注射用丙戊酸鈉

非那雄胺片

本品的主要成份為丙戊酸鈉。

每片含非那雄胺5mg。

沈陽新馬藥業(yè)有限公司

海南賽立克藥業(yè)有限公司

國藥準(zhǔn)字H20153108

國藥準(zhǔn)字H20051196

本品適用于治療癲癇，在成人和兒童中，當(dāng)暫時(shí)不能服用口服劑型時(shí)，用于替代口服劑型。

本品適用于治療已有癥狀的良性前列腺增生癥（BPH）：1.改善癥狀。2.降低發(fā)生急性尿潴留的危險(xiǎn)性。3.降低需進(jìn)行經(jīng)尿道切除前列腺（TURP）和前列腺切除術(shù)的危險(xiǎn)性。

1、用于臨時(shí)替代時(shí)（例如等待手術(shù)時(shí)）：本品靜脈注射劑溶于0.9%生理鹽水。按照之前接受的治療劑量（通常平均劑量20-30mg/kg/日），末次口服給藥4至6小時(shí)后靜脈給藥；或持續(xù)靜脈滴注24小時(shí)；或每日分四次靜脈滴注，每次時(shí)間需約一小時(shí)。 2、需要快速達(dá)到有效血藥濃度并維持時(shí)： （1）以15mg/kg劑量緩慢靜脈推注，持續(xù)至少5分鐘。然后以1mg/kg/hr的速度靜滴，使血漿丙戊酸濃度達(dá)到75mg/l，并根據(jù)臨床情況調(diào)整靜滴速度。 （2）一旦停止靜滴，需要立刻口服給藥，以補(bǔ)充有效成分。口服劑量可以用以前的劑量或調(diào)整后的劑量。或遵醫(yī)囑。

口服。推薦劑量：每次5mg(1片)，每天1次，空腹服用或與食物同時(shí)服用均可。

以下情況禁用本品： 1、急性肝炎。 2、慢性肝炎。 3、有嚴(yán)重肝炎的病史或家族史，特別是與用藥相關(guān)的。 4、對(duì)丙戊酸鈉、雙丙戊酸鈉、丙戊酰胺過敏者。 5、肝卟啉。 6、合用甲氟喹，貫頁連翹提取物。

非那雄胺具有良好的耐受性，不良反應(yīng)多輕微、短暫。（詳見說明書）

孕婦及哺乳期婦女用藥：本品禁用于懷孕或可能受孕婦女。兒童用藥：本品不適用于兒童。兒童用藥的安全性和有效性資料還未確定。老年用藥：老年患者不需調(diào)整給藥劑量。

本品適用于治療癲癇，在成人和兒童中，當(dāng)暫時(shí)不能服用口服劑型時(shí)，用于替代口服劑型。

本品適用于治療已有癥狀的良性前列腺增生癥（BPH）：1.改善癥狀。2.降低發(fā)生急性尿潴留的危險(xiǎn)性。3.降低需進(jìn)行經(jīng)尿道切除前列腺（TURP）和前列腺切除術(shù)的危險(xiǎn)性。

