左乙拉西坦

復方環磷酰胺片

本品為復方制劑，其組分為環磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P?H2O）50mg，人參莖葉總皂苷50mg。

重慶圣華曦藥業股份有限公司

天津金世制藥有限公司

國藥準字H20140069

國藥準字H12021006

左乙拉西坦：

適用于惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、淋巴細胞白血病、神母細胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。

左乙拉西坦口服溶液： 1、左乙拉西坦口服溶液可以兌水稀釋服用，并且服用不受食物影響。市售包裝的口服溶液中配有帶有刻度的口服取藥器及其使用說明。每日服用劑量分2次等量服用。 2、成人（≥18歲）和青少年（12-17歲）體重50kg或以上： （1）起始治療劑量為每次500mg，每日2次。此劑量可以在治療的第一天開始服用。 （2）根據臨床效果及耐受性，劑量可增加至每次1500mg，每日2次。應每2-4周做一次劑量的調整，調整幅度500mg/次（即調整幅度1000mg/日）。 3、老年人（≥65歲）：根據腎功能狀況，調整劑量（詳見下文有關腎功能受損病人描述）。 4、兒科：醫生應根據患者的年齡、體重和給藥劑量選擇合適的藥物制劑和劑量。 （1）6-23個月的嬰幼兒、2-11歲的兒童和青少年（12-17歲）體重≤50kg： ①起始治療劑量是10mg/kg，每日2次。 ②根據臨床效果及耐受性，劑量可以增加至30mg/kg，每日2次。劑量變化應以每2周增加或減少10mg/kg，每日2次。應盡量使用最低有效劑量。兒童體重≥50kg，劑量和成人一致。 （2）6個月以上嬰幼兒、兒童和青少年的推薦劑量：起始劑量10mg/kg，每日2次；最大劑量30mg/kg，每日2次。 ①體重6kg1，每次60mg（0.6ml），每日2次；每次180mg（1.8ml），每日2次。 ②體重10kg1，每次100mg（1ml），每日2次；每次300mg（3ml），每日2次。 ③體重15kg1，每次150mg（1.5ml），每日2次；每次450mg（4.5ml），每日2次。 ③體重20kg1，每次200mg（2ml），每日2次；每次600mg（6ml），每日2次。 ④體重25kg，每次250mg，每日2次每次750mg，每日2次。 ⑤體重50kg起2，每次500mg，每日2次每次1500mg，每日2次。 注1：≤25kg的兒童起始治療應選用100mg/ml口服溶液。 注2：兒童和青少年體重≥50kg，劑量和成人一致。 （3）1-6個月的嬰幼兒患者的推薦劑量：起始劑量7mg/kg，每日2次；最大劑量21mg/kg，每日2次。 ①體重4kg，每次28mg（0.3ml），每日2次；每次84mg（0.85ml），每日2次。 ②體重5kg，每次35mg（0.35ml），每日2次；每次105mg（1.05ml），每日2次。 ③體重7kg，每次49mg（0.5ml），每日2次；每次147mg（1.5ml），每日2次。 注1：150ml包裝規格，附有帶刻度的3ml口服取藥器，取藥器最高可吸取至300mg的左乙拉西坦（相當于3ml），取藥器的每個刻度為10mg，即0.1ml。 注2：150ml包裝規格，附有帶刻度的1ml口服取藥器，取藥器最高可吸取至100mg的左乙拉西坦（相當于5ml），取藥器的每個刻度為5mg，即0.05ml。 注3：300ml包裝規格，附有帶刻度的10ml口服取藥器，取藥器最高可吸取至1000mg的左乙拉西坦（相當于10ml），取藥器的每個刻度為25mg，即0.25ml。 5、腎功能損害的患者： （1）日劑量需根據個體腎功能狀況進行調整。 （2）成人腎功能損害患者，根據腎功能狀況，按表中不同肌酐清除率（CLcr）ml/min調整日劑量。肌酐清除率（CLcr）ml/min通過檢測血清肌酐（mg/dl）值用下述公式獲得： CLcr=[140-年齡（年）×體重（公斤）]/[72×血清肌酐值（mg/dl）]（女性患者×0.85） CLcr根據人體體表面積BSA進行調整： CLcr（ml/min/1.73m2）=[CLcr（ml/min）/患者BSA（m2）]×1.73 （3）成人劑量根據患者的腎功能狀況進行調整： ①正常患者，肌酐清除率＞80ml/min/1.73m2，每次500-1500mg，每日2次。 ②輕度異常，肌酐清除率50-79ml/min/1.73m2，每次500-1000mg，每日2次。 ③重度異常，肌酐清除率30-49ml/min/1.73m2，每次250-750mg，每日2次。 ④嚴重異常，肌酐清除率＜30ml/min/1.73m2，每次250-500mg，每日2次。 ⑤正在進行透析的晚期腎病患者1，每次500-1000mg，每日1次2。 注1：第一天服用推薦負荷劑量為左乙拉西坦750mg。 注2：透析后，推薦給予250-500mg附加劑量。 （4）兒童腎功能損害病人應根據腎功能狀態調整劑量，因為左乙拉西坦的清除與腎功能有關。（詳見說明書） 6、肝病患者：對于輕度和中度肝功能損害的患者，無需調整給藥劑量。嚴重肝損的患者，通過肌酐清除率可能會低估腎功能損害的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m2，日劑量應減半。 左乙拉西坦片： 1、給藥途徑：口服。需以適量的水吞服，服用不受進食影響。 2、給藥方法： （1）成人（＞18歲）和青少年（12歲-17歲）體重≥50kg：起始治療劑量為每次500mg，每日2次。根據臨床效果及耐受性，每日劑量可增加至每次1500mg，每日兩次。劑量的變化應每2-4周增加或減少500mg/次，每日2次。 （2）老年人（≥65歲）根據腎功能狀況，調整劑量（詳見下文有關腎功能受損病人描述）。 （3）4-11歲的兒童和青少年（12-17歲）體重≤50kg起始治療劑量是10mg/kg，每日兩次。根據臨床效果及耐受性，劑量可以增加至30mg/kg，每日兩次。劑量變化應以每兩周增加或減少10mg/kg，每日兩次。應盡量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重≥50kg，劑量和成人一致。 （4）青少年和兒童推薦劑量體重起始劑量：10mg/kg，每日兩次最大劑量：30mg/kg，每日兩次。 ①15kg*：起始劑量為150mg/次，每日2次；最大劑量為450mg/次，每日2次。 ②20kg：起始劑量為200mg/次，每日2次；最大劑量為600mg/次，每日2次。 ③25kg：起始劑量為250mg/次，每日2次；最大劑量為750mg/次，每日2次。 ④50kg：起始劑量為500mg/次，每日2次；最大劑量為1500mg/次，每日2次。 *注：20kg以下的兒童，為精確調整劑量，起始治療應使用口服溶液。 （5）嬰兒和小于4歲的兒童患者：目前尚無相關的充足的資料。 （6）腎功能受損患者：詳見說明書。 （7）肝病患者：對于輕度和中度肝功能受損的病人，無需調整給藥劑量。嚴重肝損的病人，根據肌酐清除率可能低估腎功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于70ml/min，日劑量應減半。

