西羅莫司

鹽酸小檗胺片

本品主要成份為西羅莫司。

本品的活性成份為：鹽酸小檗胺。

福建科瑞藥業有限公司

江蘇信孚藥業有限公司

國藥準字H20051140

國藥準字H32026382

本品用于13歲或以上的接受腎移植的患者，預防器官排斥。建議西羅莫司與環孢素和皮質類固醇聯合使用。推薦對所有接受西羅莫司治療的患者進行治療藥物血藥濃度監測。

用于各種原因引起的白細胞減少癥。亦可用于預防癌癥放療、化療后白細胞減少。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 西羅莫司片： 1、西羅莫司僅供對免疫抑制療法和處理腎移植患者有經驗的醫師使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。 2、建議西羅莫司與環孢素和皮質類固醇聯合使用。 3、西羅莫司用于口服，每日1次，固定地與或不與食物同服。 4、壓碎、咀嚼或切開后的片劑的生物利用度尚未確定，因此不推薦這樣的使用方法。應給不能服用片劑的患者處方口服溶液并指導使用方法。 5、移植后應盡可能早地開始服用西羅莫司。建議西羅莫司的服用應在服用環孢素口服溶液（改進型）和/或環孢素膠囊（改進型）[環孢素微乳劑（改進型）]4小時后（見【藥物相互作用】）。 6、根據不穩定的西羅莫司血藥濃度頻繁調整西羅莫司劑量有可能導致用藥過量或用藥不足，因為西羅莫司的半衰期較長。一旦西羅莫司的維持劑量被調整，患者至少應在新的維持劑量下堅持服用7-14天，然后再在血藥濃度監測下進行進一步的劑量調整。在大部分患者中，劑量調整可以依據簡單比例計算：新的西羅莫司劑量＝當前的劑量×（目標血藥濃度/當前血藥濃度）。當需要大幅度提高西羅莫司的谷濃度時，可考慮在新的維持劑量基礎上給予一劑負荷劑量：西羅莫司負荷劑量＝3×（新的維持劑量－當前維持劑量）。西羅莫司的最大給予劑量不可超過40mg/日。如果估計西羅莫司一日的服用劑量由于額外的一劑負荷劑量而超過40mg，可將負荷劑量在兩天以上給予。服用負荷劑量后，西羅莫司的谷濃度至少應在3-4天后進行監測。 7、已證明2mg西羅莫司口服溶液與2mg西羅莫司片臨床等價，因此，可以等量互換。但是，更大劑量的西羅莫司口服溶液與更大劑量的片劑的臨床等價性尚不可知（見【藥代動力學】）。 8、為使西羅莫司的吸收差異降至最小，本藥應恒定地與食物或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導的西羅莫司的代謝和潛在加強由P-糖蛋白（P-gp）介導的西羅莫司從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉運，因而不可用于送服西羅莫司。 9、低至中度免疫風險患者西羅莫司與環孢素合用：對于新腎移植受者，建議西羅莫司與環孢素和皮質類固醇聯合使用。首次應服用西羅莫司的負荷量，即維持量的3倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為6mg，維持量為2mg/日。為了使西羅莫司的血藥濃度維持在目標范圍之內，應監測西羅莫司血藥濃度。雖然在臨床試驗中所用負荷量為15mg和維持量為5mg/日是安全有效的，但對于腎移植患者，2mg以上的劑量在療效上的益處尚不明確。