不良反應(yīng)發(fā)生率采用CIOMS頻率分級(jí)：很常見≥10％；常見≥1且<10％；少見≥0.1且<1％；罕見≥0.01且<0.1％；極罕見<0.01％，未知（不能從現(xiàn)有的資料估計(jì)）。 1、血液和淋巴系統(tǒng)異常 （1）常見：貧血、血小板減少癥。 （2）少見：全血細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥。 （3）罕見：骨髓衰竭，包括單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，粒細(xì)胞缺乏癥,巨紅細(xì)胞性貧血，大紅細(xì)胞癥。 2、檢查 （1）常見：體重增加。 （2）罕見：凝血因子減少（至少一種），凝血試驗(yàn)異常，（如凝血酶原時(shí)間延長、活化部分促凝血酶原激酶時(shí)間延長、凝血酶時(shí)間延長、INR延長），生物素缺乏癥/生物素酰胺酶缺乏癥。 （3）應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測體重增加，由于體重增加是多囊卵巢綜合癥的一個(gè)表現(xiàn)。 3、神經(jīng)系統(tǒng)異常 （1）很常見：震顫。 （2）常見：靜脈注射幾分鐘后可能發(fā)生錐體外系障礙、木僵、嗜睡、驚厥、記憶障礙、頭痛、眼球震顫、頭暈；該反應(yīng)會(huì)在幾分鐘后自動(dòng)消失。 （3）少見：昏迷、肝性腦病、困倦、可逆的帕金森氏癥、共濟(jì)失調(diào)、感覺異常。 （4）罕見：可逆性癡呆伴可逆性腦萎縮，認(rèn)知功能障礙。 治療過程中，少數(shù)患者出現(xiàn)木僵或困倦，有時(shí)導(dǎo)致一過性昏迷（腦病）；可單獨(dú)出現(xiàn)或伴有驚厥發(fā)生頻率增多，終止治療或降低劑量后會(huì)減輕。這些病例報(bào)道多見于聯(lián)合治療（特別是與苯巴比妥或托吡酯聯(lián)用）或突然增加丙戊酸劑量之后。 4、耳和迷路異常 （1）常見：耳聾。 5、呼吸、胸部及縱隔系統(tǒng)異常 （1）少見：胸腔積液。 6、胃腸系統(tǒng)異常 （1）很常見：惡心。 （2）常見：嘔吐，牙齦異常（主要是牙齦增生），口腔炎，上腹痛、腹瀉。多出現(xiàn)在治療開始階段，但是不需停止治療，癥狀通常可在數(shù)天內(nèi)消失。 （3）少見：胰腺炎，有時(shí)導(dǎo)致死亡。 7、腎臟和泌尿系統(tǒng)異常 （1）少見：腎衰竭。 （2）罕見：遺尿，腎小管間質(zhì)性腎炎，可逆性Fanconi綜合征，但其作用機(jī)理尚不明確。 8、皮膚和皮下組織異常 （1）常見：超敏性、一過性和（或）劑量相關(guān)的脫發(fā)。 （2）少見：血管神經(jīng)性水腫、皮疹、毛發(fā)異常（例如發(fā)質(zhì)異常、頭發(fā)顏色改變、頭發(fā)生長異常）。 （3）罕見：中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson綜合癥、多形性紅斑、藥物性皮疹，伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（DRESS）。 9、肌肉骨骼和結(jié)締組織異常 （1）少見：長期使用本品治療的患者，出現(xiàn)骨密度下降、骨量減少、骨質(zhì)疏松癥和骨折。本品影響骨代謝的機(jī)制尚未確定。 （2）罕見：系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 10、內(nèi)分泌異常 （1）少見：抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)、雄性激素增多癥（多毛癥、男性化現(xiàn)象、痤瘡、男性型禿頭癥、和/或雄性激素增多）。 （2）罕見：甲狀腺機(jī)能衰退。 11、代謝和營養(yǎng)異常 （1）常見：低鈉血癥。 （2）罕見：高血氨癥。 單獨(dú)和中度的高血氨癥未引起肝功能檢查變化的情況可能發(fā)生，應(yīng)該不會(huì)造成停藥。伴有神經(jīng)癥狀的高血氨癥也有報(bào)道。在這種情況下，應(yīng)考慮進(jìn)行進(jìn)一步檢查。 12、良性、惡性及未明確的腫瘤（包括囊腫和息肉）。 （1）罕見：骨髓增生異常綜合征。 13、血管異常： （1）常見：出血。 （2）少見：血管炎。 14、全身異常和給藥部位情況 （1）少見：體溫過低，非嚴(yán)重性外周水腫。 15、肝膽系統(tǒng)異常 （1）常見：肝臟損傷。 16、生殖系統(tǒng)和乳腺異常 （1）常見：痛經(jīng)。 （2）少見：閉經(jīng)。 （3）罕見：男性不育、多囊卵巢。 17、精神障礙 （1）常見：意識(shí)錯(cuò)亂、幻覺、攻擊行為、情緒激動(dòng)、注意力障礙。 （2）罕見：行為異常、精神運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)、學(xué)習(xí)障礙。 這些不良反應(yīng)主要在兒科用藥人群中發(fā)生。

