二甲雙胍格列吡嗪膠囊

處方藥醫(yī)保

通用名稱：二甲雙胍格列吡嗪膠囊

批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20120124

生產(chǎn)企業(yè)：北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司

功能主治：本品適用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2-3個月后效果不滿意的初發(fā)糖尿病的輕、中癥和老年非胰島素依賴型糖尿病患者。

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請按藥品說明書或者在藥師指導(dǎo)下購買和使用。

【主要成分】：: 本品為復(fù)方制劑，其組份為鹽酸二甲雙胍與格列吡嗪。

【功能主治】：: 本品適用于經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2-3個月后效果不滿意的初發(fā)糖尿病的輕、中癥和老年非胰島素依賴型糖尿病患者。

【用法用量】：: 1、總則：本品應(yīng)根據(jù)有效性和耐受性進(jìn)行個體化給藥，且不得超過最大推薦給藥劑量即每日2000mg二甲雙胍/20mg格列吡嗪。本品應(yīng)與食物一起服用且從較低劑量開始給藥，按下述方法逐步增大劑量以避免發(fā)生低血糖（主要由格列吡嗪引起），降低胃腸道不良反應(yīng)（主要由二甲雙胍引起），對于個體患者可以確定能充分控制血糖的最低有效劑量。在初始治療及劑量調(diào)整時期，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)难潜O(jiān)測措施以檢測患者對本品的治療反應(yīng)，并確定最低有效劑量。此后應(yīng)每間隔三個月左右測定HbAlc（糖化血紅蛋白）值以評估治療的有效性。對所有2型糖尿病患者的治療目的是降低FPG（空腹血糖）、PPG（餐后血糖）及HbA1c，盡可能使其達(dá)到或接近正常值。較理想的是使用HbAlc值來評價對治療的反應(yīng)，因為該值比僅用FPG能更好地反映長期血糖控制情況。沒有進(jìn)行專門研究來考察使用格列吡嗪（或其他磺脲類藥物）加二甲雙胍的患者在改用本品后的安全性和有效性。在這些患者中可能出現(xiàn)血糖控制的變化，發(fā)生高血糖或低血糖，2型糖尿病患者治療方式的任何變化都應(yīng)密切采取適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測措施。 2、本品用于飲食、運動療法不能充分有效控制血糖的患者：對于僅采用飲食及運動療法不能充分有效控制高血糖的2型糖尿病患者，本品推薦的起始劑量為250mg/2.5mg，每日1次，每次一粒，與食物一起服用。對FPG在280-320mg/dL范圍內(nèi)的患者，本品的起始劑量可考慮為500mg/2.5mg，每日2次。尚未確定本品在FPG超過320mg/dL的患者中的療效。為了充分控制血糖的水平，可按照下述方法遞增劑量：每隔2周每日增加一粒本品，直到達(dá)到每日最大劑量為1000mg/10mg或2000mg/10mg，并且分次服用。在使用本品進(jìn)行初始治療的試驗中，尚沒有每日給藥總劑量超過2000mg/10mg的臨床使用經(jīng)驗。 3、特殊患者人群不推薦本品在孕婦或兒童患者中使用。由于存在腎功能降低的可能性，本品在老年患者中應(yīng)采用保守的初始及維持劑量，任何劑量調(diào)整前都應(yīng)該對腎功能進(jìn)行評估，一般情況下，老年患者、過度疲勞以及營養(yǎng)不良的患者不得將劑量增大至最大給藥劑量以避免發(fā)生低血糖的風(fēng)險。特別在老年患者中，必須對腎功能進(jìn)行監(jiān)測以預(yù)防出現(xiàn)與二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒癥（見注意事項項下的警告）。

【藥品相互作用】：: 本品為格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑，兩種藥物通過互補的作用機制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。格列吡嗪是通過刺激胰腺分泌胰島素達(dá)到其快速降血糖的作用，這種作用依賴于胰島中β細(xì)胞的功能。胰腺外效應(yīng)在磺脲類口服降糖藥物的作用機制中也起部分作用。長期使用格列吡嗪降血糖的作用機制尚不清楚。在人體中，格列吡嗪可刺激膳食反應(yīng)性胰島素的分泌，增強糖尿病患者的食物促胰島素分泌作用。長期使用格列吡嗪，空腹胰島素水平也未見升高。在使用格列吡嗪治療至少6個月后，餐后胰島素的反應(yīng)仍持續(xù)增強。鹽酸二甲雙胍能夠改善2型糖尿病患者對葡萄糖的耐受性，降低基礎(chǔ)血糖和餐后血糖。鹽酸二甲雙胍能夠降低肝糖的生成，減少腸道對葡萄糖的吸收，通過增加外周葡萄糖的攝取和利用提高胰島素的敏感性。

