多發性骨髓瘤是較易發生誤診的內科疾患之一。在臨床上常被誤診為“骨質疏松”、“骨轉移癌”、“腰椎結核”、“腎病”、“復發性肺炎”、“泌尿系感染”等病。在診斷時又需與反應性漿細胞增多癥、意義未明單克隆免疫球蛋白血癥、原發性巨球蛋白血癥、原發性系統性淀粉樣變性、伴發于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多、骨轉移癌、原發于骨的腫瘤、原發性腎病、甲狀旁腺功能亢進等病鑒別。國內曾有報道2547例MM的臨床誤診率高達69%，可見MM的鑒別診斷是臨床醫師應該注意的重要問題。
1.反應性漿細胞增多癥 因此，多種病原體(病毒、結核菌等)、抗原(藥物、腫瘤等)、機體免疫功能紊亂(舍格倫綜合征、類風濕性關節炎等)均可引起反應性漿細胞增多和免疫球蛋白水平增高，需與多發性骨髓瘤鑒別。鑒別要點如下：
(1)骨髓瘤中漿細胞增多有限：一般≥3%但<10%且均為正常成熟漿細胞，而MM骨髓漿細胞常>15%且有幼稚漿細胞(骨髓瘤細胞)出現。
(2)反應性漿細胞增多癥：所分泌的免疫球蛋白屬正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L)，而MM分泌的免疫球蛋白是單克隆性(即M成分)且水平升高顯著(如IgG>30g/L)。
(3)反應性漿細胞增多癥本身不引起臨床癥狀：其臨床表現取決于原發病，故無貧血、骨痛、骨質破壞、低白蛋白血癥、正常免疫球蛋白減少、高鈣血癥、高黏滯綜合征等MM的相關臨床表現。
(4)反應性漿細胞增多癥有其原發性疾病的臨床表現。
2.意義未明單克隆免疫球蛋白血癥MGUS MGUS和MM同為老年性疾患，且都有單克隆免疫球蛋白增多，兩者有相似之處，易于混淆。但是，MGUS不需治療，僅需隨診觀察，而MM為惡性腫瘤，應接受治療，且預后不良，故需注意兩者的鑒別。
應當強調，在符合MGUS診斷標準的患者中，有相當部分患者最終會發展為MM或其他惡性漿細胞病或B淋巴細胞惡性疾病。Kyle等報告，1960～1999年在Mayo臨床醫學中心診斷MGUS 1384例，長期隨診10年后12%、隨診20年后20%、隨診30年后25%的MGUS將發展為MM或其他漿細胞疾病(巨球蛋白血癥、系統性淀粉樣變性)或B淋巴細胞惡性增殖性疾病(慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤)，即MGUS以每年1%的速度轉化為惡性疾病，其中主要是轉化為MM。Cesana等報告1104例MGUS，隨診中位時間65個月(12～239個月)，64例(5.8%)發展為MM，1例發展為髓外漿細胞瘤，12例發展為Waldenstr?m巨球蛋白血癥，6例發展為非霍奇金淋巴瘤，1例發展為慢性淋巴細胞白血病。Gregerson等報告丹麥的North Jutland在1978～1993年共診斷MGSU 1324例。其中97例(9.3%)最終發展為MM或其他惡性漿細胞病。
MGUS轉化為MM或其他惡性漿細胞病的機制尚未闡明。Rasillo和Konigsherg等的研究提示，染色體13q-與MGUS轉化為MM有關，但Fouseca等的研究結果卻未發現13q-與MGUS轉化為MM有相關性。Loveras等認為染色體18單體(monosoml18)可能與MGUS轉化為MM有關，但尚未得到他人的研究證實。Ablaski等的研究表明，MGUS向MM轉化與HHV-8(human herpes virus-8)也無關系。