1、特殊警告： （1）開始抗癲癇藥物治療時(shí)，除了一些特定癲癇類型會(huì)出現(xiàn)自發(fā)變化外，極少數(shù)病例還會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作增加或新的癲癇發(fā)作類型。這主要包括合用其他抗癲癇藥物及藥代動(dòng)力學(xué)的相互影響，毒性反應(yīng)，或藥物過量。 （2）由于本品轉(zhuǎn)化為丙戊酸，因此，不得和其他具有相同轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的藥物合用以防止丙戊酸過量（如丙戊酸鹽、丙戊酰胺等）。 （3）局部組織壞死的危險(xiǎn)。 （4）應(yīng)嚴(yán)格用靜脈給藥途徑，不可肌肉注射。 2、警告： （1）嚴(yán)重肝損害： ①有非常嚴(yán)重肝損害造成死亡的病例報(bào)告。經(jīng)驗(yàn)指出，風(fēng)險(xiǎn)最大的患者是嬰兒，特別是在接受多種抗驚厥藥物聯(lián)合治療的患者，小于3歲并有嚴(yán)重癲癇發(fā)作的嬰幼兒，屬于高危人群，尤其是那些同時(shí)伴有腦損害、智力缺陷和/或先天代謝性或退行性疾病的患者。3歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數(shù)病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6個(gè)月。②先兆癥狀：臨床癥狀對(duì)早期診斷是至關(guān)重要的。特別是在黃疸出現(xiàn)之前，出現(xiàn)下列情況應(yīng)該考慮有肝功能損害的可能，尤其上述有風(fēng)險(xiǎn)的患者。a.非特異性癥狀：通常突然發(fā)作，例如虛弱、厭食、困倦和睡意，有時(shí)伴有反復(fù)發(fā)作的嘔吐和腹痛。b.癲癇患者癥狀復(fù)發(fā)。 應(yīng)告知患者（或患兒的家屬），一旦出現(xiàn)以上情況，應(yīng)立即報(bào)告醫(yī)生。應(yīng)馬上進(jìn)行檢查，包括臨床體檢和肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查。 2、檢驗(yàn)：應(yīng)在治療前測定肝臟功能，并在開始治療的前6個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測。在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原比率的檢測最為重要。如果確定存在異常低的凝血酶原比率、特別是合并有其它生物學(xué)異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉(zhuǎn)氨酶升高）時(shí)，需要停止本品治療。作為預(yù)防，如果合并使用水楊酸，由于與本品具有相同的代謝途徑，也應(yīng)停止水楊酸治療。 3、胰腺炎：有嚴(yán)重胰腺炎、甚至致命的極罕見報(bào)道。這種致命的危險(xiǎn)在兒童中最高，但危險(xiǎn)隨著年齡增長而降低。嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，神經(jīng)系統(tǒng)的損害或者抗癲癇治療可能是危險(xiǎn)因素。肝功能衰竭并發(fā)胰腺炎時(shí)，病死率升高。對(duì)急性腹痛的患者應(yīng)給予快速的醫(yī)療檢查。若胰腺炎診斷成立，丙戊酸應(yīng)立即停用。 4、育齡婦女：這種藥不應(yīng)該在育齡婦女中使用，除非明確需要（即在其他治療無效或不能耐受的情況下）。這項(xiàng)評(píng)估要在第一次開本品的處方之前或者一個(gè)用本品進(jìn)行治療的育齡婦女計(jì)劃懷孕時(shí)進(jìn)行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕方法。 5、自殺意圖及行為：曾有患者按照治療適應(yīng)癥接受抗癲癇治療后出現(xiàn)自殺意圖及行為的報(bào)道。一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的抗癲癇藥物試驗(yàn)的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風(fēng)險(xiǎn)有輕度增加。這一作用機(jī)制尚不清楚。因此，應(yīng)該監(jiān)測患者的自殺意圖及行為的征兆，并考慮進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛Ｈ绻l(fā)現(xiàn)自殺意圖及行為征象，應(yīng)該建議患者（患者看護(hù)人）立即尋求醫(yī)療幫助。 6、碳青霉烯類藥物：不建議同時(shí)使用丙戊酸鈉和碳青霉烯類藥物。 