一、發(fā)病原因
膽囊結(jié)石的發(fā)病與年齡、性別、肥胖、生育、種族和飲食等因素有關(guān)，也受用藥史、手術(shù)史和其他疾病的影響。
1.發(fā)病年齡
大多的流行病學(xué)研究表明，膽囊結(jié)石的發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。本病在兒童期少見，其發(fā)生可能與溶血或先天性膽道疾病有關(guān)。一項(xiàng)調(diào)查表明，年齡在40～69歲的5年發(fā)病率是低年齡組的4倍，高發(fā)與低發(fā)的分界線為40歲，各國(guó)的報(bào)道雖有一定差異，但發(fā)病的高峰年齡都在40～50歲這一年齡段。
2.發(fā)病性別差異
近年來(lái)超聲診斷研究結(jié)果男女發(fā)病之比約為1∶2，性別比例的差異主要體現(xiàn)在膽固醇結(jié)石發(fā)病方面，膽囊的膽色素結(jié)石發(fā)病率無(wú)明顯性別差異。女性膽固醇結(jié)石高發(fā)可能與雌激素降低膽流、增加膽汁中膽固醇分泌、降低總膽汁酸量和活性，以及黃體酮影響膽囊動(dòng)力、使膽汁淤滯有關(guān)。
3.發(fā)病與肥胖的關(guān)系
臨床流行病學(xué)研究顯示，肥胖是膽囊膽固醇結(jié)石發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，肥胖人發(fā)病率為正常體重人群的3倍。肥胖人更易患膽囊結(jié)石的原因在于其體內(nèi)的膽固醇合成量絕對(duì)增加，或者比較膽汁酸和磷脂相對(duì)增加，使膽固醇過(guò)飽和。
4.發(fā)病與生育的關(guān)系
妊娠可促進(jìn)膽囊結(jié)石的形成，并且妊娠次數(shù)與膽囊結(jié)石的發(fā)病率呈正相關(guān)，這種觀點(diǎn)已經(jīng)臨床和流行病學(xué)研究所證明。妊娠易發(fā)生結(jié)石的原因有：①孕期的雌激素增加使膽汁成分發(fā)生變化，可增加膽汁中膽固醇的飽和度。②妊娠期的膽囊排空滯緩，B超顯示，孕婦空腹時(shí)，膽囊體積增大，收縮后殘留體積增大，膽囊收縮速率減小。③孕期和產(chǎn)后的體重變化也影響膽汁成分，改變了膽汁酸的腸肝循環(huán)，促進(jìn)了膽固醇結(jié)晶的形成。
5.發(fā)病的地區(qū)差異
不同國(guó)家和地區(qū)發(fā)病率存在一定差別，西歐、北美和澳大利亞人膽石病患病率高，而非洲的許多地方膽石病罕見;我國(guó)以北京、上海、西北和華北地區(qū)膽囊結(jié)石發(fā)病率較高。國(guó)家和地區(qū)間的膽石類型亦不同，在瑞典、德國(guó)等國(guó)家以膽固醇結(jié)石為主，而英國(guó)則碳酸鈣結(jié)石比其他國(guó)家發(fā)病率高。
6.發(fā)病與飲食因素
飲食習(xí)慣是影響膽石形成的主要因素，進(jìn)食精制食物、高膽固醇食物者膽囊結(jié)石的發(fā)病率明顯增高。因?yàn)榫铺妓衔镌黾幽懼懝檀硷柡投取Ｎ覈?guó)隨著生活水平提高，膽囊結(jié)石發(fā)病已占膽石病的主要地位，且以膽固醇結(jié)石為主。
7.發(fā)病與遺傳因素
膽囊結(jié)石發(fā)病在種族之間的差異亦提示遺傳因素是膽石病的發(fā)病機(jī)制之一。凡有印第安族基因的人群，其膽石發(fā)病率就高。以單卵雙胎為對(duì)象的研究證明，膽石癥患者的親屬中發(fā)生膽石的危險(xiǎn)性亦高，而膽石病家族內(nèi)的發(fā)病率，其發(fā)病年齡亦提前，故支持膽石病可能具有遺傳傾向。