每日服用西羅莫司口服溶液2mg的患者，其總體的安全性優于每日服用西羅莫司口服溶液5mg的患者。 10、劑量調整 （1）低體重患者：年齡在13歲及以上但體重不超過40kg的患者的起始劑量應根據體表面積調整至1mg/m2/日。負荷劑量應調整至3mg/m2。 （2）肝功能損害患者：建議肝功能損害患者西羅莫司的維持劑量可減少約1/3至1/2。西羅莫司的負荷劑量不需要調整:（見【藥代動力學】）。對于肝功能損害患者，建議監測西羅莫司的血谷濃度。 （3）腎功能損害患者：不需要調整西羅莫司的負荷劑量。不需要因為腎功能損害而調整劑量。 （4）兒童用藥：在13歲以下兒童患者中西羅莫司的安全性和療效尚未確定。已經在13歲及以上低至中度免疫風險的兒童中進行了西羅莫司的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用西羅莫司已經得到充分的、對照良好的成人服用西羅莫司口服溶液的臨床試驗支持。這些試驗中特別對兒童腎移植患者的藥代動力學數據進行了分析（見【藥代動力學】）。 （5）老年患者用藥：不需調整劑量。 西羅莫司膠囊： 本品僅供對免疫抑制劑療法和處理腎移植患者有經驗的醫生使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。建議本品與環他素和皮質類固醇聯合使用。其他請詳見說明書。 西羅莫司口服溶液： 1、建議西羅莫司口服溶液與環孢素和皮質類固醇類聯合使用。首天負荷劑量單劑量6mg，2周內2mg/天（出現不良反應可減量），2周后1-2mg/天。 2、為使本藥的吸收差異減至最小，本藥應恒定地與或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4調節的西羅莫司的代謝，因而不可用于送服或稀釋西羅莫司口服溶液。 3、建議服用環孢素口服溶液（微乳）和/或環孢素膠嚢（微乳）4小時后服用西羅莫司。 4、劑量調整： （1）年齡在13歲以上但體重不超過40kg的患者起始劑量應根據體表面積，按1mg/m2/天調整，負荷量劑量應為3mg/m2。建議肝功能損傷患者的本藥維持量減少約1/3，但不需調整負荷劑量。未在嚴重肝功能損傷患者中進行西羅莫司藥代動力學研究。 （2）腎功能損害患者的劑量不需調整。 5、血藥濃度監測：大多數患者不需要進行常規的治療藥物水平監測。下列患者需監測西羅莫司的血藥濃度：兒童，肝功能受損者，同時服用強效CYP3A4誘導劑和抑制劑者，和/或環孢素劑量顯著減少或停用者。在同時服用環孢素的對照臨床試驗中，用免疫測定法檢測的平均西羅莫司的全血谷濃度，2mg/天組為9ng/ml，5mg/天組為17ng/ml。其它測定法所得結果與免疫測定法的結果可能有差異。 6、稀釋和服法指導：應使用口服給藥器從瓶中吸取本藥口服溶液的處方量。將給藥器中準確量出的本藥注入一裝有至少四分之一杯（約60mL）水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其它液體，特別是西柚汁來稀釋)。充分攪拌，立即飲畢。另取水或橙汁至少二分之一杯（約120ml），加至同一容器內沖洗，并立即全部飲用。 7、處置和棄置：由于本藥不經皮膚吸收，因而無特殊的注意事項。但如不慎與皮膚或粘膜直接接觸，應用肥皂和水徹底清洗；用清潔水沖洗眼睛。