口服。成人常用量，一次1片，一日3～4次。

頭痛、嗜睡、眩暈、惡心、乏力、體重增加、共濟失調、情緒波動、皮疹、肝功能異常。

骨髓抑制為最常見的毒性，白細胞往往在給藥后10～14天最低，多在第21天恢復正常，血小板減少比其他烷化劑少見；常見的副反應還有惡心、嘔吐。嚴重程度與劑量有關。 環磷酰胺的代謝產物可產生嚴重的出血性膀胱炎，大量補充液體可避免。本品也可致膀胱纖維化。 當大劑量環磷酰胺（按體重50mg/kg）與大量液體同時給予時，可產生水中毒，可同時給予呋塞米以防止。 環磷酰胺可引起生殖系統毒性，如停經或精子缺乏，妊娠初期給藥可致畸胎。 長期給予環磷酰胺可產生繼發性腫瘤。 用于白血病或淋巴瘤治療時，易發生高尿酸血癥及尿酸性腎病。 少見的副作用有發熱、過敏、皮膚及指甲色素沉著、粘膜潰瘍、谷丙轉氨酶升高、蕁麻疹、口咽部感覺異常或視力模糊。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦用藥特別在妊娠初期的三個月，由于環磷酰胺有致突變或畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天性畸形。本品在乳汁中排出，在開始用復方環磷胺片治療時必須終止哺乳。兒童用藥：本品進進行該項實驗且無可靠參考文獻。老年用藥：本品未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

左乙拉西坦：

適用于惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、淋巴細胞白血病、神母細胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。