【注意事項】：: 1、對二甲雙胍可能引起乳酸性酸中毒的警告：乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一種罕見但嚴(yán)重的代謝性疾病，發(fā)生的原因可能是由于給予二甲雙胍格列吡嗪治療時二甲雙胍在體內(nèi)的蓄積。發(fā)生該癥的致死率約50%。乳酸性酸中毒的發(fā)生也可能與多種病理生理條件有關(guān)，包括糖尿病以及當(dāng)出現(xiàn)顯著的組織低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表現(xiàn)為血液中乳酸水平升高（＞5mmol/L）、血pH降低、伴有陰離子間隙增加和乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增大的電解質(zhì)紊亂。當(dāng)二甲雙胍可能是引起乳酸性酸中毒的原因時，通常二甲雙胍的血漿濃度水平＞5μg/ml。據(jù)報道，接受鹽酸二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒的概率非常低（約0.03例/1000患者一年，約0.015致死例/1000患者一年）。所報道的病例主要發(fā)生在有顯著腎功能不全的糖尿病患者中，包括內(nèi)源性腎病和腎低灌注患者，且通常在同時進(jìn)行多重內(nèi)外科治療以及接受多種藥物的患者中。充血性心力衰竭患者必須接受藥物治療，尤其是患有非穩(wěn)定性或急性心力衰竭容易出現(xiàn)低灌注和血氧不足的危險的患者，是發(fā)生乳酸性酸中毒的高危人群。發(fā)生乳酸性酸中毒的危險隨著患者腎功能不全的程度以及年齡增大而增加，采取定期監(jiān)測服用二甲雙胍患者的腎功能以及服用最小有效劑量的二甲雙胍的方法可以顯著降低乳酸性酸中毒發(fā)生的危險，對接受治療的老年患者應(yīng)密切監(jiān)測腎功能。對于年齡≥80歲的患者，只有在通過測定肌酐清除率顯示腎功能沒有降低后才能使用本品，因為這類患者較易發(fā)生乳酸性酸中毒。當(dāng)出現(xiàn)任何與血氧不足、脫水和膿血癥有關(guān)的癥狀時應(yīng)立即停止服用本品，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能對增加心血管死亡率風(fēng)險的特別警告：本品應(yīng)避免在帶有臨床或?qū)嶒炇腋尾“Y狀的患者中使用。服用本品的患者應(yīng)避免急性或慢性過量酒精的攝入，因為酒精會增強鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽的代謝作用，另外，在接受血管內(nèi)造影術(shù)或任何外科手術(shù)前應(yīng)暫時停止使用本品。乳酸性酸中毒癥的發(fā)生起初往往比較輕微，僅伴有一些非特異性癥狀如不適、肌痛、呼吸不暢、嗜睡以及非特異性腹部不適等。可能出現(xiàn)相關(guān)的體溫降低、低血壓、伴有更明顯酸中毒癥狀的抵抗性慢性心律失常。患者以及醫(yī)生充分意識到出現(xiàn)這些癥狀的可能重要意義，告知患者在出現(xiàn)這類癥狀時立即通知醫(yī)生，并停止使用本品。血清電解質(zhì)、酮、血糖，特別是血pH值、乳酸鹽水平甚至血液中二甲雙胍的水平都具有重要的參考價值。一旦患者在使用某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪后病情穩(wěn)定下來，這時出現(xiàn)的胃腸道癥狀（這種癥狀在使用二甲雙胍治療初始時較為常見）可能與藥物無關(guān)。此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒以及其他嚴(yán)重的疾病所引起的。服用本品的患者空腹時靜脈血漿中的乳酸鹽水平超過正常值上限但低于5mmol/L時并不意味著可能會發(fā)生乳酸性酸中毒，這種情形可用其他機制進(jìn)行解釋，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、劇烈運動或樣品處理中的技術(shù)問題。對于缺少患有酮癥酸中毒（酮尿和酮血癥）跡象卻伴有代謝性酸中毒癥的糖尿病患者，可懷疑其可能發(fā)生了乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒癥是一種嚴(yán)重的急診疾病，患者必須入院治療，正在服用本品的乳酸性酸中毒患者應(yīng)立即停止使用本品，并迅速采取常規(guī)支持療法。