鹽酸氯普魯卡因

沙格列汀二甲雙胍緩釋片(I)

本品主要成分為鹽酸氯普魯卡因。

本品為復(fù)方制劑，其組份為每片含沙格列汀5mg和鹽酸二甲雙胍1000mg。沙格列汀化學(xué)名稱： (1S,3S,5S) -2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物分子式：C18H25N3 O 2 ? H2O分子量： 333.43(一水合物); 315.41(無(wú)水游離堿基)鹽酸二甲雙胍化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽分子式：C4H11N5 ? HCl分子量：165.63

晉城海斯制藥有限公司

阿斯利康制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20020075

國(guó)藥準(zhǔn)字J20171033

注射用鹽酸氯普魯卡因：

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

鹽酸氯普魯卡因注射液： 1、浸潤(rùn)麻醉用0.5%-1%濃度，神經(jīng)阻滯麻醉用1%-2%的濃度。麻醉可持續(xù)30至60分鐘。一次最大給藥劑量可達(dá)1000mg。 2、本品可單次或連續(xù)給藥，與其它局麻藥一樣，其劑量隨麻醉方法、組織的血管分布、肌肉需要松馳的程度、麻醉時(shí)間、患者的身體狀況有關(guān)。一般采用最小有效劑量與濃度。在兒童、老年人、及心肝病患者應(yīng)減量使用。不加入腎上腺素時(shí)最大單次給藥劑量為11mg/kg，總劑量不超過(guò)800mg；加腎上腺素時(shí)最大單次給藥劑量為14mg/kg，總劑量不超過(guò)1000mg。一些常規(guī)麻醉方法詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。 3、骶管和硬膜外麻醉：用2%的溶液。骶管麻醉，開(kāi)始用2%溶液15-25ml，經(jīng)40-60分鐘間隔后可再給同量；腰部硬膜外麻醉，可用2%溶液，每次2-2.5ml，通常總量15-25ml，需重復(fù)使用可間隔40-50分鐘，再給量要少于起始量的2-6ml。上述劑量是以成人平均體重計(jì)算的推薦給藥量。局麻給藥的最大劑量應(yīng)根據(jù)患者體重及給藥部位的吸收狀況確定。 4、腎上腺素-鹽酸氯普魯卡因注射液的制備：取1：1000腎上腺素注射液0.1ml，加入20ml鹽酸氯普魯卡因注射液中，即制成1：200000腎上腺素-鹽酸氯普魯卡因注射液。 5、兒童用劑量：任何藥物在兒童使用時(shí)均難以確定最大給藥劑量，對(duì)于3周歲以上而體重發(fā)育正常的兒童，其最大給藥量不應(yīng)高于11mg/kg，如5歲兒童體重23kg，不加腎上腺素的劑量為250mg，浸潤(rùn)麻醉的藥濃為0.5-1%，阻滯麻醉的藥濃為1.0-1.5%。為了預(yù)防全身毒性，麻醉期應(yīng)使用最低有效濃度最低有效劑量。在嬰幼兒因需使用低于商品濃度的制劑，使用時(shí)可以用0.9%NaCl稀釋成所需濃度。 注射用鹽酸氯普魯卡因： 1、臨用前加滅菌注射用水或0.9%氯化鈉注射液溶解并稀釋至所要求的濃度，可一次注射或通過(guò)留置的導(dǎo)管持續(xù)應(yīng)用。其應(yīng)用劑量隨著麻醉方法、麻醉區(qū)域的血管分布狀態(tài)、需要麻醉的深度和肌肉松弛的程度、期望的麻醉時(shí)間和病人的身體狀況等而不同。應(yīng)該用產(chǎn)生期望結(jié)果所需的最小劑量和濃度。 2、兒童、老年人、衰弱的病人和有心、肝病者劑量應(yīng)減小。推薦最大安全劑量：加入腎上腺素（1：200000）時(shí)，一次最大劑量為14mg/kg，總劑量不超過(guò)1000mg；不加入腎上腺素時(shí)，一次最大劑量為11mg/kg，總劑量不超過(guò)800mg。 3、當(dāng)進(jìn)行骶尾部和腰部硬膜外麻醉時(shí)，為防止誤入蛛網(wǎng)膜下腔所致的不良反應(yīng)，推薦以下方法：在引起完全阻斷前，采用適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)劑量（3%鹽酸氯普魯卡因注射液3ml或2%注射液5ml）。 4、若因病人移動(dòng)而導(dǎo)致硬膜外導(dǎo)管移出須再次置管，則應(yīng)重復(fù)試驗(yàn)劑量。每次試驗(yàn)劑量應(yīng)用后，應(yīng)給予足夠的起效時(shí)間。應(yīng)避免大劑量的局麻藥注射液經(jīng)導(dǎo)管一次快速注入，在可能的情況下，可將一次劑量分幾次給更為安全。 5、在已知大劑量的局麻藥注射液注入蛛網(wǎng)膜下腔的情況下，經(jīng)適當(dāng)?shù)膹?fù)蘇后，如果導(dǎo)管在位，可考慮通過(guò)硬膜外導(dǎo)管抽出適量的腦脊液（例如10ml）回收藥物。 6、當(dāng)作為常規(guī)方法使用時(shí)，建議的劑量如下：浸潤(rùn)和外周神經(jīng)阻斷：用1%或2%的溶液（見(jiàn)下表）。骶管和腰部硬膜外麻醉：用2%或3%的溶液。骶管麻醉，開(kāi)始用2%或3%溶液15-25ml，經(jīng)40-60分鐘間隔后可再給同量；腰部硬膜外麻醉，可用2%或3%溶液，每次2-2.5ml，通常總量15-25ml，需重復(fù)使用可間隔40-50分鐘，再給量要少于起始量的2-6ml。 7、上述推薦的劑量用于一般成人，但根據(jù)病人的體格大小，身體狀況和藥液從特定部位的全身吸收率不同，最大劑量應(yīng)區(qū)別對(duì)待。腎上腺素-鹽酸氯普魯卡因注射液的制備：取1：1000腎上腺素注射液0.1ml加入20ml鹽酸氯普魯卡因注射液中，即制成1：200000腎上腺素-鹽酸氯普魯卡因注射液。

