應不同，需個體化調整劑量。舌下給藥：一次5mg，緩解癥狀。

以下情況禁用本品： 1、急性肝炎。 2、慢性肝炎。 3、有嚴重肝炎的病史或家族史，特別是與用藥相關的。 4、對丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酰胺過敏者。 5、肝卟啉。 6、合用甲氟喹，貫頁連翹提取物。

用藥初期可能會出現硝酸酯引起的血管擴張性頭痛，還可能出現面部潮紅、眩暈、直立性低血壓和反射性心動過速。偶見血壓明顯降低、心動過緩和心絞痛加重，罕見虛脫及暈厥。

孕婦及哺乳期婦女用藥：動物實驗中未觀察到對胚胎的毒性效應，但除非確有必要方可用于孕婦。不清楚ISDN是否經乳汁排泌，故哺乳期婦女應慎用。兒童用藥：兒童用藥的安全性及效果均不確定。老年用藥：尚不明確。

本品適用于治療癲癇，在成人和兒童中，當暫時不能服用口服劑型時，用于替代口服劑型。

本品冠心病的長期治療；心絞痛的預防；心肌梗死后持續心絞痛的治療；與洋地黃和/或利尿劑聯合應用，治療慢性充血性心力衰竭；肺動脈高壓的治療。

不良反應發生率采用CIOMS頻率分級：很常見≥10％；常見≥1且<10％；少見≥0.1且<1％；罕見≥0.01且<0.1％；極罕見<0.01％，未知（不能從現有的資料估計）。 1、血液和淋巴系統異常 （1）常見：貧血、血小板減少癥。 （2）少見：全血細胞減少癥、白細胞減少癥。 （3）罕見：骨髓衰竭，包括單純紅細胞再生障礙性貧血，粒細胞缺乏癥,巨紅細胞性貧血，大紅細胞癥。 2、檢查 （1）常見：體重增加。 （2）罕見：凝血因子減少（至少一種），凝血試驗異常，（如凝血酶原時間延長、活化部分促凝血酶原激酶時間延長、凝血酶時間延長、INR延長），生物素缺乏癥/生物素酰胺酶缺乏癥。 （3）應嚴格監測體重增加，由于體重增加是多囊卵巢綜合癥的一個表現。 3、神經系統異常 （1）很常見：震顫。 （2）常見：靜脈注射幾分鐘后可能發生錐體外系障礙、木僵、嗜睡、驚厥、記憶障礙、頭痛、眼球震顫、頭暈；該反應會在幾分鐘后自動消失。 （3）少見：昏迷、肝性腦病、困倦、可逆的帕金森氏癥、共濟失調、感覺異常。 （4）罕見：可逆性癡呆伴可逆性腦萎縮，認知功能障礙。 治療過程中，少數患者出現木僵或困倦，有時導致一過性昏迷（腦病）；可單獨出現或伴有驚厥發生頻率增多，終止治療或降低劑量后會減輕。這些病例報道多見于聯合治療（特別是與苯巴比妥或托吡酯聯用）或突然增加丙戊酸劑量之后。 4、耳和迷路異常 （1）常見：耳聾。 5、呼吸、胸部及縱隔系統異常 （1）少見：胸腔積液。 6、胃腸系統異常 （1）很常見：惡心。 （2）常見：嘔吐，牙齦異常（主要是牙齦增生），口腔炎，上腹痛、腹瀉。多出現在治療開始階段，但是不需停止治療，癥狀通常可在數天內消失。 （3）少見：胰腺炎，有時導致死亡。 7、腎臟和泌尿系統異常 （1）少見：腎衰竭。 （2）罕見：遺尿，腎小管間質性腎炎，可逆性Fanconi綜合征，但其作用機理尚不明確。 8、皮膚和皮下組織異常 （1）常見：超敏性、一過性和（或）劑量相關的脫發。 （2）少見：血管神經性水腫、皮疹、毛發異常（例如發質異常、頭發顏色改變、頭發生長異常）。 （3）罕見：中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson綜合癥、多形性紅斑、藥物性皮疹，伴嗜酸性粒細胞增多和系統癥狀的藥疹（DRESS）。 9、肌肉骨骼和結締組織異常 （1）少見：長期使用本品治療的患者，出現骨密度下降、骨量減少、骨質疏松癥和骨折。本品影響骨代謝的機制尚未確定。 （2）罕見：系統性紅斑狼瘡。 10、內分泌異常 （1）少見：抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)、雄性激素增多癥（多毛癥、男性化現象、痤瘡、男性型禿頭癥、和/或雄性激素增多）。 （2）罕見：甲狀腺機能衰退。 11、代謝和營養異常 （1）常見：低鈉血癥。 （2）罕見：高血氨癥。 單獨和中度的高血氨癥未引起肝功能檢查變化的情況可能發生，應該不會造成停藥。伴有神經癥狀的高血氨癥也有報道。在這種情況下，應考慮進行進一步檢查。 12、良性、惡性及未明確的腫瘤（包括囊腫和息肉）。 （1）罕見：骨髓增生異常綜合征。 13、血管異常： （1）常見：出血。 （2）少見：血管炎。 14、全身異常和給藥部位情況 （1）少見：體溫過低，非嚴重性外周水腫。 15、肝膽系統異常 （1）常見：肝臟損傷。 16、生殖系統和乳腺異常 （1）常見：痛經。 （2）少見：閉經。 （3）罕見：男性不育、多囊卵巢。 17、精神障礙 （1）常見：意識錯亂、幻覺、攻擊行為、情緒激動、注意力障礙。 （2）罕見：行為異常、精神運動亢進、學習障礙。 這些不良反應主要在兒科用藥人群中發生。