左乙拉西坦口服溶液： 1、成人臨床研究匯總的安全性數據表明，藥物組和安慰劑組不良反應的發生率相似，分別為46.4%和42.2%。其中，嚴重不良反應分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應有嗜睡，乏力和頭暈，常發生在治療的開始階段。隨時間的推移，中樞神經系統相關的不良反應發生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦不良反應沒有明顯的劑量相關性。 2、兒童臨床研究（4-16歲）表明藥物組和安慰劑組產生不良反應的發生率相似，分別為55.4%和40.2%，藥物組未發生嚴重不良反應（安慰劑組1.0%）。兒童最常見的不良反應有嗜睡、敵意、神經質、情緒不穩、易激動、食欲減退、乏力和頭痛。除行為和精神方面不良反應發生率較成人高（兒童38.6%,成人18.6%）外，總的安全性和成人相仿。 3、成人和兒童不良反應的風險是具有可比性的。總結成人和兒童臨床研究結果和上市后經驗，評估了每個系統的不良反應和發生頻率：很常見>10%；常見1-10%；少見0.1-1%；罕見：0.01-0.1%；非常罕見＜0.01%，包括單獨的報告。 4、上市后臨床應用的數據，尚不足以估計治療人群中不良反應的發生率。 （1）全身反應和給藥部位不適：很常見乏力。 （2）神經系統不適：很常見嗜睡，常見健忘、共濟失調、驚厥、頭暈、頭痛、運動過度、震顫。 （3）精神心理變化：常見易激動、抑郁、情緒不穩、敵意、失眠、神經質、人格改變、思維異常。 1、成人臨床研究匯總的安全性數據表明，藥物組和安慰劑組不良反應的發生率相似，分別為46.4%和42.2%。其中，嚴重不良反應分別為2.4%和2.0%。最常見的不良反應有嗜睡，乏力和頭暈，常發生在治療的開始階段。隨時間的推移，中樞神經系統相關的不良反應發生率和嚴重程度會隨之降低。左乙拉西坦不良反應沒有明顯的劑量相關性。 2、兒童臨床研究（4-16歲）表明藥物組和安慰劑組產生不良反應的發生率相似，分別為55.4%和40.2%，藥物組未發生嚴重不良反應(安慰劑組1.0%)。兒童最常見的不良反應有嗜睡、敵意、神經質、情緒不穩、易激動、食欲減退、乏力和頭痛。除行為和精神方面不良反應發生率較成人高（兒童38.6%，成人18.6%）外，總的安全性和成人相仿。成人和兒童不良反應的風險是具有可比性的。 3、總結成人和兒童臨床研究結果和上市后經驗，評估了每個系統的不良反應和發生頻率，不良反應發生頻率如下歸類：很常見>10%；常見1-10%；少見：0.1%-1%；罕見：0.01%-0.1%；非常罕見＜0.01%，包括單獨的報告病例。上市后臨床應用的數據，尚不足以估計治療人群中不良反應的發生率。不良反應分類發生情況如下： （1）全身反應和給藥部位異常： 很常見：衰弱/乏力。 （2）神經系統異常： 很常見：困倦。 常見：健忘、共濟失調、驚厥、頭暈、頭痛、運動過度、震顫、平衡失調、注意力障礙、記憶力損害。 未知：感覺異常。 （3）精神異常： 常見：易激動、抑郁、情緒不穩/心情波動、敵意/攻擊、失眠、神經質/易激惹、人格改變、思維異常。 未知：行為異常、易怒、焦慮、錯亂、幻覺、精神異常、自殺、自殺未遂、自殺意念。 （4）消化道異常： 常見：腹瀉、消化不良、惡心、嘔吐。 未知：胰腺炎。 （5）代謝和營養異常： 常見：食欲減退、體重增加，左乙拉西坦與托吡酯合用時，將提高發生厭食的風險。 未知：體重減輕。 （6）耳及迷路系統異常： 常見：眩暈。 （7）眼部異常： 常見：復視、視物模糊。 （8）骨骼和結締組織異常： 常見：肌痛。 （9）外傷、中毒和服藥過程中的并發癥： 常見：意外傷害。 （10）感染和傳染： 常見：感染、鼻咽炎。 （11）呼吸系統異常： 常見：咳嗽增加。 （12）皮膚和皮下組織異常變化： 常見：皮疹、濕疹、瘙癢。 未知：中毒性表皮松解癥、Stevens-Johnson綜合癥、多形性紅斑和脫發癥。對于發脫發癥的患者，出現過停用左乙拉西坦后病情恢復的個別案例。 （13）血液系統和淋巴系統異常變化： 常見：血小板減少。 未知：白細胞減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少（在某些病例中發現了骨髓抑制）。

頭痛、嗜睡、眩暈、惡心、乏力、體重增加、共濟失調、情緒波動、皮疹、肝功能異常。

1.下列情況應慎用：骨髓抑制、有痛風病史、肝功能損害、感染、腎功能損害、腫瘤細胞浸潤骨髓、有泌尿素結石史、以前曾接受過化療或放射治療。 2.用藥期間須定期檢查白細胞計數及分類、血小板計數，腎功能（尿素氮 肌酐消除率），肝功能（血清膽紅素、谷丙轉氨酶）及血清尿酸水平。 3.腎功能損害時，環磷酰胺的劑量應減少至治療量的1/2～1/3。 4.白血病、淋巴瘤病人出現尿酸性腎病時，可采用以下的方法預防，大量補液、堿化尿液及（或）給予別嘌醇。 5.當腫瘤細胞浸潤骨髓或以往的化療或放射治療引起嚴重骨髓抑制，環磷酰胺的劑量應減少至治療量的1/2～1/3。 6.如有明顯的白細胞減少（特別是粒細胞減少）或血小板減少，應停用本品。 7.對診斷的干擾：本品可使血清膽堿酯酶減少，血及尿中尿酸水平增加。