口服，通常晚餐時(shí)給藥，每日一次。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

1、對(duì)酯類局部麻醉藥過(guò)敏者禁用。 2、嚴(yán)格禁用于蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉。 3、嚴(yán)重肝、腎疾患慎用。

臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)：由于各個(gè)臨床試驗(yàn)的條件差異很大，一個(gè)藥物在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與另一個(gè)藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，該發(fā)生率也不能反映藥物在實(shí)際應(yīng)用中的不良反應(yīng)發(fā)生率。單藥治療和聯(lián)合治療：鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍緩釋劑安慰劑對(duì)照單藥治療試驗(yàn)中，二甲雙胍治療受試者中報(bào)告率>；5％的腹瀉及惡心/嘔吐比安慰劑治療組更常見(jiàn)(腹瀉9.6％比2.6％、惡心/嘔吐6.5％比1.5％)。有0.6％的二甲雙胍緩釋劑治療受試者因腹瀉而停用研究藥。沙格列汀：在2項(xiàng)為期24周的安慰劑對(duì)照的單藥治療試驗(yàn)中，分別給予受試者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰劑。此外，還進(jìn)行了3項(xiàng)為期24周、安慰劑對(duì)照、聯(lián)合治療的試驗(yàn)，分別聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、噻唑烷二酮類(TZD)藥物(吡格列酮或羅格列酮)和格列本脲，將受試者隨機(jī)分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰劑聯(lián)合治療組。1項(xiàng)單藥治療和二甲雙胍聯(lián)合治療的試驗(yàn)中，還包括了沙格列汀10mg劑量組(非批準(zhǔn)規(guī)格)。對(duì)2項(xiàng)單藥治療試驗(yàn)、與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)、與格列本脲聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)24周的數(shù)據(jù)(包括因高血糖需要接受補(bǔ)救治療

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦 B類目前還沒(méi)有關(guān)于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對(duì)照研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不總能預(yù)示人的結(jié)果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時(shí)才能在妊娠期使用本品。妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動(dòng)物中均未見(jiàn)胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時(shí)100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見(jiàn)輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時(shí)可見(jiàn)母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過(guò)程中體重降低11％～17％和攝食量降低。兔中有12/30只母體動(dòng)物對(duì)合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動(dòng)物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對(duì)于有可評(píng)估窩仔的存活母體動(dòng)物，母體毒性僅可見(jiàn)妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲沙格列汀妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見(jiàn)致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為 MRHD 沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的 1503 倍和 66 倍)時(shí)可見(jiàn)盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到 MRHD 沙格列汀及其

注射用鹽酸氯普魯卡因：

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制。詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