7、注意事項(xiàng)： （1）應(yīng)在治療前測定肝臟功能，并在開始治療的前6個(gè)月內(nèi)定期監(jiān)測，尤其對(duì)于危險(xiǎn)患者。就如大多數(shù)抗癲癇藥物，應(yīng)注意肝酶水平的輕微升高，尤其在治療開始階段，但通常是一過性和獨(dú)立性的，無臨床征兆。推薦在這些患者中進(jìn)行更深入的生物學(xué)檢查（包括凝血酶原比率）；并考慮適時(shí)調(diào)整劑量，必要時(shí)復(fù)查。 （2）在治療前、手術(shù)前或者發(fā)生自發(fā)性淤傷或出血時(shí)，應(yīng)做血常規(guī)檢查（血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括血小板計(jì)數(shù)、出血時(shí)間及凝集試驗(yàn)）。 （3）盡管在用藥過程中極少觀察到免疫學(xué)異常，對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者應(yīng)權(quán)衡可能的益處和風(fēng)險(xiǎn)。 （4）因?yàn)楸焖嵊兄赂甙毖Y的危險(xiǎn)，當(dāng)懷疑患者有尿素循環(huán)酶缺陷時(shí)，在治療前應(yīng)作代謝方面的檢查。應(yīng)警告患者在接受丙戊酸鈉治療開始時(shí)可能出現(xiàn)體重增加的風(fēng)險(xiǎn)，并采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣頊p少它的發(fā)生。 （5）應(yīng)警告患有Ⅱ型肉堿棕櫚酰胺基轉(zhuǎn)移酶缺陷的患者，應(yīng)注意由于服用丙戊酸鈉而致橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增高。 （6）不建議在使用丙戊酸鹽進(jìn)行治療期間攝入酒精。 （7）兒童：3歲以下的兒童推薦使用本品單藥治療，但在這種患者開始治療前應(yīng)權(quán)衡潛在的益處與發(fā)生肝臟損害或胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)。由于存在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)，3歲以下兒童應(yīng)避免合用水楊酸類藥物。 （8）腎功能不全的患者：可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測可能引起誤導(dǎo)，應(yīng)根據(jù)臨床監(jiān)測調(diào)整劑量。 8、對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響：應(yīng)警告患者可能出現(xiàn)嗜睡的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在抗癲癇藥聯(lián)合治療或合用苯二氮卓時(shí)。 9、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）育齡婦女這種藥不應(yīng)該在育齡婦女中使用，除非明確需要（即在其他治療無效或不能耐受的情況下）。這項(xiàng)評(píng)估要在第一次開本品的處方之前或者一個(gè)用本品進(jìn)行治療的育齡婦女計(jì)劃懷孕時(shí)進(jìn)行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕方法。 （2）癲癇相關(guān)的危險(xiǎn)：在妊娠過程中，母親強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)引起的缺氧，可能增加母親和未出生嬰兒的死亡危險(xiǎn)。 （3）與本品相關(guān)的危險(xiǎn)：①在動(dòng)物：已證實(shí)對(duì)小鼠、大鼠及兔有致畸胎作用。②在人體中：有數(shù)據(jù)顯示，與其它抗癲癇藥物相比，使用丙戊酸治療的母親所生下的嬰兒，輕度或重度畸形的發(fā)生率升高，特別是神經(jīng)管畸形、顱面缺損、四肢畸形、心血管畸形、尿道下裂和多發(fā)異常包括多系統(tǒng)畸形。一項(xiàng)綜合分析（包括登記和隊(duì)列研究）的數(shù)據(jù)顯示，在懷孕期間進(jìn)行丙戊酸單藥治療的癲癇婦女，其子女的先天畸形發(fā)生率為10.73％。(95%CI:8.16-13.29)。提供的數(shù)據(jù)表明，這種效應(yīng)有劑量依賴性。 （4）有數(shù)據(jù)顯示，相比使用丙戊酸單藥治療，聯(lián)合其他藥物進(jìn)行多藥物抗癲癇治療時(shí)，嬰兒畸形率增高。