因為二甲雙胍可被透析除去（在血液動力學(xué)良好的條件下其清除率可達(dá)到170ml/min），推薦立即進(jìn)行透析以校正酸中毒并除去蓄積的二甲雙胍，這種處理方法可迅速改善癥狀并恢復(fù)病情。 2、對增加心血管死亡率風(fēng)險的特別警告：據(jù)報道，與僅采用飲食或飲食加胰島素療法比較，服用口服降糖藥與心血管死亡率的增加有關(guān)。這項警告是根據(jù)大學(xué)聯(lián)合糖尿病活動（UGDP）為評價降糖藥在預(yù)防和延遲非胰島素依賴性糖尿病患者的血管疾病發(fā)作所進(jìn)行的一項長期前瞻性研究的結(jié)果得出的，該項研究有823例患者參加，被隨機分為4組。UGDP報道采用飲食加固定劑量甲苯磺丁脲（每日1.5g）治療5-8年的患者，其心血管死亡率大約是單純采用飲食療法的2.5倍，沒有發(fā)現(xiàn)總體死亡率的明顯升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，限制了該研究總體死亡率的增加。盡管對這些結(jié)果的解釋尚有爭議，UGDP的研究還是對提出這項警告提供了足夠的根據(jù)。患者應(yīng)被告知使用格列吡嗪的潛在風(fēng)險和益處以及可替代的其他治療方式。雖然在這項研究中只包括了一種磺脲類藥物（甲苯磺丁脲），從安全角度考慮認(rèn)為這項警告也適用于此類藥物中的其他降糖制劑，因為它們具有相似的作用方式以及化學(xué)結(jié)構(gòu)。 3、總則：（1）大血管結(jié)局：目前仍無臨床研究確證二甲雙胍格列吡嗪或其它降糖藥能減少大血管結(jié)局的風(fēng)險。（2）二甲雙胍格列吡嗪：低血糖本品可引起低血糖，因此,為避免出現(xiàn)潛在的低血糖，適當(dāng)?shù)剡x擇病人、劑量以及正確指導(dǎo)病人用藥非常重要。當(dāng)熱量攝取不足，緊張的運動后熱量補充不夠或同時使用其他降糖劑或飲酒會增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險。腎功能不全可導(dǎo)致格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍水平的升高。（3）肝功能不全可能會增加格列吡嗪的藥物水平以及糖異生能力的減弱，這兩種情形都可能增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險。老年、過勞、營養(yǎng)不良的病人以及腎上腺或垂體功能不全、酗酒的患者更易發(fā)生低血糖。低血糖癥狀在老年人以及使用β-腎上腺素能受體阻滯劑人群中往往比較難以被識別。格列吡嗪腎病和肝病格列吡嗪在肝和/或腎功能損害患者中的代謝和排泄速度可能減慢，如果在這類患者中出現(xiàn)低血糖癥狀，則低血糖持續(xù)的時間可能會延長，對此應(yīng)采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?（4）溶血性貧血葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏的患者服用磺酰脲類藥物后會產(chǎn)生溶血性貧血。因為二甲雙胍格列吡嗪屬于此類藥物，G6PD缺乏的患者應(yīng)慎重服藥，或口服其它非磺酰脲類藥物。國外上市后報告顯示，一些未獲知G6PD缺乏的患者服用后也發(fā)生了溶血性貧血。鹽酸二甲雙胍腎功能的監(jiān)測已知二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排泄，二甲雙胍蓄積以及乳酸性酸中毒癥發(fā)生的風(fēng)險會隨腎臟受損程度而增加，因此，血清肌酐水平超過其年齡正常值上限的患者不得使用本品。對于老年患者，應(yīng)仔細(xì)調(diào)整本品使用劑量使其達(dá)到能夠充分控制血糖的最低劑量。因為年齡增加與腎功能降低有關(guān)，在老年尤其是≥80歲的患者中，應(yīng)定期對腎功能進(jìn)行監(jiān)測，一般不得將本品增加至最大劑量。在開始使用本品治療以及此后至少每年一次對患者的腎功能進(jìn)行評估并確認(rèn)為正常。