1、特殊警告： （1）開始抗癲癇藥物治療時，除了一些特定癲癇類型會出現自發變化外，極少數病例還會出現癲癇發作增加或新的癲癇發作類型。這主要包括合用其他抗癲癇藥物及藥代動力學的相互影響，毒性反應，或藥物過量。 （2）由于本品轉化為丙戊酸，因此，不得和其他具有相同轉化產物的藥物合用以防止丙戊酸過量（如丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）。 （3）局部組織壞死的危險。 （4）應嚴格用靜脈給藥途徑，不可肌肉注射。 2、警告： （1）嚴重肝損害： ①有非常嚴重肝損害造成死亡的病例報告。經驗指出，風險最大的患者是嬰兒，特別是在接受多種抗驚厥藥物聯合治療的患者，小于3歲并有嚴重癲癇發作的嬰幼兒，屬于高危人群，尤其是那些同時伴有腦損害、智力缺陷和/或先天代謝性或退行性疾病的患者。3歲以后以上情況發生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數病例中，這種肝臟損傷發生在治療的前6個月。②先兆癥狀：臨床癥狀對早期診斷是至關重要的。特別是在黃疸出現之前，出現下列情況應該考慮有肝功能損害的可能，尤其上述有風險的患者。a.非特異性癥狀：通常突然發作，例如虛弱、厭食、困倦和睡意，有時伴有反復發作的嘔吐和腹痛。b.癲癇患者癥狀復發。 應告知患者（或患兒的家屬），一旦出現以上情況，應立即報告醫生。應馬上進行檢查，包括臨床體檢和肝功能的實驗室檢查。 2、檢驗：應在治療前測定肝臟功能，并在開始治療的前6個月內定期監測。在常規檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測最為重要。如果確定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合并有其它生物學異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉氨酶升高）時，需要停止本品治療。作為預防，如果合并使用水楊酸，由于與本品具有相同的代謝途徑，也應停止水楊酸治療。 3、胰腺炎：有嚴重胰腺炎、甚至致命的極罕見報道。這種致命的危險在兒童中最高，但危險隨著年齡增長而降低。嚴重的癲癇發作，神經系統的損害或者抗癲癇治療可能是危險因素。肝功能衰竭并發胰腺炎時，病死率升高。對急性腹痛的患者應給予快速的醫療檢查。若胰腺炎診斷成立，丙戊酸應立即停用。 4、育齡婦女：這種藥不應該在育齡婦女中使用，除非明確需要（即在其他治療無效或不能耐受的情況下）。這項評估要在第一次開本品的處方之前或者一個用本品進行治療的育齡婦女計劃懷孕時進行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕方法。 5、自殺意圖及行為：曾有患者按照治療適應癥接受抗癲癇治療后出現自殺意圖及行為的報道。一項隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物試驗的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風險有輕度增加。這一作用機制尚不清楚。