奧沙利鉑

吉非替尼片

本品的主要成份為奧沙利鉑。

本品主要成份為吉非替尼。輔料：乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮K29/32、硬脂酸鎂、薄膜包衣預混劑(胃溶型)。薄膜包衣預混劑(胃溶型)組成為：聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化鈦、黃氧化鐵、紅氧化鐵。

遠大醫藥黃石飛云制藥有限公司

湖南科倫制藥有限公司

國藥準字H20093751

國藥準字H20193362

本品適用于與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯合應用于：

本品單藥適用于具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療(見【注意事項】)。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 1、成人靜脈給予85mg/m2，每2周1次。在給予氟尿嘧啶前2-6h先注射本品溶于5%葡萄糖注射液250-500ml中，持續靜脈滴注2-6h。同時靜脈滴注亞葉酸200mg/m3，在靜脈滴注本品結束時給予氟尿嘧啶400mg/m2，經2min快速靜脈注射，接著給予氟尿嘧啶600mg/m2，經22h靜脈滴注。第2d，僅給予亞葉酸和氟尿嘧啶劑量與方法同上。 2、如果患者出現毒性反應，根據其嚴重程度推薦以下方法調整本品的劑量： （1）如果出現持續的2級毒性，應將本品的劑量從85mg/m3降低至75mg/m3（治療轉移性結直腸癌）或65mg/m3（Ⅲ期結腸癌）；如持續3級毒性不能緩解，應考慮停藥。氟尿嘧啶與亞葉酸的方案不必改變。 （2）如果出現3或4級胃腸道毒性（給予預防藥物仍出現）、4級神經毒性、3或4級血液學毒性，應暫停給藥，直至中性粒細胞≥1.5×109/L，且血小板≥75×109/L后，本品的劑量降低至75mg/m2（治療轉移性結直腸癌）或65mg/m2（治療Ⅲ期結腸癌），氟尿嘧啶靜脈快速注射的劑量降低至300mg/m3，靜脈滴注的劑量降低至500mg/m2，重新開始。 3、對于輕、中度腎功能不全患者，不必調整劑量；重度腎功能不全患者應降低劑量至65mg/m3。

吉非替尼的推薦劑量為250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或與食物同服。其余詳見說明書。

1、奧沙利鉑禁用于以下患者： （1）已知對奧沙利鉑過敏或對其它鉑類化合物過敏者。 （2）哺乳期婦女。 2、配伍禁忌： （1）不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿嘧啶、堿性溶液、氨丁三醇和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）混合使用。 （2）不要用鹽溶液配制和稀釋。 （3）不要與其它任何藥物混合或經同一個輸液通道同時使用。 （4）不要使用含鋁的注射材料。

安全性特征概述：來自ISELINTEREST和IPASS三項平期臨床試驗(包括2462例接受吉非巷尼250mg每日一次單藥治療的患者)的匯總數據集中，最常見(發生率20%以上)的藥物不良反應(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢)，一般見于服藥后的第一個月內，通常是可逆性的。其余詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠期使用：目前尚無吉非替尼用于妊娠期女性的資料。在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼：在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家免中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸型，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家免中觀察到畸型。在接受吉非替尼治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠。哺乳期使用在接受吉非替尼治療期間，應建議哺乳母親停止母乳喂養。目前尚無吉非替尼用于哺乳期女性的資料。尚不知吉非替尼或其代謝產物是否會分泌入人乳，但當給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。在大鼠妊娠及分娩期間給予吉非替尼20mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。兒童用藥：目前尚無吉非替尼用于18歲以下兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。老年用藥：臨床試驗中在65歲及以上患者和65歲以下患者間未觀察到整體安全性差異。尚無充足信息評估年齡較大和較小患者間的有效性差異。無需根據患者年齡調整劑量。見【用法用量】。