口服。一日3次，一次4片；或遵醫囑。

本品禁用于對西羅莫司、西羅莫司的衍生物或對本品中任何成份過敏的患者。

少數患者服藥后出現頭昏、無力、便秘、口干并伴有陣發性腹痛、腹脹等癥狀，但繼續服藥均能耐受，服藥一周后不適癥狀可自行減輕或消失。偶見心慌、咳喘。

孕婦及哺乳期婦女用藥：尚不明確。兒童用藥：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。老年用藥：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

本品用于13歲或以上的接受腎移植的患者，預防器官排斥。建議西羅莫司與環孢素和皮質類固醇聯合使用。推薦對所有接受西羅莫司治療的患者進行治療藥物血藥濃度監測。

用于各種原因引起的白細胞減少癥。亦可用于預防癌癥放療、化療后白細胞減少。

西羅莫司片、西羅莫司膠囊： 1、最常見的不良反應：（在>10%的患者身上出現）血小板減少、貧血、發熱、高血壓、低鉀血癥、低磷酸鹽血癥、尿道感染、高膽固醇血癥、高血糖、高甘油三酯血癥、腹痛、淋巴囊腫、外周水腫、關節痛、痤瘡、腹瀉、疼痛、便秘、惡心、頭痛、血肌酐水平升高以及血乳酸脫氫酶水平升高（LDH）。 2、以下列出的不良反應頻率包括以西羅莫司為基礎治療的患者報告的不良反應?？偟膩碚f，與服用西羅莫司有關的不良事件是劑量/濃度依賴性的。不良反應的發生率可能隨西羅莫司血藥谷濃度的升高而升高。 3、下述不良反應基于臨床研究和上市后經驗。在各系統器官分類中，將不良反應按發生率（可能出現該不良反應的患者數）高低分類列出，分類標準如下：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）。其他不良反應詳見說明書。 （1）感染和侵染 非常常見：肺炎、真菌感染、病毒性感染、細菌感染、單純皰疹感染、尿路感染。 常見：敗血癥、腎盂腎炎、巨細胞病毒感染、帶狀皰疹感染。 （2）良性、惡性和性質不明的腫瘤（包括囊腫和息肉） 常見：非黑色素瘤皮膚癌*。 （3）血液和淋巴系統異常 非常常見：血小板減少、貧血、白細胞減少。 常見：溶血性尿毒綜合征、中性粒細胞減少癥。 （4）免疫系統異常 常見：超敏反應（血管性水腫、過敏反應和類過敏反應）。 （5）代謝和營養異常 非常常見：低鉀血癥、低磷酸鹽血癥、高脂血癥（包括高膽固醇血癥）、高血糖、高甘油三酯血癥、糖尿病。 常見：積液。 （6）神經系統異常 非常常見：頭痛。 （7）心臟異常 非常常見：心動過速。 常見：心包積液。 （8）血管異常 非常常見：高血壓：淋巴囊腫。 常見：靜脈血栓形成（包括深靜脈血栓形成）。 （9）呼吸系統、胸及縱隔異常 常見：肺栓塞、非感染性肺炎*、胸腔積液、鼻衄。 （10）胃腸道異常 非常常見：腹痛、便秘、腹瀉、惡心。 常見：胰腺炎、口腔炎、腹水。 （11）皮膚和皮下組織異常 非常常見：皮疹、痤瘡。 常見：鱗狀細胞癌、基底細胞癌。 （12）肌肉骨骼及結締組織異常 非常常見：關節痛。 常見：骨壞死。 （13）腎臟和泌尿系統異常 非常常見：蛋白尿。 （14）生殖系統及乳房異常 非常常見：月經紊亂（包括閉經和月經過多）。 常見：卵巢囊腫。 西羅莫司口服溶液： 據文獻報道： 1、2mg/天和5mg/天組的不良反應包括：高膽固醇血癥，高脂血癥，高血壓和皮疹；2mg/天組，還有痤瘡；5mg/天組，則出現貧血、關節痛、腹瀉、低鉀血癥和血小板減少。甘油三酯和膽固醇的升高及血小板和血紅蛋白的下降，與服用本藥的劑量相關。 2、與持續服用本藥2mg/日的患者相比，持續服用本藥5mg/日的患者，下列不良事件的發生率上升：貧血，白細胞減少，血小板減少，低鉀血癥，高脂血癥，發燒和腹瀉。 