8.其他因素
膽囊結(jié)石的發(fā)病亦與肝硬化、糖尿病、高脂血癥、胃腸外營(yíng)養(yǎng)、手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)用某些藥物有關(guān)。如肝硬化患者膽石病的發(fā)病率為無(wú)肝硬化的3倍，而糖尿病患者膽石病的發(fā)病率是無(wú)糖尿病患者的2倍。
膽囊結(jié)石成分主要以膽固醇為主，而膽囊結(jié)石的形成原因至今尚未完全清楚，目前考慮與脂類代謝、成核時(shí)間、膽囊運(yùn)動(dòng)功能、細(xì)菌基因片段等多種因素密切相關(guān)。
二、發(fā)病機(jī)制
1.膽囊結(jié)石的發(fā)病機(jī)制
膽囊結(jié)石的形成機(jī)制由于結(jié)石的類型不同，形成機(jī)制亦不盡相同。
在膽囊結(jié)石中，約70%～80%為膽固醇性結(jié)石，對(duì)其確切的形成機(jī)制至今尚未清楚，但目前大多數(shù)研究者認(rèn)為可能與下列因素有關(guān)。
(1)膽汁中膽固醇過(guò)飽和形成“成石性膽汁”
“成石性膽汁”是1968年Smiall和Admirand首先提出，他們應(yīng)用物理、化學(xué)的互相平衡理論，將膽鹽、卵磷脂和膽固醇三者的關(guān)系用一等邊三角形表示，并通過(guò)模擬膽汁實(shí)驗(yàn)，在這個(gè)等邊三角形內(nèi)找到了膽汁膽固醇以“微膠粒”形式溶解的區(qū)域，在此區(qū)域內(nèi)，膽汁中的“微膠粒”不足以使膽固醇全部溶解，膽汁呈過(guò)飽和狀態(tài)，從而析出膽固醇結(jié)晶，即所謂“成石性膽汁”的區(qū)域。但近年來(lái)研究表明：多數(shù)正常人膽囊膽汁為過(guò)飽和，而且肝膽汁的過(guò)飽和程度遠(yuǎn)比膽囊膽汁高，但并不形成膽固醇結(jié)石，并提出膽固醇過(guò)飽和指數(shù)并不能區(qū)分正常人和膽固醇結(jié)石患者的膽汁了，近年研究也提出“成石性膽汁必須同時(shí)具備兩個(gè)條件”：①膽汁中膽固醇過(guò)飽和;②膽汁中成核因子異常。而造成膽汁膽固醇過(guò)飽和常由于膽汁酸鹽分泌正常而膽固醇分泌過(guò)多，或由于膽固醇分泌正常而膽汁酸鹽分泌過(guò)少所致。
(2)促成核因子的存在：
近年研究發(fā)現(xiàn)，在新鮮肝膽汁和膽囊膽汁中有50～100nm大小的顆粒結(jié)構(gòu)，在不同的膽汁標(biāo)本中這些顆粒大小基本相同，而這種顆粒要比混合的“微膠粒”的直徑大10～20倍，并且已證實(shí)這些顆粒是單層的脂質(zhì)“泡”結(jié)構(gòu)，而且測(cè)出“泡”的主要成分為膽固醇和卵磷脂，不含膽汁酸鹽，證實(shí)了膽汁中“泡”是另一種膽固醇溶解轉(zhuǎn)運(yùn)的形式。
正常人的膽囊膽汁超速離心后，2h后形成的“泡”數(shù)目較多，大小相等，散布均勻，這種狀態(tài)可以持續(xù)穩(wěn)定達(dá)168h之久，以后才發(fā)生“泡”的聚集融合和形成膽固醇單水結(jié)晶，而在膽固醇結(jié)石患者的膽囊膽汁經(jīng)超速離心后的第2小時(shí)就開始發(fā)生聚集和融合，第4～6小時(shí)就可見到聚集和融合的多層“泡”結(jié)構(gòu)，在第8小時(shí)即可找到典型的膽固醇單水結(jié)晶。