本品適用于與5-氟尿嘧啶和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯合應用于：

本品單藥適用于具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療(見【注意事項】)。

奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應為：胃腸道（腹瀉、惡心、嘔吐以及黏膜炎）、血液系統（中性粒細胞減少、血小板減少）以及神經系統反應（急性、劑量累積性、外周感覺神經病變）。總體上，這些不良反應在奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶/亞葉酸聯合使用時比單獨使用5-氟尿嘧啶/亞葉酸時更常見、更嚴重。不良反應的具體表現如下： 1、自主神經系統：常見面色潮紅。 2、全身：很常見發熱、疲勞、過敏性反應（常見過敏反應例如皮疹，尤其是尊麻疹、結膜炎、鼻炎、支氣管痙拿、血管神經性水腫、低血壓以及過敏性休克）、無力、疼痛、體重增加（輔助治療）、胸痛、體重減輕（轉移癌治療）；少見免疫過敏反應、血小板減少、溶血性貧血。 3、中樞以及外周神經系統很常見外周感覺神經病變、頭痛、感覺異常；常見頭暈，運動神經炎、假性腦膜炎；少見構音障礙。 4、胃腸道：很常見腹瀉、惡心、嘔吐、口腔炎、黏膜炎、腹痛、便秘、食欲缺乏；常見消化不良、胃食道反流、呃逆；少見腸梗阻、小腸梗阻、結腸炎，包括由難辨梭菌引起的腹瀉。 5、代謝營養：常見脫水；少見代謝性酸中毒。 6、肌肉骨骼：很常見腰痛；常見關節痛、骨痛。 7、血液系統：很常見鼻出血。常見出血、血尿、血栓性深靜脈炎、肺栓塞、直腸出血。 8、精神：很常見抑郁、失眠。常見緊張。 9、免疫系統：很常見感染。 10、呼吸系統：異常很常見呼吸困難、咳嗽；常見鼻炎、上呼吸道感染；少見間質性肺病，肺纖維化。 11、皮膚以及皮下組織：很常見皮膚異常、脫發；常見皮膚剎脫（例如掌足綜合征）、紅斑疹、皮疹、過度出汗、皮膚附屬組織異常。 12、其他感覺器官：很常見味覺異常；少見耳毒性、耳聾。 13、腎臟以及泌尿系統：常見排尿困難、尿頻和排尿異常。 14、眼睛：常見結膜炎、視力異常；少見視敏度過性減低、視野的異常、視神經炎。 15、實驗室檢查：很常見貧血、中性粒細胞減少、血小板減少、白細胞減少、淋巴細胞減少；常見發熱性中性粒細胞減少、中性粒細胞減少合并敗血癥。很常見ALP水平升高、膽紅素升高，血糖異常、LDH升高、低鉀血癥、肝酶水平升高、血清鈉異常；常見血肌酐水平升高。 16、肝膽異常：極少見肝竇阻塞綜合征，或與此類癥狀相關的包括紫癜性肝病、肝結節狀再生性增生和竇周纖維化在內的組織學異常。由此，臨床表現可能包括門靜脈高壓癥和（或）轉氨酶升高。