對于預(yù)期可能發(fā)展成腎功能不全的患者應(yīng)增加腎功能評估的頻率，如出現(xiàn)腎功能損害的跡象應(yīng)停止使用本品。（5）與可能影響腎功能及二甲雙胍分布的藥物合用對可能影響腎功能或引起血液動力學(xué)明顯改變，或可能干擾二甲雙胍分布的藥物，例如通過腎小管分泌清除的陽離子型制劑，聯(lián)合用藥時要慎重（見藥物相互作用）。接受血管內(nèi)注射碘化造影劑研究（例如，血管內(nèi)給予碘化劑的靜脈造影，膽管造影，血管造影和計算機X-線斷層攝影掃描）接受血管內(nèi)注射碘化造影劑研究可導(dǎo)致急性腎功能變化，與接受二甲雙胍患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒有關(guān)（見禁忌）。因此，任何準(zhǔn)備進(jìn)行這項研究的患者在研究開始前、進(jìn)行過程中以及完成后48小時內(nèi)都應(yīng)暫時停止使用本品，只有對腎功能進(jìn)行再評估并確認(rèn)為正常后才能重新服用。缺氧狀態(tài)不管是何種原因引起的心力衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他有缺血癥狀的情形均與乳酸性酸中毒癥有關(guān)，也可能引起腎前性氮質(zhì)血癥。當(dāng)使用本品的患者出現(xiàn)這類癥狀時應(yīng)立即停止給予本品。外科手術(shù)過程在接受任何外科手術(shù)時應(yīng)暫時停止給予本品的治療（除非手術(shù)很小，食物以及液質(zhì)的攝取不受到限制），只有在患者恢復(fù)口服攝取功能以及腎功能再評價為正常后才能重新使用本品。酒精攝入已知酒精能增強二甲雙胍對乳酸的代謝作用，故應(yīng)提醒患者在接受二甲雙胍治療時不要過量或長期攝入過量酒精。由于對肝臟糖異生功能的影響，酒精可能增加低血糖發(fā)作的風(fēng)險。肝功能損害由于受損的肝功能曾與一些發(fā)生乳酸性酸中毒癥的病例有關(guān)，本品一般應(yīng)避免在患有臨床或?qū)嶒炇腋尾〉幕颊咧惺褂谩?（6）維生素B12水平在二甲雙胍29周的臨床對照試驗期間，約7%的患者之前正常的血清降低至亞正常水平，但沒有出現(xiàn)任何臨床表現(xiàn)。這種降低可能是由于干擾了B12從B12-內(nèi)因子復(fù)合物中的吸收所致，與貧血癥幾乎沒有關(guān)系，并且在停用二甲雙胍或補充B12后迅速得到恢復(fù)。建議接受二甲雙胍治療的患者每年測定一次血液學(xué)參數(shù)，如發(fā)現(xiàn)明顯的異常應(yīng)調(diào)查原因并采取合適的處理措施。某些個體（維生素B12或鈣的攝取或吸收不足）似乎更易于形成維生素B12亞正常水平。在這類患者中，有必要每2至3年進(jìn)行一次例行的血清維生素B12水平測定。此前得到控制的2型糖尿病患者臨床狀態(tài)的變化對此前使用二甲雙胍已充分控制癥狀但又出現(xiàn)實驗室檢查異常或臨床病情（特別是定義模糊或不明確的疾病）的2型糖尿病患者應(yīng)立即進(jìn)行評估，考察是否發(fā)生酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒癥。評估應(yīng)包括血清電解質(zhì)和酮、血糖，如果需要，還應(yīng)測定血pH值、乳酸鹽、丙酮酸鹽以及二甲雙胍的水平。如出現(xiàn)任何類型的酸中毒都應(yīng)立即停止給予本品，并采取適當(dāng)?shù)男Ｕ胧８嬷颊叩男畔⒍纂p胍格列吡嗪患者應(yīng)被告知使用本品的潛在風(fēng)險和受益以及可替代的其他治療方式，并告知他們堅持飲食治療，有規(guī)律的運動方案，以及定期檢測血糖、糖化血紅蛋白、腎功能以及血液參數(shù)的重要性。應(yīng)向患者說明與二甲雙胍治療有關(guān)的乳酸性酸中毒的風(fēng)險，它的癥狀以及形成的條件（見注意事項項下的警告）。建議患者如出現(xiàn)不能解釋的過度呼氣、肌痛、不適、嗜睡及其它非特異性癥狀應(yīng)立即停止使用本品并通知醫(yī)生。如果患者已穩(wěn)定在某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪，此時出現(xiàn)的胃腸道癥狀（這種癥狀在開始使用二甲雙胍治療時較為常見）可能是與藥物無關(guān)的，此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是因乳酸性酸中毒癥和其他嚴(yán)重疾病引起的。