鹽酸氯普魯卡因注射液： 1、單位時(shí)間內(nèi)用藥過(guò)量或意外血管內(nèi)給藥，可產(chǎn)生毒性反應(yīng)。毒性反應(yīng)主要影響神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)。可分為興奮型與抑制型兩種。興奮型可出現(xiàn)精神緊張、多語(yǔ)好動(dòng)、心率加快，較重時(shí)出現(xiàn)呼吸急促、煩躁不安、血壓升高、紫紺、肌肉震顫，嚴(yán)重者驚厥。可因呼吸肌痙攣而致呼吸停止。抑制型表現(xiàn)為神志淡漠、嗜睡，較重時(shí)呼吸慢、脈徐、血壓下降，嚴(yán)重者心跳停止。特別注意此型易被誤診。 2、過(guò)敏反應(yīng)： （1）無(wú)法預(yù)測(cè)的過(guò)敏反應(yīng)非常少見(jiàn)，酯類局麻藥可能致全身或局部過(guò)敏反應(yīng)。局部表現(xiàn)為紅斑、搔癢，嚴(yán)重可有起泡、滲出等接觸性炎癥狀。全身反應(yīng)可有類似Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)。 （2）措施：為安全起見(jiàn)，可對(duì)已知酯類局麻藥過(guò)敏的病人禁止使用。未知者，可參考鹽酸普魯卡因進(jìn)行皮內(nèi)敏感試驗(yàn)。如皮試陰性，使用時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。 3、全身毒性反應(yīng)： （1）引起全身毒性反應(yīng)主要原因是誤入靜脈血管或逾量注射。中毒時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)有不安、漂浮感、頭暈、意識(shí)不清、感覺(jué)異常、注意力不集中。如血漿濃度過(guò)高，可能出現(xiàn)抽搐、呼吸抑制，甚至昏迷。心血管系統(tǒng)可表現(xiàn)為心率減慢、血壓降低和心臟傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者心臟停搏。 （2）措施：勿注入靜脈，注射時(shí)應(yīng)回抽注射器，無(wú)血液回流時(shí)方可注射。出現(xiàn)上述反應(yīng)時(shí)保證呼吸道通暢，吸氧或人工呼吸、體外心臟按摩等急救措施。適量加腎上腺素以收縮局部血管，延長(zhǎng)麻醉時(shí)間。常規(guī)準(zhǔn)備呼吸、心臟興奮藥及其它必要的急救措施。 注射用鹽酸氯普魯卡因： 1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：特征是興奮和（或）抑制。可發(fā)生不安、焦慮、眩暈、耳鳴、視力模糊或震顫，還可能發(fā)展到驚厥。但是興奮可能是暫時(shí)的或不出現(xiàn)，而以抑制為首先表現(xiàn)的不良反應(yīng)。這可能很快變成倦睡，意識(shí)消失和呼吸停止。局麻藥應(yīng)用伴有驚厥的發(fā)生率是隨著所用方法和總劑量而不同的。在一項(xiàng)硬膜外麻醉的調(diào)研中，明顯毒性發(fā)展到驚厥的約為局麻藥應(yīng)用的0.1%。 2、心血管系統(tǒng)反應(yīng)：高劑量或誤注入血管內(nèi)可導(dǎo)致血漿高濃度和心肌相關(guān)的抑制、低血壓、心率變慢、室性心律不齊，還可能出現(xiàn)心跳停止。 3、過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率很低，如有發(fā)生，可能由于對(duì)藥物的高敏體質(zhì)或局麻藥中的防腐劑出現(xiàn)敏感。這些反應(yīng)可表現(xiàn)為蕁麻疹、搔癢、紅斑、血管神經(jīng)性水腫（包括喉頭水腫）、心動(dòng)過(guò)速、噴嚏、惡心、嘔吐、眩暈、虛脫、大量出汗、體溫升高、類過(guò)敏型癥狀（包括重度低血壓）。 4、神經(jīng)性反應(yīng)：在腰、骶部硬膜外麻醉時(shí)，可能發(fā)生誤注入蛛網(wǎng)膜下腔，其不良反應(yīng)部分取決于注入的藥量，這包括不同程度的脊髓阻斷，低血壓、大小便失禁、會(huì)陰感覺(jué)和性功能喪失。由于這種操作失誤引起蛛網(wǎng)膜炎已有報(bào)道，其特點(diǎn)是：與低位脊髓有關(guān)的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和植物神經(jīng)長(zhǎng)時(shí)期的功能障礙。腰部硬膜外或骶部阻斷后也有出現(xiàn)背痛和頭痛的。