因此，應該監測患者的自殺意圖及行為的征兆，并考慮進行適當的治療。如果發現自殺意圖及行為征象，應該建議患者（患者看護人）立即尋求醫療幫助。 6、碳青霉烯類藥物：不建議同時使用丙戊酸鈉和碳青霉烯類藥物。 7、注意事項： （1）應在治療前測定肝臟功能，并在開始治療的前6個月內定期監測，尤其對于危險患者。就如大多數抗癲癇藥物，應注意肝酶水平的輕微升高，尤其在治療開始階段，但通常是一過性和獨立性的，無臨床征兆。推薦在這些患者中進行更深入的生物學檢查（包括凝血酶原比率）；并考慮適時調整劑量，必要時復查。 （2）在治療前、手術前或者發生自發性淤傷或出血時，應做血常規檢查（血細胞計數，包括血小板計數、出血時間及凝集試驗）。 （3）盡管在用藥過程中極少觀察到免疫學異常，對系統性紅斑狼瘡的患者應權衡可能的益處和風險。 （4）因為丙戊酸有致高氨血癥的危險，當懷疑患者有尿素循環酶缺陷時，在治療前應作代謝方面的檢查。應警告患者在接受丙戊酸鈉治療開始時可能出現體重增加的風險，并采取適當的措施來減少它的發生。 （5）應警告患有Ⅱ型肉堿棕櫚酰胺基轉移酶缺陷的患者，應注意由于服用丙戊酸鈉而致橫紋肌溶解的風險增高。 （6）不建議在使用丙戊酸鹽進行治療期間攝入酒精。 （7）兒童：3歲以下的兒童推薦使用本品單藥治療，但在這種患者開始治療前應權衡潛在的益處與發生肝臟損害或胰腺炎的風險。由于存在肝毒性風險，3歲以下兒童應避免合用水楊酸類藥物。 （8）腎功能不全的患者：可能需要減少劑量。由于血漿濃度監測可能引起誤導，應根據臨床監測調整劑量。 8、對駕駛及操作機器能力的影響：應警告患者可能出現嗜睡的風險，尤其在抗癲癇藥聯合治療或合用苯二氮卓時。 9、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）育齡婦女這種藥不應該在育齡婦女中使用，除非明確需要（即在其他治療無效或不能耐受的情況下）。這項評估要在第一次開本品的處方之前或者一個用本品進行治療的育齡婦女計劃懷孕時進行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕方法。 （2）癲癇相關的危險：在妊娠過程中，母親強直陣攣性發作和癲癇持續狀態引起的缺氧，可能增加母親和未出生嬰兒的死亡危險。 （3）與本品相關的危險：①在動物：已證實對小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。②在人體中：有數據顯示，與其它抗癲癇藥物相比，使用丙戊酸治療的母親所生下的嬰兒，輕度或重度畸形的發生率升高，特別是神經管畸形、顱面缺損、四肢畸形、心血管畸形、尿道下裂和多發異常包括多系統畸形。一項綜合分析（包括登記和隊列研究）的數據顯示，在懷孕期間進行丙戊酸單藥治療的癲癇婦女，其子女的先天畸形發生率為10.73％。(95%CI:8.16-13.29)。提供的數據表明，這種效應有劑量依賴性。 （4）有數據顯示，相比使用丙戊酸單藥治療，聯合其他藥物進行多藥物抗癲癇治療時，嬰兒畸形率增高。有數據顯示，使用丙戊酸治療癲癇的母親所生下的嬰兒，出生前本品暴露與發育遲緩特別是語言智商發育遲緩相關。發育遲緩經常伴有畸形和/或變形特征。