由于MGUS向MM轉化的機制未明，也沒有明確MGUS的預后因素，因此強調對MGUS患者的長期隨診，定期檢查有關指標。若患者的PCLI有所增長，M蛋白呈上升趨勢，骨髓中出現有核仁的漿細胞，或患者出現MM相關癥狀(貧血、骨痛等)，則應警惕MGUS在向MM轉化。
3.腎病 腎臟損害是MM的重要臨床表現之一。MM患者常有蛋白尿、鏡下血尿、低蛋白血癥、水腫以及腎功能不全、貧血等表現，易與“慢性腎小球腎炎”、“腎病綜合征”混淆，而被誤診。
鑒別腎臟疾病(腎炎、腎病等)與MM并不困難，關鍵在于臨床醫師能否想到MM的可能性。如果臨床醫師想到MM是引起腎臟損害的疾病之一并保持警惕，尤其遇到老年患者有腎臟損害的同時還有骨骼疼痛或與腎功能不全并不平行的貧血(腎性貧血與腎功能不全程度平行)時，進行有關MM檢查如骨髓穿刺和(或)骨髓活檢、蛋白電泳和(或)免疫電泳、骨X線檢查等，即可發現有無骨髓瘤細胞、M成分、溶骨性損害，而確定或排除MM。一般而言，當出現腎臟損害時，MM已不處于疾病早期，進行上述檢查當可明確診斷而避免誤診。
4.原發性巨球蛋白血癥 此病的特點是血清中出現大量單克隆免疫球蛋白IgM，骨髓中有淋巴漿細胞樣細胞(lymphoplasmacytoid cell)增生、浸潤。與MM相似，均多發于老年人，血清中又都可有大量單克隆IgM，因此需與IgM型MM鑒別。對于是否存在IgM型MM，既往曾有爭論。目前認為的確存在IgM型MM，其與原發性巨球蛋白血癥的鑒別要點如下：
(1)原發性巨球蛋白血癥骨髓中是淋巴細胞樣漿細胞增生：該細胞形態類似淋巴細胞多于類似漿細胞，僅在少數情況下類似漿細胞多于類似淋巴細胞，但仍不同于幼稚漿細胞(骨髓瘤細胞)。MM骨髓中是漿細胞增生，且可見到骨髓瘤細胞(原始漿細胞、幼稚漿細胞、異型漿細胞)。
(2)多發性溶骨性病變常見于MM：原發性巨球蛋白血癥一般無溶骨性病變。
(3)高鈣血癥、腎功能不全多見于MM而少見于原發性巨球蛋白血癥。
5.原發性系統性淀粉樣變性 原發性系統性淀粉樣變性與MM同屬惡性漿細胞病范疇，MM可以伴發系統性淀粉樣變性，兩者在臨床表現上也有相似之處，但治療及預后卻有不同之處，故應鑒別。
但是，原發性系統性淀粉樣變性患者骨髓中無骨髓瘤細胞浸潤，骨骼無溶骨性病變。無高鈣血癥、高黏滯綜合征，是與輕鏈型MM的不同之處，進行骨髓穿刺、骨骼X線檢查、有關血液生化檢查即可鑒別。應當強調，MM常并發系統性淀粉樣變性。當確診為MM后，其系統性淀粉樣變性是繼發性，而非原發性系統性淀粉樣變性。
6.重鏈病 臨床表現和實驗室檢查所見均依重鏈類型不同而不同。重鏈病和MM的鑒別主要依賴免疫電泳發現血中僅有單克隆免疫球蛋白重鏈存在，而無單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。血和尿中免疫球蛋白輕鏈定量測定可幫助鑒別重鏈病和MM，前者血和尿中無而后者血和尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。