鹽酸氯普魯卡因注射液： 1、可能出現(xiàn)過(guò)敏，用藥前應(yīng)詢問(wèn)患者對(duì)酯類局麻藥的過(guò)敏史，如對(duì)普魯卡因過(guò)敏者，禁用本品；如系過(guò)敏體質(zhì)者，因進(jìn)行皮試。 2、為避免注入血管，注射給藥時(shí)應(yīng)采用回抽法，確認(rèn)無(wú)血液回流方可推注藥液。 3、局麻藥的合并用藥可能導(dǎo)致藥效增加，此時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少用藥劑量。 4、本品毒性較小，但常規(guī)劑量并不能保證不發(fā)生毒性反應(yīng)，因此用藥時(shí)應(yīng)提高對(duì)毒性反應(yīng)的警惕，并準(zhǔn)備復(fù)蘇設(shè)備。 5、注意避免誤注入蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)，否則可能引起嚴(yán)重的神經(jīng)并發(fā)癥。局麻的并發(fā)癥及其防治： （1）暈厥：消除緊張情緒，避免在空腹時(shí)進(jìn)行手術(shù)。 （2）過(guò)敏反應(yīng)：術(shù)前做過(guò)敏試驗(yàn)。 （3）中毒：除注意麻醉藥濃度單位時(shí)間推注速度及劑量外，應(yīng)加回抽無(wú)血液回流時(shí)予以注射。 注射用鹽酸氯普魯卡因： 1、應(yīng)用本品時(shí)，注射要慢，注射前和注射時(shí)要經(jīng)常回抽，避免注入血管內(nèi)。在用持續(xù)（間斷的）插管技術(shù)時(shí)。每次補(bǔ)充注射前和注射時(shí)，也要進(jìn)行注射器的回抽。 2、在用硬膜外麻醉時(shí)，推薦先用試驗(yàn)劑量（鹽酸氯普魯卡因注射液3%3ml或2%5ml），監(jiān)視病人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和心血管毒性以及非有意鞘內(nèi)注入的體征。 3、在臨床情況允許時(shí)，應(yīng)考慮應(yīng)用含有腎上腺素的鹽酸氯普魯卡因注射液作預(yù)試劑量，因?yàn)槟I上腺素可以快速改變循環(huán)系統(tǒng)情況，可以用于判斷是否有藥液誤入血管情況的存在。即使在給藥時(shí)進(jìn)行注射器回抽，并未發(fā)現(xiàn)回血存在，也還在一定程度上存在著誤入血管的可能性。 4、在應(yīng)用持續(xù)插管技術(shù)給藥時(shí)，推薦每次增補(bǔ)劑量的一部分作為試驗(yàn)劑量，以證實(shí)插管的適當(dāng)定位。 5、每次注射給藥后，對(duì)心血管和呼吸（通氣量是否充足）的生命體征以及病人的意識(shí)狀態(tài)應(yīng)作仔細(xì)持續(xù)的監(jiān)測(cè)。應(yīng)該了解此時(shí)的不安、焦慮、耳鳴、眩暈、視力模糊、震顫、抑郁或思睡可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性早期警示。 6、體衰、高齡、急性病者和兒童給藥劑量應(yīng)減少，使與其年齡和身體狀態(tài)相當(dāng)。低血壓或心臟傳導(dǎo)阻滯的病人應(yīng)用局麻藥也要謹(jǐn)慎。神經(jīng)性疾病、脊柱畸形、敗血癥、重度高血壓等患者，采用腰、骶硬膜外麻醉時(shí)，要非常謹(jǐn)慎。 7、含有血管收縮劑的局麻注射液應(yīng)小心使用，并用在終末動(dòng)脈分布的局限身體部位，否則會(huì)危及血液供應(yīng)。患有周圍血管病和高血壓的人可出現(xiàn)過(guò)分的血管收縮反應(yīng)，以至發(fā)生缺血性損傷或壞死。 8、由于該藥是被肝臟產(chǎn)生的存在于血漿中的膽堿酯酶所水解，因此給肝臟病人應(yīng)用時(shí)要謹(jǐn)慎。局麻藥用于心血管功能受損的病人也要小心，因?yàn)檫@些藥產(chǎn)生的房室傳導(dǎo)延時(shí)所伴隨的功能改變，可使病人的代償能力減小。 9、眼手術(shù)的應(yīng)用：局麻注射液用于眼球后阻斷時(shí)，不能依據(jù)角膜感覺(jué)的消失來(lái)決定是否可以對(duì)病人施行手術(shù)。這是因?yàn)榻悄じ杏X(jué)的完全喪失通常是在臨床滿意的眼外肌麻醉（不能運(yùn)動(dòng)）之前。 10、本品經(jīng)溶解后置于低溫時(shí)，可析出鹽酸氯普魯卡因的結(jié)晶，再放回室溫或微溫經(jīng)振搖溶解后，可繼續(xù)使用。若發(fā)現(xiàn)藥液中含有不能溶解的物質(zhì)時(shí)，則不能應(yīng)用。 11、本品開(kāi)封后，應(yīng)單次使用。

乳酸性酸中毒 乳酸性酸中毒是一種罕見(jiàn)的、嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會(huì)導(dǎo)致死亡結(jié)果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點(diǎn)是血乳酸鹽濃度升高(>5 mmol/L)、血pH降低、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當(dāng)涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時(shí)，一般可觀察到二甲雙胍血濃度>5?g/mL。 使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報(bào)告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無(wú)乳酸性酸中毒報(bào)告。報(bào)告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術(shù)事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)升高。乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測(cè)使用二甲雙胍患者的腎功能、使用