3、第12個月時，常見的與移植相關的感染和具有臨床重要性的機會性感染的發生率，在各治療組中無統計學的差異；只是在服用本藥5mg/天的患者中，粘膜單純性皰疹的發病率明顯高于兩個對照組。 4、移植后12個月中，惡性腫瘤發病率極低，且治療組間的差異無統計學意義。 5、發生率在3%以上、20%以下的不良事件中，與持續服用本藥2mg/天的患者相比，持續服用本藥5mg/天的患者，其下列不良事件更為顯著：鼻出血，囊狀淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，皮膚潰瘍，LDH上升，低血壓和面部浮腫。 6、在兩項預防急性排斥的對照性試驗中，所有本藥治療組的患者，下列不良事件的發生率均為3%以上、20%以下。 （1）全身：腹脹，膿腫，腹水，蜂窩組織炎，寒戰，面部浮腫，感冒綜合征，全身浮腫，疝，感染，囊狀淋巴管瘤，不適，骨盆痛，腹膜炎，膿毒癥。 （2）心血管系統：心房纖顫，充血性心衰，出血，血容量過多，低血壓，心悸，外周血管病，體位性低血壓，暈厥，心動過速，血栓性靜脈炎，血栓形成，血管舒張。 （3）消化系統：厭食、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃氣脹、胃炎、腸胃炎、牙齦炎、牙齦增生、腸梗阻、肝功能試驗異常、口腔潰瘍、口腔念珠菌感染、口腔炎。 （4）內分泌系統：柯興綜合征、糖尿病性糖尿、糖尿。 （5）血液和淋巴系統：瘀癍、白細胞增多、淋巴腺瘤、紅細胞增多、血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)。 （6）代謝和營養：酸中毒、堿性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脫水，愈合異常，高鈣血癥，高血糖，高磷酸鹽血癥，低鈣血癥，低血糖，低鎂血癥，低鈉血癥，乳酸脫氫酶升高，SGOT上升，SGPT上升，體重減輕。 （7）骨骼肌肉系統：關節痛、骨壞死、腿部痙攣、肌痛、骨質疏松、手足抽搐。 （8）神經系統：焦慮、神經錯亂、抑郁、頭暈、情緒不穩定、精神壓力過大、感覺遲鈍、壓力過低、失眠、神經痛、感覺異常、嗜睡。 （9）呼吸系統：哮喘、肺不張、支氣管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺氣腫、胸膜積液、肺炎、鼻炎、鼻竇炎。 （10）皮膚和附屬器官：真菌性皮炎，多毛，瘙癢，皮膚增生，皮膚潰瘍，多汗。 （11）感覺器官：視覺異常，白內障，結膜炎，耳聾，耳痛，中耳炎，耳鳴。 （12）泌尿生殖系統：蛋白尿，膀胱痛，排尿困難，血尿，腎盂積水，陽痿，腎痛，腎小管壞死，夜尿，少尿，膿尿，陰囊腫大，睪丸疾病，腎毒癥，尿頻，尿失禁，尿潴留。 （13）其他不良反應還包括：真菌，病毒及細菌感染，胰腺炎，血細胞減少癥，局限性肺炎，腎盂腎炎。 7、間質性肺?。航邮苊庖咭种浦委?包括西羅莫司)的患者會發生無明確感染原的間質性肺病(有些可能是致命的)，這些疾病包括局限性肺炎，閉塞性毛細支氣管炎肺炎(BOOP)和肺纖維化(后兩種較少發生)。停藥或減少西羅莫司的劑量可以消除這些疾?。浑S著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患病的風險也隨之升高。 8、肝毒性：有報導西羅莫司具有肝毒性，包括伴隨西羅莫司血藥谷濃度升高的致命性肝壞死。 9、愈合異常：已經有報導移植手術后傷口愈合異常，包括筋膜開裂和吻合口破裂（比如傷口，血管，氣管，輸尿管，膽管等吻合口）。