在膽固醇低程度的過(guò)飽和情況下由其他非脂類成分的固相物質(zhì)引發(fā)溶解狀態(tài)下的膽固醇自行析出形成結(jié)晶，在其形成過(guò)程中受成核因子的影響，按成核因子對(duì)成核的影響常分為兩種，一種是抗成核因子，可延緩成核過(guò)程的發(fā)生;另一種是促成核因子，可促進(jìn)成核過(guò)程的發(fā)生。
在正常情況下，膽囊膽汁中存在促/抗成核因子，并且兩種因子力量相對(duì)平衡，在膽固醇結(jié)石的情況下，促成核的力量增加，使促/抗成核力量平衡破壞，則迅速發(fā)生成核過(guò)程，研究已證明：膽固醇結(jié)石患者中的膽囊膽汁中的糖蛋白組分有明顯縮短人工模擬膽汁的成核時(shí)間的作用，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)膽囊黏蛋白和鈣也有明顯的促進(jìn)成核作用，是膽汁中重要的促成核因子。
(3)膽囊功能的異常：
①膽囊黏膜功能異常，正常情況下，膽囊黏膜可吸收水、電解質(zhì)和有機(jī)物，同時(shí)分泌黏液，而在膽固醇結(jié)石最初的膽囊黏膜主要表現(xiàn)為：A.黏膜對(duì)水、電解質(zhì)的吸收增加，從而提高了膽固醇的“微膠粒”溶解度，同時(shí)減少了磷脂膽固醇“泡”的穩(wěn)定性，從而促使膽固醇成核;B.膽固醇結(jié)石的核心常含有鈣，正常膽囊黏膜能吸收50%的膽汁鈣，從而降低膽汁游離鈣的濃度，而且膽囊黏膜還分泌氫離子以酸化膽汁，增加游離鈣的溶解度，當(dāng)黏膜吸收和分泌功能改變，可使膽汁中鈣過(guò)飽和，產(chǎn)生鈣鹽沉淀;C.膽囊黏膜分泌過(guò)量的黏蛋白。
②膽囊收縮功能異常，膽囊收縮功能減弱增加了膽汁在膽囊內(nèi)滯留時(shí)間，就提供了形成膽固醇單水結(jié)晶的機(jī)會(huì)，在完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)的患者，膽囊、糖尿病患者，妊娠和使用生長(zhǎng)抑素者其結(jié)石的形成均與膽囊排空減弱有關(guān)。
③膽汁淤積和膽泥形成，由于膽囊收縮和排空膽汁的運(yùn)動(dòng)減弱，其結(jié)果使膽汁淤積在膽囊內(nèi)膽固醇“泡”轉(zhuǎn)化為膽固醇單水結(jié)晶，與膽紅素鈣離子黏蛋白組成膽泥。多數(shù)膽泥會(huì)消失，約15%膽泥繼續(xù)發(fā)展為膽石。
2.膽色素結(jié)石的形成機(jī)制
膽色素結(jié)石的特點(diǎn)是以“膽紅素鈣”為主要成分，其膽固醇含量低于膽紅素含量。在膽囊中的膽色素結(jié)石又按其臨床特點(diǎn)分為兩類，即黑色膽色素結(jié)石和棕色膽色素結(jié)石。
(1)黑色膽色素結(jié)石的特點(diǎn)和形成機(jī)制：
①患者無(wú)反復(fù)發(fā)作的膽道感染史，膽汁培養(yǎng)無(wú)菌，發(fā)生在無(wú)感染的膽囊中。
②結(jié)石體積小，質(zhì)地堅(jiān)硬，結(jié)石外表和剖面呈黑色而有光澤，外形不規(guī)則。
③其膽汁中的“膽紅素鈣”過(guò)飽和與細(xì)菌性β-G活性增強(qiáng)無(wú)關(guān)。
④溶血性貧血患者中黑色膽色素結(jié)石的發(fā)病率高于正常人。
⑤糖蛋白和其他蛋白質(zhì)在黑色膽色素結(jié)石中的含量高于棕色膽色素結(jié)石中的含量。
⑥慢性酒精中毒可誘發(fā)黑色膽色素結(jié)石的形成。
(2)棕色膽色素結(jié)石的形成機(jī)制：