有數(shù)據(jù)顯示，使用丙戊酸治療癲癇的母親所生下的嬰兒，出生前本品暴露與發(fā)育遲緩特別是語言智商發(fā)育遲緩相關(guān)。發(fā)育遲緩經(jīng)常伴有畸形和/或變形特征。但是難以確定二者的因果關(guān)系，因?yàn)檫€存在其他可能的混雜因素，如母親或父親低智商、其他遺傳、社會(huì)和環(huán)境因素，以及妊娠期間母親癲癇控制不良。 （5）在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸的兒童中有報(bào)告自閉癥的譜群疾病。丙戊酸鹽單藥治療與丙戊酸鹽多藥治療都與異常妊娠有關(guān)。現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，含有丙戊酸鹽的抗癲癇多藥治療比丙戊酸鹽單藥治療的異常妊娠的風(fēng)險(xiǎn)更高。 （6）應(yīng)當(dāng)考慮采用以下建議：這種藥物不應(yīng)該在妊娠期間和育齡婦女中使用，除非明確需（即在其他治療無效或不能耐受的情況下）。這項(xiàng)評(píng)估要在第一次開本品的處方之前或者一個(gè)用本品進(jìn)行治療的育齡婦女計(jì)劃懷孕時(shí)進(jìn)行。育齡婦女必須在治療期間使用有效的避孕方法。應(yīng)告知育齡婦女妊娠期間使用丙戊酸的風(fēng)險(xiǎn)和利益的詳細(xì)情況如果一位婦女計(jì)劃妊娠或已妊娠，無論指征如何，都應(yīng)重新評(píng)估本品治療。應(yīng)用于雙相情感障礙指征時(shí)，應(yīng)考慮停止使用本品治療。在治療癲癇的過程中，不應(yīng)該在未經(jīng)重新評(píng)估益處/風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)候就終止丙戊酸鹽治療。如果進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)估后繼續(xù)使用本品，應(yīng)使用每日最小有效劑量，分次服用。另外，如果適當(dāng)，妊娠前應(yīng)開始補(bǔ)充葉酸，相應(yīng)的劑量（5mg每天），因其可以降低神經(jīng)管畸形的危險(xiǎn)。應(yīng)進(jìn)行特殊的產(chǎn)前監(jiān)測，以檢出可能發(fā)生的神經(jīng)管畸形或其它畸形。 10、新生兒風(fēng)險(xiǎn) （1）偶有報(bào)告母親妊娠期間使用丙戊酸鈉，新生兒發(fā)生出血綜合癥。此種出血綜合癥與血板減少、纖維蛋白原缺乏和/或其他凝血因子減少有關(guān)；纖維蛋白原缺乏癥也曾有報(bào)道，并且可能致命。然而，這種綜合癥必須與維生素K依賴的凝血因子減少相鑒別，后者是由苯巴比妥和酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)所致。因此，新生兒應(yīng)檢查血小板計(jì)數(shù)、血漿纖維蛋白原水平、凝血實(shí)驗(yàn)和凝血因子。已經(jīng)有新生兒低血糖的病例報(bào)告，他們的母親在妊娠末三個(gè)月期間服用了丙戊酸鹽。已經(jīng)有新生兒甲狀腺機(jī)能減退的病例報(bào)告，他們的母親在妊娠期間服用了丙戊酸鹽。妊娠母親在懷孕末三個(gè)月服用丙戊酸鈉，新生兒可能發(fā)生戒斷綜合征（例如，特別是激動(dòng)、易怒、興奮過度、抖動(dòng)、運(yùn)動(dòng)過度、肌張力障礙、震顫、抽搐及喂養(yǎng)障礙）。 （2）哺乳：乳汁中的丙戊酸濃度很低，濃度為母體血清濃度的1%到10%。基于文獻(xiàn)信息和臨床經(jīng)驗(yàn)，在考慮本品的安全性，特別是血液疾病的情況下，可以考慮母乳喂養(yǎng)。 11、兒童用藥：參見其它項(xiàng)下內(nèi)容，或遵醫(yī)囑。 12、老年用藥：參見其它項(xiàng)下內(nèi)容，或遵醫(yī)囑。 13、藥物過量： （1）當(dāng)急性超大劑量服藥時(shí)，通常出現(xiàn)的癥狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒、低血壓和循環(huán)衰竭/休克。過量給藥可以導(dǎo)致死亡；但一般預(yù)后良好。臨床癥狀可以多變，有報(bào)道說血藥濃度過高時(shí)會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作。與腦水腫有關(guān)的顱內(nèi)高壓病例也曾報(bào)道過。當(dāng)用藥過量時(shí)，由于丙戊酸鈉制劑中鈉成分的存在，可導(dǎo)致高鈉血癥。 （2）處理：對(duì)過量服藥的處理應(yīng)根據(jù)癥狀：洗胃治療在藥物攝入達(dá)10-12小時(shí)內(nèi)有效，心肺監(jiān)測。納洛酮也被成功地用于一些個(gè)別病例。在藥物過量的情況下，曾成功使用血液透析和血液灌注。