1、增加感染機會和可能引發淋巴瘤 免疫抑制有可能增加對感染的易感性，并有可能增加發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機會。在試驗1和試驗2中，西羅莫司治療組的患者，淋巴瘤和淋巴組織增生的發生率為0.7%-3.2%，而硫唑嘌呤和安慰劑對照組的發生率為0.6%-0.8%。免疫系統過度抑制也會增加感染的易感性，包括機會性感染，如結核病、致命性感染和敗血癥。西羅莫司僅供對免疫抑制療法和治療實體器官移植患者有經驗的醫師使用。接受此藥物的患者應在配備有相應的實驗室和輔助醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。 2、超敏反應 與服用西羅莫司相關的超敏反應包括過敏性/過敏樣反應、血管性水腫、剝脫性皮炎和過敏性血管炎（見【不良反應】）。 3、肝移植——死亡率增加、移植物失去功能及肝動脈血栓（HAT） （1）在一項對新肝移植患者進行的試驗中發現，西羅莫司與他克莫司聯合使用與死亡率增加和移植物失去功能相關（22%聯合組對比9%單用他克莫司組）。這些患者中許多在死亡時或臨近死亡時有感染的跡象。在該試驗及另一項對新肝移植患者進行的試驗中，西羅莫司與環孢素或他克莫司聯合使用與HAT發生率升高相關（7%聯合組對比2%單用他克莫司組），大部份HAT發生于移植后30天內，并且大多導致了移植物失去功能或死亡。 （2）在肝移植患者中進行了一個臨床試驗，將在移植后6-144個月的患者隨機分組為從鈣調磷酸酶抑制劑轉換為西羅莫司治療組和繼續使用鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）治療組。比較發現，在12個月時轉換組并未顯示出GFR較基線水平明顯改善（腎小球濾過率）方面的優越性（分別為-4.45mL/min和-3.07mL/min）。西羅莫司轉換組與CNI繼續組相比，該研究也沒有顯示出移植物功能失去或死亡率（缺少生存期數據）的非劣效性。該試驗證明，與繼續使用鈣調磷酸酶抑制劑組相比，雖然該差異無統計學意義，但轉換為西羅莫司治療組患者死亡率增加。在12個月時，西羅莫司轉換組的研究提前中止、總體不良事件（特別是感染）和活檢證明的急性肝移植排斥的比率都明顯高于CNI繼續組。 （3）西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。 4、肺移植——氣管吻合處開裂 新肺移植接受者接受包括西羅莫司在內的免疫抑制治療，有病例報道發生氣管吻合處開裂，大部分為致命性的。 5、與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑和誘導劑的相互作用 不推薦西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的強效誘導劑（如：利福平和利福布?。┞摵鲜褂茫ㄒ姟舅幋鷦恿W】-代謝和【藥物相互作用】）。西羅莫司在腸壁和肝臟中由CYP3A4同功酶進行廣泛代謝。CYP3A4的抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升。CYP3A4的誘導劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降（見【藥物相互作用】）。 6、一般注意事項 （1）西羅莫司僅供口服給藥。 （2）尚未有充足臨床研究證實西羅莫司在具有高免疫風險患者使用，因此不建議在該患者群使用。 7、血管性水腫 服用西羅莫司與血管性水腫的形成有關。西羅莫司與其他已知能引起血管性水腫的藥物合用時，如血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑，可能會增加血管性水腫形成的風險。例如與CYP3A4強抑制劑相互作用導致的西羅莫司水平升高（與ACE抑制劑合用/單獨服用）也可能會引起血管性水腫的發生（見【藥物相互作用】）。在有些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種血管性水腫。 8、傷口愈合不良和積液 （1）在接受西羅莫司治療的患者中有傷口愈合不良或延遲的報道，包括淋巴囊腫和傷口開裂。體外研究顯示，哺乳動物的雷帕霉素靶分子（mTOR）抑制劑，如西羅莫司，可抑制某些生長因子的產生，從而影響血管生成、成纖維細胞增生和血管通透性。淋巴囊腫（一種已知的腎移植手術并發癥）在接受西羅莫司治療的患者中更為常見，并與劑量相關。應注意手術操作以最大限度減少這一并發癥。醫學研究資料表明，體重指數（BMI）大于30Kg/m2的患者，發生傷口愈合不良的風險增高。 （2）在接受西羅莫司治療的患者中還有積液的報道，包括外周水腫、淋巴水腫、胸腔積液和心包積液（包括在兒童和成人中出現的對血流動力學有顯著影響的積液）。 9、皮膚惡性腫瘤 免疫抑制有可能增加對感染的易感性，并有可能增加發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機會。因此，服用西羅莫司的患者應通過穿著防護衣和使用高保護系數的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線。 10、高脂血癥 在腎移植患者中的應用西羅莫司有可能引起需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。因此，必須對患者監測高脂血癥的發生。 11、橫紋肌溶解癥 在臨床試驗中，西羅莫司和HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物共同服用，耐受良好。