反復(fù)的膽道感染是棕色膽色素結(jié)石形成的必不可少的原因，感染膽汁中的細(xì)菌包括厭氧菌和需氧菌，可產(chǎn)生β-G和磷脂酶A1，β-G使結(jié)合的膽紅素水解為非結(jié)合性膽紅素，其與膽汁中鈣結(jié)合形成“膽紅素鈣”，從而導(dǎo)致“膽紅素鈣”過(guò)飽和而沉淀。磷脂酶A1使磷脂水解，釋放出溶血性磷脂和游離脂肪酸，后者可使脂肪酸鈣過(guò)飽和而沉淀。
另外，膽道感染還可使膽道黏膜分泌大量糖蛋白，糖蛋白可把各種沉淀凝聚在一起形成結(jié)石的基質(zhì)。
“膽紅素鈣”是高分子聚合物，它幾乎不溶于各種溶劑，而且由于在膽石中與糖蛋白結(jié)合在一起，使直接灌注溶石成為治療的難題。
3.膽囊結(jié)石的分類
根據(jù)我國(guó)對(duì)膽石標(biāo)本分析結(jié)果表明，膽囊結(jié)石中膽固醇結(jié)石占70%，23.8%為膽色素結(jié)石，其他為混合性結(jié)石。
目前常將膽結(jié)石的類似成分和膽石剖面和表面觀察進(jìn)行分類。
按結(jié)石主要成分臨床上常分為：①純膽固醇結(jié)石;②純膽紅素結(jié)石;③混合性結(jié)石(膽固醇-膽紅素混合或膽紅素鈣-膽固醇混合);④少見的結(jié)石，主要由脂肪酸、脂肪酸膽紅素、多糖類、蛋白質(zhì)等組成。
Trotman、Soloway等分別于1974、1997年提出一個(gè)比較簡(jiǎn)單、實(shí)用的分類法。即是簡(jiǎn)單地將其分為膽固醇結(jié)石和色素結(jié)石。膽固醇結(jié)石為淡棕色，單個(gè)或多個(gè)，結(jié)石剖面可見放射狀、分層狀及結(jié)晶狀的外表。色素結(jié)石為棕黑色，形狀依所在的解剖部位而定，剖面為無(wú)定形結(jié)構(gòu)。本分類法比較實(shí)用，但未免過(guò)于簡(jiǎn)單，因?yàn)榻^大多數(shù)的膽結(jié)石都是混合性的。
傅培彬等根據(jù)結(jié)石的表面及剖面觀察，將結(jié)石分為8類：①放射狀石：灰白透明，剖面呈放射柱狀，由結(jié)晶組成，核心多為少量色素顆粒團(tuán)狀。②放射年輪狀石：多為棕黃色，切面有放射狀，同時(shí)又有多個(gè)同心圓的深棕色的年輪紋。③巖層狀石：淡黃或灰白，呈致密光滑的疊層狀，各層間夾有膽紅素顆粒或黑色物質(zhì)。④鑄型無(wú)定形石：深棕，結(jié)石形態(tài)根據(jù)所在解剖部位而定，切面無(wú)定形結(jié)構(gòu)。⑤沙層狀石：剖面呈松弛的同心圓層次，為大小相仿的膽紅素顆粒組成，各層間有白色顆粒分隔。⑥泥沙狀石：棕色，易碎，小塊或泥沙狀，皆為膽紅素顆粒疏松集聚。⑦黑色結(jié)石：見于膽囊內(nèi)，直徑約0.5cm，黑色，有光澤，硬，切面如柏油狀。⑧復(fù)合結(jié)構(gòu)石：上述兩種結(jié)構(gòu)合并而成，如核心部為放射狀石，周圍為巖層狀結(jié)構(gòu)。
膽囊結(jié)石有時(shí)是慢性膽囊炎的后續(xù)病變，但更多的時(shí)候則是先形成了膽囊結(jié)石，然后才繼發(fā)急、慢性膽囊炎。由于結(jié)石對(duì)膽囊黏膜之刺激，不僅可引起膽囊的慢性炎癥，而當(dāng)結(jié)石一旦嵌頓在膽囊頸部或膽囊管中后，還可以因膽汁不能排出而引起繼發(fā)感染，導(dǎo)致膽囊的急性炎癥，進(jìn)而發(fā)生膽囊蓄膿、膽囊穿孔等并發(fā)癥。偶爾由于膽石對(duì)膽囊黏膜的長(zhǎng)期刺激，還可能導(dǎo)致膽囊癌。