一、一般注意事項(xiàng) 1.使用該品前應(yīng)排除與良性前列腺增生(BPH)類似的其他疾病，如感染、前列腺癌、尿道狹窄、膀胱低張力、神經(jīng)源性紊亂等。 2.非那雄胺主要在肝臟代謝，肝功能不全者慎用。 3.腎功能不全患者不需調(diào)整給藥劑量。 二、對(duì)前列腺特異抗原及前列腺癌檢查的影響 1.非那雄胺治療前列腺癌未見臨床療效。非那雄胺不影響前列腺癌的發(fā)生率，也不影響前列腺癌的檢出率。 2.建議在接受非那雄胺治療前及治療一段時(shí)間之后定期做前列腺檢查，如直腸指診、其它的前列腺癌相關(guān)檢查(包括PSA)。 3.非那雄胺可使前列腺增生患者(或伴有前列腺癌)血清PSA濃度大約降低50%。在評(píng)價(jià)PSA數(shù)據(jù)且不排除伴有前列腺癌時(shí)，應(yīng)考慮非那雄 胺會(huì)使前列腺增生患者的血清PSA水平降低 4.應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)使用非那雄胺治療的患者的PSA水平持續(xù)增高，包括考慮非那雄胺治療的非依從性。 三、藥物/實(shí)驗(yàn)室檢查相互作用 對(duì)PSA水平的影響。 血清PSA濃度與患者年齡和前列腺體積有關(guān)，而前列腺體積又與患者年齡有關(guān)。當(dāng)評(píng)價(jià)PSA實(shí)驗(yàn)室測定結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮接受非那雄胺治 療的患者PSA水平降低的事實(shí)。大多數(shù)患者，在治療的第一個(gè)月內(nèi)PSA迅速降低，隨