對于服用西羅莫司的患者，無論是否與環孢素合用，都應監測血脂的升高，聯合服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時，應監測這些藥品說明書中所描述的橫紋肌溶解癥的可能發生以及其他不良反應的發生情況。 12、腎功能下降 由于長期聯合使用環孢素和西羅莫司與腎功能下降相關，故在使用期間，應密切監測腎功能。與環孢素和安慰劑或環孢素和硫唑嘌呤對照組患者相比，環孢素和西羅莫司組患者的血清肌酐值較高，而腎小球濾過率較低（試驗1和2）。在這兩項試驗中，環孢素和西羅莫司組與對照組相比，腎功能下降的程度更大。因此，當聯合使用西羅莫司和環孢素時，應監測腎功能。當聯合使用西羅莫司片和他克莫司時，也應密切監測患者的腎功能。在血清肌酐水平升高的患者中，應考慮對免疫抑制療法進行適當調整。包括停用西羅莫司和/或環孢素和/或他克莫司。與繼續使用環孢素的患者相比，成功撤除環孢素治療的患者的血肌酐水平較低，而計算的腎小球過濾率較高，并且惡性腫瘤發生率較低。不建議繼續聯合使用環孢素和西羅莫司作為維持治療。在低至中度免疫風險患者中，只有當這種與環孢素聯合治療的利益大于風險時，才能考慮在移植后進行聯合治療4個月以上的個體患者中繼續這種治療。在使用已知對腎功能損害的藥物（如氨基糖苷類和兩性霉素B）時，應格外小心。在移植腎功能延遲恢復的患者中，西羅莫司可能會延遲腎功能的恢復。 13、腎小球濾過率3.5）的比例為9.2%，CNI組為3.7%。在某些患者中，停用西羅莫司后尿蛋白排泄減少。在腎移植維持治療的患者中從CNI轉換為西羅莫司的安全性和有效性尚未得到確證。 16、間質性肺病/非感染性肺炎 接受免疫抑制治療（包括西羅莫司）的患者有無明確感染原的間質性肺病[ILD]發生，有些可能是致命的。這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）（發生頻率較低）和肺纖維化。在一些病例中，有報道間質性肺病伴隨肺高血壓（包括肺動脈高血壓）的次要不良事件。在一些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種間質性肺病[ILD]。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風險也隨之升高（見【不良反應】）。 17、潛在病毒感染 （1）免疫抑制治療患者，機會性感染風險增加，包括激活潛在病毒感染。這包括與BK病毒相關性腎?。ㄔ诮邮馨ㄎ髁_莫司在內的免疫抑制劑的患者中，已經發現了該病癥）。這種感染可能會導致嚴重后果，包括腎功能惡化和移植腎失去功能（見【不良反應】）。監測患者可能有助于識別存在BK病毒相關性腎病風險的患者。對于有BK病毒相關性腎病證據的患者，應考慮降低免疫抑制強度。 （2）在接受免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療的患者中，有進行性多灶性白質腦?。≒ML），有時是致命性的病例報告。PML通常表現為偏癱、淡漠、意識模糊、認知障礙和共濟失調。PML的危險因素包括免疫抑制治療和免疫功能受損。在免疫抑制治療患者中，報告存在神經癥狀的患者，臨床醫師應在診斷中考慮PML，并按照臨床指示，向神經科醫師咨詢。在出現PML的患者中，應該考慮降低免疫抑制劑的用量。在移植患者中，臨床醫師還應該考慮降低免疫抑制強度對移植物的風險。（見【不良反應】-潛在病毒感染）。 18、鈣調磷酸酶抑制劑誘發的溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管?。℉US/TTP/TMA） 西羅莫司與鈣調磷酸酶抑制劑聯合應用，有可能增加鈣調磷酸酶抑制劑誘發HUS/TTP/TMA的風險。 19、聯合使用血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑 聯合服用西羅莫司和血管緊張素轉化酶抑制劑導致血管神經性水腫型反應。據觀察，聯合使用西羅莫司和血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑時經活檢證實的急性排斥反應（BCAR）的發生率升高（見【臨床試驗】）。使用西羅莫司的患者如果聯合使用血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑，則應得到密切監測。 20、預防性抗微生物治療 在未接受預防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報道。因而應在移植后進行為期一年的預防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。建議在移植后進行3個月的巨細胞病毒（CMV）預防治療，尤其是對CMV疾病易感的患者。 21、西羅莫司血藥濃度監測方法 推薦的西羅莫司24小時血谷濃度范圍檢測基于色譜法。目前的臨床經驗，色譜法和免疫測定法都可用于檢測西羅莫司的全血濃度。這些不同的方法測得的濃度值不可互換（見【用法用量】和【藥代動力學】）。 22、西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp強效抑制和誘導劑藥物相互作用 避免西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的強效誘導劑（如：利福平和利福布?。┞摵鲜褂茫ㄒ姟舅幬锵嗷プ饔谩浚?23、避孕 在西羅莫司治療開始前、治療維持期間和治療停止后12周內，應采取有效的避孕措施。 