但是難以確定二者的因果關系，因為還存在其他可能的混雜因素，如母親或父親低智商、其他遺傳、社會和環境因素，以及妊娠期間母親癲癇控制不良。 （5）在子宮內暴露于丙戊酸的兒童中有報告自閉癥的譜群疾病。丙戊酸鹽單藥治療與丙戊酸鹽多藥治療都與異常妊娠有關。現有數據表明，含有丙戊酸鹽的抗癲癇多藥治療比丙戊酸鹽單藥治療的異常妊娠的風險更高。 （6）應當考慮采用以下建議：這種藥物不應該在妊娠期間和育齡婦女中使用，除非明確需（即在其他治療無效或不能耐受的情況下）。這項評估要在第一次開本品的處方之前或者一個用本品進行治療的育齡婦女計劃懷孕時進行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕方法。應告知育齡婦女妊娠期間使用丙戊酸的風險和利益的詳細情況如果一位婦女計劃妊娠或已妊娠，無論指征如何，都應重新評估本品治療。應用于雙相情感障礙指征時，應考慮停止使用本品治療。在治療癲癇的過程中，不應該在未經重新評估益處/風險的時候就終止丙戊酸鹽治療。如果進一步的風險利益評估后繼續使用本品，應使用每日最小有效劑量，分次服用。另外，如果適當，妊娠前應開始補充葉酸，相應的劑量（5mg每天），因其可以降低神經管畸形的危險。應進行特殊的產前監測，以檢出可能發生的神經管畸形或其它畸形。 10、新生兒風險 （1）偶有報告母親妊娠期間使用丙戊酸鈉，新生兒發生出血綜合癥。此種出血綜合癥與血板減少、纖維蛋白原缺乏和/或其他凝血因子減少有關；纖維蛋白原缺乏癥也曾有報道，并且可能致命。然而，這種綜合癥必須與維生素K依賴的凝血因子減少相鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導劑誘導所致。因此，新生兒應檢查血小板計數、血漿纖維蛋白原水平、凝血實驗和凝血因子。已經有新生兒低血糖的病例報告，他們的母親在妊娠末三個月期間服用了丙戊酸鹽。已經有新生兒甲狀腺機能減退的病例報告，他們的母親在妊娠期間服用了丙戊酸鹽。妊娠母親在懷孕末三個月服用丙戊酸鈉，新生兒可能發生戒斷綜合征（例如，特別是激動、易怒、興奮過度、抖動、運動過度、肌張力障礙、震顫、抽搐及喂養障礙）。 （2）哺乳：乳汁中的丙戊酸濃度很低，濃度為母體血清濃度的1%到10%。基于文獻信息和臨床經驗，在考慮本品的安全性，特別是血液疾病的情況下，可以考慮母乳喂養。 11、兒童用藥：參見其它項下內容，或遵醫囑。 12、老年用藥：參見其它項下內容，或遵醫囑。 13、藥物過量： （1）當急性超大劑量服藥時，通常出現的癥狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒、低血壓和循環衰竭/休克。過量給藥可以導致死亡；但一般預后良好。臨床癥狀可以多變，有報道說血藥濃度過高時會出現癲癇發作。與腦水腫有關的顱內高壓病例也曾報道過。當用藥過量時，由于丙戊酸鈉制劑中鈉成分的存在，可導致高鈉血癥。 （2）處理：對過量服藥的處理應根據癥狀：洗胃治療在藥物攝入達10-12小時內有效，心肺監測。納洛酮也被成功地用于一些個別病例。在藥物過量的情況下，曾成功使用血液透析和血液灌注。

1. 低血壓患者慎用；2. 孕婦及哺乳期婦女慎用；3. 避免與西地那非同服；4. 用藥期間避免飲酒；5. 定期監測血壓和心率。