1、特殊警告和特殊使用注意事項：奧沙利鉑應在專門的腫瘤機構內應用，并在有經驗的腫瘤醫生的監督下使用。 2、對重度腎功能不全患者應用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因此，此類患者用藥前應該權衡利弊。此種情況下，必須密切監測腎功能，并且奧沙利鉑推薦起始劑量為65mg/m2。 3、治療過程中應嚴密監測過敏癥狀。過敏癥狀可在任何周期發生。一旦發生任何過敏反應，應立即停止給藥，并給予積極的對癥治療，并禁止在這些患者中再用奧沙利鉑。 4、如有外滲發生，應立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。 5、應仔細監測奧沙利鉑的感覺性外周神經毒性，特別是與其它有特定神經系統毒性的藥物合用時。每次治療前都要進行神經系統檢查，以后定期復查。 6、如果以2小時內滴注完奧沙利鉑的速度給藥時，患者出現急性喉痙攣，下次滴注時，應將滴注時間延長至6小時。為了防止出現這樣的痙攣，應該告知患者，在奧沙利鉑給藥期間或給藥后數小時內，避免暴露于冷環境中，避免進食未加工的/冷的食物或/和冷飲。 7、如果患者出現神經系統癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據癥狀持續的時間和嚴重程度推薦以下方法調整奧沙利鉑的劑量： （1）如果癥狀持續7天以上而且較嚴重，應將奧沙利鉑的劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。 （2）如果無功能損害的感覺異常一直持續到下一周期，奧沙利鉑的劑量從85減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。 （3）如果出現功能不全的感覺異常一直持續到下一周期，應停止應用奧沙利鉑。 （4）如果在停止使用奧沙利鉑后，這些癥狀有所改善，可考慮繼續奧沙利鉑治療。 8、應告知患者治療停止后，周圍感覺神經病變癥狀可能持續存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺異常或影響日常活動的感覺異常可能持續3年以上。 9、可逆性后部白質腦病綜合征（RPLS，也稱為大腦后部可逆性腦病綜合征，即PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明）、伴或不伴高血壓。RPLS可通過腦部造影確診。 10、胃腸道毒性，主要表現為惡心和嘔吐，建議給予預防性和/或治療性止吐用藥。 11、嚴重的腹瀉和/或嘔吐可能會引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶聯合應用時，發生這些情況的可能性更大。 12、在奧沙利鉑治療中已有腸缺血病例報告，包括致死結果。如發生腸缺血，應停止奧沙利鉑治療并采取適當的措施。 13、如果在治療后出現血液學毒性（由基線血細胞計數數值證實，如中性粒細胞38.3℃或持續發熱溫度>38℃超過1小時）或嚴重（3-4級）的血小板減少癥（血小板（50×109/L）時，必須停用奧沙利鉑直至癥狀改善或消除，并且須將奧沙利鉑臨床應用劑量從85mg/m2降到65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療），并且相應降低5-氟尿嘧啶應用的劑量。 18、已有報道接受奧沙利鉑治療患者發生敗血癥、中性粒細胞減少性敗血癥和感染性休克，包括致死結果。當出現這些事件時，應停用奧沙利鉑。 19、在奧沙利鉑治療中已有彌漫性血管內凝血（DIC）事件報告，包括致死結果。如發生DIC，應停止奧沙利鉑治療并給予適當的處理。 20、如果有無法解釋的呼吸系統癥狀發生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學依據的肺浸潤，應立即停止應用該藥直到進一步肺部檢查確定已排除發生間質性肺炎的可能為止。 21、溶血性尿毒癥綜合征（HUS）是危及生命的一種不良反應，在首次出現任何微血管溶血性貧血的征兆時應停用奧沙利鉑，例如伴隨血小板減少的血紅蛋白快速下降、血清膽紅素升高、血清肌酸酐升高、血尿素氮升高或LDH升高。在停止治療后，腎衰竭可能不可逆，需要進行透析。 22、如果不能確定肝功能檢查結果的異常或門靜脈高壓癥是由肝轉移引起的，應考慮由奧沙利鉑引起的極少見的肝血管異常的可能性。 23、QT間期延長可能會導致出現包括尖端扭轉型室性心動過速在內的室性心律失常風險增加，其結果可能是致命的。在有QT間期延長病史或傾向的患者中，正在接受已知會延長QT間期藥物的患者中，以及存在電解質紊亂如低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥的患者中，應慎用本品。如果出現QT間期延長，應停止奧沙利鉑治療。 24、在奧沙利鉑治療的患者中已有橫紋肌溶解事件報告，包括致死結果。如果出現肌肉疼痛和腫脹，同時伴隨無力、發熱或尿液顏色變暗，應停止奧沙利鉑治療。如果確診橫紋肌溶解癥，應采取適當的措施。建議謹慎將誘發橫紋肌溶解癥的藥物與奧沙利鉑合并使用。 25、奧沙利鉑治療可能會導致十二指腸潰瘍（DU）和潛在的并發癥，如十二指腸潰瘍出血及穿孔，其結果可能是致死的。如果發生十二指腸潰瘍，應停止奧沙利鉑治療并采取適當的措施 26、奧沙利鉑不得腹腔給藥。通過腹腔途徑給予奧沙利鉑時可能會發生腹膜出血（說明書范圍外的給藥途徑）。 28、對駕駛人員及操縱機械人員的影響： （1）尚未對奧沙利鉑對駕駛和操縱機械的能力產生的效應進行研究。但是，奧沙利鉑治療可以導致頭暈、惡心和嘔吐危險性的增加，可以導致能夠影響步態和平衡的神經系統癥狀，這可能對駕駛和操縱機械的能力產生輕度或中度影響。 （2）視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機械的能力。因此，應該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機械的能力產生潛在效應。 29、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）迄今為止，尚無資料確定奧沙利鉑在孕婦中使用的安全性。根據臨床前的經驗，臨床推薦劑量的奧沙利鉑可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉑。只有在對胎兒的危險性進行了充分的評價并征得了患者的同意后，方可考慮使用奧沙利鉑。 （2）既往未曾研究過該藥物是否會通過乳汁排泄。在使用奧沙利鉑期間應當避免哺乳。 （3）與其它細胞毒性藥物一樣，對于育齡婦女患者而言，在開始奧沙利鉑化療前，應該采取有效的避孕措施。 30、兒童用藥：目前尚不確定本品在兒童中應用的安全有效性。 31、老年用藥：對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉑作為單藥或與5-氟尿嘧啶聯合應用，都未見急性毒性反應的發生增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調整。 32、藥物過量：沒有已知用于治療奧沙利鉑過量的解毒劑。除血小板減少外，過量使用奧沙利鉑的預期并發癥包括超敏反應、骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹瀉和神經毒性。目前，已有幾例有關過量使用奧沙利鉑的病例報告。其中觀察到的不良反應為：4級血小板減少（<25000/mm3）不伴出血、貧血、感覺神經病變（如感覺異常、感覺遲鈍、喉痙攣和面部肌肉痙攣）、胃腸系統疾病（如惡心、嘔吐、口腔炎、腸胃氣脹、腹脹和4級腸梗阻）、4級脫水、呼吸困難、哮鳴、胸部疼痛、呼吸衰竭、嚴重心動過緩以及死亡。應對可疑藥物過量的患者進行監測，并給予支持性治療。目前為止奧沙利鉑單次注射給藥的最大劑量為825mg。

1. 服藥期間避免同時使用CYP3A4強抑制劑或誘導劑；2. 監測肝功能；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 避免與食物同服；5. 出現嚴重皮疹或肝功能異常時需停藥。