7.伴發于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多 單克隆免疫球蛋白增多雖然是惡性漿細胞病的重要特征，但也可見于非漿細胞疾病。如：慢性感染(結核病、骨髓炎、巨細胞病毒感染、丙型肝炎、艾滋病)。自身免疫性疾病(系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、舍格倫綜合征(干燥綜合征)、多發性肌炎、硬皮病、結節性動脈周圍炎、天皰瘡)，惡性血液病(急性淋巴細胞白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓增殖性疾患)，非惡性血液病(血管性血友病、純紅細胞再生障礙性貧血)，非血液系統惡性腫瘤(膽管癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮癌、黑色素瘤、Kaposi肉瘤、少突神經膠質細胞瘤、血管肉瘤)，神經系統疾病(周圍神經病、POEMS綜合征、運動神經元病)，皮膚病(盤狀狼瘡、苔蘚黏液性水腫、壞疽性膿皮病、彌散型盤狀黃瘤病、周期性系統性毛細血管滲漏綜合征)，器官移植(腎移植、肝移植)以及其他疾病(膽道疾病、急性卟啉病、戈謝病、結節病、Paget骨炎等)。
鑒別要點如下：
(1)伴發于非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增高水平有限：通常IgG<35g/L、IgA>20g/L、IgM<10g/L，而MM的單克隆免疫球蛋白水平通常高于上述水平，且呈持續增高趨勢。
(2)伴發于非漿漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多本身不引起任何臨床癥狀：其臨床表現完全取決于原發病。而MM則有由于單克隆免疫球蛋白增多引起的相關癥狀：高黏滯綜合征、腎臟損害、出血傾向等，骨痛、骨折、貧血、高鈣血癥、高尿酸血癥、繼發感染等。
(3)骨髓穿刺發現骨髓瘤細胞，X線檢查發現溶骨性病變，可資鑒別。
8.腰痛性疾病 多發性骨髓瘤常被誤診為“腰肌勞損”、“椎間盤突出”、“腰椎結核”、“骨質疏松”等疾病。因為腰痛是多發性骨髓瘤的主要癥狀之一，常是患者求醫的主訴之一,可能選擇普通外科、骨科就診。若臨診醫生對多發性骨髓瘤無警惕性或認知不足，特別是腰椎X線檢查未顯示有腰椎壓縮性骨折病變時，容易發生漏診或誤診。應當強調，當老年患者以腰痛為主訴就診時，尤其腰痛呈持續性和活動后加重、局部有壓痛、伴有貧血或血沉顯著增快時，盡管X線檢查未見溶骨性病變或壓縮性骨折，也應進行有關檢查(骨髓穿刺、蛋白電泳、免疫電泳等)，排除或肯定多發性骨髓瘤的診斷。
9.骨轉移癌 肺癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等惡性腫瘤易發生骨轉移，引起骨痛、溶骨性病變、貧血等臨床表現，與多發性骨髓瘤有相似之處，需予以鑒別。
(1)多發性骨髓瘤血中有顯著增多的單克隆免疫球蛋白(M成分)，而骨轉移癌一般血中無M成分。即使骨轉移癌偶伴發單克隆免疫球蛋白增多，其增高水平也有限。
(2)骨髓穿刺或活檢可見成堆轉移癌細胞：該細胞形態及分布與骨髓瘤細胞顯著不同。免疫表型檢查可幫助鑒別，骨髓瘤細胞、漿細胞CD38、CDl38、CD56陽性，而轉移癌(多為腺癌類腫瘤，如上述)為AE1/AE3陽性。
(3)骨轉移癌患者有其原發腫瘤的臨床表現，不同于多發性骨髓瘤的臨床表現。
10.其他需與MM鑒別的疾病與其他侵犯骨骼疾病的鑒別 甲狀旁腺功能亢進有高鈣血癥、骨關節疼痛、骨質疏松、病理性骨折等與MM相似的臨床表現。鑒別要點：①甲狀旁腺功能亢進的骨質改變特點是廣泛脫鈣、纖維囊性骨炎和骨囊腫形成，與MM的穿鑿樣溶骨性病變不同;②甲狀旁腺功能亢進的血和尿中無單克隆免疫球蛋白或其輕鏈，骨髓中無骨髓瘤細胞。