24、高?；颊咧械氖褂?在高?；颊咧型Ｓ铆h孢素的安全性和療效未被充分研究，因此不推薦使用。此類患者包括：停用環孢素前發生Banff93III級急性排斥反應或血管性排斥反應的患者、依賴透析的患者、血清肌酐值>4.5mg/dL的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群體反應性抗體水平高的患者。 25、疫苗接種 免疫抑制劑可能影響疫苗接種的療效。如果在免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療期間接受疫苗接種，疫苗的有效性可能降低。在西羅莫司治療期間應避免使用活疫苗。 26、需告知患者的內容 應將完整的說明書提供給病人。應告知育齡婦女在妊娠期使用西羅莫司的潛在危險，以及在西羅莫司治療開始前、治療維持期間和停藥后12周內，應采取有效的避孕措施（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 27、實驗室檢查 對于接受濃度監測下服用西羅莫司的患者，應監測西羅莫司的全血濃度。在下列患者中，必需密切監測西羅莫司血藥濃度：藥物代謝改變的患者、年齡≥13歲而體重在40公斤以下的患者、肝功能損害患者、以及同時服用強效的CYP3A4的誘導劑和抑制劑的患者（見【藥物相互作用】）。對于肝功能受損嚴重的患者，建議根據清除率下降情況將維持劑量減少一半（見【用法用量】）。由于這些患者的半衰期延長，在負荷劑量或劑量更改后，應延長藥品治療性監測時間，直至達到穩定濃度。 28、孕婦及哺乳期婦女用藥 （1）妊娠 ①在孕婦中進行西羅莫司的研究仍處空白或有限。在動物試驗中，西羅莫司對胚胎/胎兒的毒性，表現為死胎和胎兒體重減輕（同時伴有骨骼骨化延遲）。 ②在妊娠期間，只有西羅莫司的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時才能使用本品。 ③有效避孕須知：見【注意事項】一般注意事項，避孕。 ④妊娠分類C：在大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組（按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5倍），西羅莫司對胚胎和胎兒有毒性，表現為死胎和胎兒體重減輕（同時伴有骨骼骨化延遲）。但無畸胎出現。西羅莫司與環孢素聯合使用，鼠的胚胎/胎兒死亡率比單用西羅莫司高。給予雌兔毒性劑量的西羅莫司0.05mg/kg（按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8倍）對胎兔的發育無影響。尚未在孕婦中進行充分且對照良好的臨床試驗。在西羅莫司治療開始前、治療期間和治療停止后12周內，應采取有效的避孕措施。在妊娠期間，只有在使用西羅莫司的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時，才可以使用。 （2）哺乳期用藥 西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動力學和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對于哺乳期嬰兒潛在的不良反應，應根據此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳還是終止用藥。 29、兒童用藥 （1）西羅莫司用于13歲以下兒童患者的安全性和療效尚未確定。 （2）已經在13歲及以上低至中度免疫風險的兒童中進行了西羅莫司片劑和口服液的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用西羅莫司片劑和口服液已經得到充分的、對照良好的成人服用西羅莫司口服溶液的臨床試驗支持。這些試驗中特別對兒童移植患者的藥代動力學數據進行了分析（見【藥代動力學】）。 （3）在兒童和青少年（年齡不足18歲）腎移植受者中進行了一項對照性臨床試驗，這些受者被認為有高免疫風險，即有發生一次或一次以上急性移植排斥反應的病史，和/或存在腎活檢證實的慢性移植物腎病。試驗所獲得的安全性和療效信息，不支持西羅莫司口服溶液或片劑與鈣調磷酸酶抑制劑和皮質類固醇類長期聯合使用，因為與鈣調磷酸酶抑制劑相比，這種免疫抑制方案與血清脂類代謝異常和腎功能惡化的發生率增加相關，而在急性排斥、移植物存活以及患者存活方面對患者無額外獲益（見【藥代動力學】）。 30、老年用藥 在西羅莫司片的臨床試驗中，未包括足夠數量的65歲及以上的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。西羅莫司血谷濃度數據提示，對于老年腎移植患者，不需根據年齡來調整劑量。年輕患者和老年患者之間的響應差別沒有進行鑒定?？傮w來說，對于老年患者的劑量選擇應謹慎，考慮到老年人肝功能和心功能的減弱或者其他合并癥或合用其他藥物的發生頻率較高，通常從劑量范圍的低端開始治療。 31、藥物過量 雖然曾收到西羅莫司服用過量的報道，但這方面的經驗仍有限。一般來說，藥物過量所產生的不良反應與【不良反應】章節中所列舉的相一致。對所有服用過量的病例，均應采取一般性支持治療措施。根據西羅莫司水溶性差而與紅細胞結合率高的特點，可以預計透析不能有效地排出本藥。小鼠和大鼠的急性口服致死劑量超過800mg/kg。

1. 孕婦及哺乳期婦女慎用；2. 肝腎功能不全者慎用；3. 過敏體質者慎用；4. 定期檢查肝腎功能；5. 出現嚴重不良反應應立即停藥。