患者以及負(fù)責(zé)監(jiān)護(hù)的家庭成員應(yīng)了解低血糖的危險，其癥狀、治療方法以及形成的原因。應(yīng)告知患者在使用本品時應(yīng)避免過量酒精攝入。實驗室檢測應(yīng)周期性檢測患者的空腹血糖、HbA1c，以監(jiān)測治療反應(yīng)。在治療初始以及此后至少每年周期性監(jiān)測患者的血液學(xué)參數(shù)（如血紅蛋白/紅細(xì)胞比容以及紅細(xì)胞指數(shù)）和腎功能（血清肌酐）。在二甲雙胍治療時出現(xiàn)巨紅細(xì)胞性貧血的情況極為罕見，如果懷疑出現(xiàn)了這種癥狀，則應(yīng)排除維生素B12缺乏癥。 4、孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦及哺乳期婦女禁用。 5、兒童用藥：本品在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立，故兒童禁用本品。6、老年用藥：無論在初始治療或二線治療試驗中，均沒有發(fā)現(xiàn)老年患者與較年輕患者之間在總體有效性和安全性有任何差異。在其他報道的臨床實踐中也沒有發(fā)現(xiàn)老年患者與較年輕患者之間反應(yīng)性的差異，但不能排除年齡較大個體患者有更高的敏感性。已知鹽酸二甲雙胍主要是經(jīng)腎臟排泄，且腎功能受損患者對該藥存在嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險，本品只可在腎功能正常的患者中使用。因為年齡增加與腎功能降低有關(guān)，本品在年齡較大的患者中應(yīng)慎用。劑量選擇應(yīng)慎重并根據(jù)定期、仔細(xì)的腎功能監(jiān)測情況確定。一般情況下，老年患者不得增加到本品的最大使用劑量。 6、藥物過量：格列吡嗪磺脲類包括格列吡嗪的藥物過量可導(dǎo)致低血糖，未出現(xiàn)意識喪失和神經(jīng)癥狀的輕度低血糖癥狀應(yīng)采取積極的口服葡萄糖以及調(diào)整給藥劑量和/或飲食方式等措施進(jìn)行治療。應(yīng)持續(xù)對患者進(jìn)行密切監(jiān)測直到確信患者已脫離危險。嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)如昏迷、癲癇發(fā)作以及其他神經(jīng)損害的發(fā)生率很低，但需要給予急診處理以及住院治療。如果懷疑或診斷患者為低血糖引起的昏迷，應(yīng)立即靜脈注射濃度為50%的葡萄糖溶液，隨后靜脈輸注濃度較稀的10%葡萄糖溶液。輸注速度為維持血糖水平高于100mg/dL，因為即使在臨床上出現(xiàn)明顯的恢復(fù)后也可能再次發(fā)生低血糖，故應(yīng)密切監(jiān)測患者至少24-48小時。肝病患者血漿中格列吡嗪的消除期將會延長，因為格列吡嗪大部分與蛋白結(jié)合，透析可能不會取得效果。鹽酸二甲雙胍鹽酸二甲雙胍攝入量超過50克時會發(fā)生藥物過量，據(jù)報道大約有10%的病例出現(xiàn)低血糖，但尚不能確定其原因與鹽酸二甲雙胍有關(guān)。據(jù)報道二甲雙胍藥物過量的患者中乳酸性酸中毒的發(fā)生率約為32%(見注意事項項下的警告)，在血液動力學(xué)良好的條件下，二甲雙胍透析的清除率可以達(dá)到170ml/min，因此，對疑有二甲雙胍藥物過量的患者采用血液透析除去蓄積的藥物是一種有效的方法。

【不良反應(yīng)】：: 本品在以下患者中禁用： 1、可能由于心力衰竭（休克）、急性心肌梗死和敗血癥所引起的腎病或腎功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dL，女性≥1.4mg/dL或肌酐消除異常）。 2、需要治療的充血性心力衰竭患者。 3、對格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍過敏患者。 4、急、慢性代謝性酸中毒，包括伴有或不伴昏迷癥狀的糖尿病酮癥酸中毒患者。糖尿病酮癥酸中毒須用胰島素治療。 5、接受血管內(nèi)注射碘化造影劑患者應(yīng)暫停使用本品，因為這類產(chǎn)品可能導(dǎo)致急性腎功能改變。