西羅莫司

處方藥醫保

通用名稱：西羅莫司

批準文號：國藥準字H20051140

功能主治：本品用于13歲或以上的接受腎移植的患者，預防器官排斥。建議西羅莫司與環孢素和皮質類固醇聯合使用。推薦對所有接受西羅莫司治療的患者進行治療藥物血藥濃度監測。

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請按藥品說明書或者在藥師指導下購買和使用。

西羅莫司注意事項

1、增加感染機會和可能引發淋巴瘤免疫抑制有可能增加對感染的易感性，并有可能增加發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機會。在試驗1和試驗2中，西羅莫司治療組的患者，淋巴瘤和淋巴組織增生的發生率為0.7%-3.2%，而硫唑嘌呤和安慰劑對照組的發生率為0.6%-0.8%。免疫系統過度抑制也會增加感染的易感性，包括機會性感染，如結核病、致命性感染和敗血癥。西羅莫司僅供對免疫抑制療法和治療實體器官移植患者有經驗的醫師使用。接受此藥物的患者應在配備有相應的實驗室和輔助醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。 2、超敏反應與服用西羅莫司相關的超敏反應包括過敏性/過敏樣反應、血管性水腫、剝脫性皮炎和過敏性血管炎（見【不良反應】）。 3、肝移植——死亡率增加、移植物失去功能及肝動脈血栓（HAT）（1）在一項對新肝移植患者進行的試驗中發現，西羅莫司與他克莫司聯合使用與死亡率增加和移植物失去功能相關（22%聯合組對比9%單用他克莫司組）。這些患者中許多在死亡時或臨近死亡時有感染的跡象。在該試驗及另一項對新肝移植患者進行的試驗中，西羅莫司與環孢素或他克莫司聯合使用與HAT發生率升高相關（7%聯合組對比2%單用他克莫司組），大部份HAT發生于移植后30天內，并且大多導致了移植物失去功能或死亡。（2）在肝移植患者中進行了一個臨床試驗，將在移植后6-144個月的患者隨機分組為從鈣調磷酸酶抑制劑轉換為西羅莫司治療組和繼續使用鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）治療組。比較發現，在12個月時轉換組并未顯示出GFR較基線水平明顯改善（腎小球濾過率）方面的優越性（分別為-4.45mL/min和-3.07mL/min）。西羅莫司轉換組與CNI繼續組相比，該研究也沒有顯示出移植物功能失去或死亡率（缺少生存期數據）的非劣效性。該試驗證明，與繼續使用鈣調磷酸酶抑制劑組相比，雖然該差異無統計學意義，但轉換為西羅莫司治療組患者死亡率增加。在12個月時，西羅莫司轉換組的研究提前中止、總體不良事件（特別是感染）和活檢證明的急性肝移植排斥的比率都明顯高于CNI繼續組。（3）西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。 4、肺移植——氣管吻合處開裂新肺移植接受者接受包括西羅莫司在內的免疫抑制治療，有病例報道發生氣管吻合處開裂，大部分為致命性的。 5、與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑和誘導劑的相互作用不推薦西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的強效誘導劑（如：利福平和利福布丁）聯合使用（見【藥代動力學】-代謝和【藥物相互作用】）。西羅莫司在腸壁和肝臟中由CYP3A4同功酶進行廣泛代謝。CYP3A4的抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升。CYP3A4的誘導劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降（見【藥物相互作用】）。 6、一般注意事項（1）西羅莫司僅供口服給藥。（2）尚未有充足臨床研究證實西羅莫司在具有高免疫風險患者使用，因此不建議在該患者群使用。 7、血管性水腫服用西羅莫司與血管性水腫的形成有關。西羅莫司與其他已知能引起血管性水腫的藥物合用時，如血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑，可能會增加血管性水腫形成的風險。例如與CYP3A4強抑制劑相互作用導致的西羅莫司水平升高（與ACE抑制劑合用/單獨服用）也可能會引起血管性水腫的發生（見【藥物相互作用】）。在有些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種血管性水腫。 8、傷口愈合不良和積液（1）在接受西羅莫司治療的患者中有傷口愈合不良或延遲的報道，包括淋巴囊腫和傷口開裂。體外研究顯示，哺乳動物的雷帕霉素靶分子（mTOR）抑制劑，如西羅莫司，可抑制某些生長因子的產生，從而影響血管生成、成纖維細胞增生和血管通透性。淋巴囊腫（一種已知的腎移植手術并發癥）在接受西羅莫司治療的患者中更為常見，并與劑量相關。應注意手術操作以最大限度減少這一并發癥。醫學研究資料表明，體重指數（BMI）大于30Kg/m2的患者，發生傷口愈合不良的風險增高。（2）在接受西羅莫司治療的患者中還有積液的報道，包括外周水腫、淋巴水腫、胸腔積液和心包積液（包括在兒童和成人中出現的對血流動力學有顯著影響的積液）。 9、皮膚惡性腫瘤免疫抑制有可能增加對感染的易感性，并有可能增加發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機會。因此，服用西羅莫司的患者應通過穿著防護衣和使用高保護系數的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線。 10、高脂血癥在腎移植患者中的應用西羅莫司有可能引起需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。因此，必須對患者監測高脂血癥的發生。 11、橫紋肌溶解癥在臨床試驗中，西羅莫司和HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物共同服用，耐受良好。對于服用西羅莫司的患者，無論是否與環孢素合用，都應監測血脂的升高，聯合服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時，應監測這些藥品說明書中所描述的橫紋肌溶解癥的可能發生以及其他不良反應的發生情況。 12、腎功能下降由于長期聯合使用環孢素和西羅莫司與腎功能下降相關，故在使用期間，應密切監測腎功能。與環孢素和安慰劑或環孢素和硫唑嘌呤對照組患者相比，環孢素和西羅莫司組患者的血清肌酐值較高，而腎小球濾過率較低（試驗1和2）。在這兩項試驗中，環孢素和西羅莫司組與對照組相比，腎功能下降的程度更大。因此，當聯合使用西羅莫司和環孢素時，應監測腎功能。當聯合使用西羅莫司片和他克莫司時，也應密切監測患者的腎功能。在血清肌酐水平升高的患者中，應考慮對免疫抑制療法進行適當調整。包括停用西羅莫司和/或環孢素和/或他克莫司。與繼續使用環孢素的患者相比，成功撤除環孢素治療的患者的血肌酐水平較低，而計算的腎小球過濾率較高，并且惡性腫瘤發生率較低。不建議繼續聯合使用環孢素和西羅莫司作為維持治療。在低至中度免疫風險患者中，只有當這種與環孢素聯合治療的利益大于風險時，才能考慮在移植后進行聯合治療4個月以上的個體患者中繼續這種治療。在使用已知對腎功能損害的藥物（如氨基糖苷類和兩性霉素B）時，應格外小心。在移植腎功能延遲恢復的患者中，西羅莫司可能會延遲腎功能的恢復。 13、腎小球濾過率3.5）的比例為9.2%，CNI組為3.7%。在某些患者中，停用西羅莫司后尿蛋白排泄減少。在腎移植維持治療的患者中從CNI轉換為西羅莫司的安全性和有效性尚未得到確證。 16、間質性肺病/非感染性肺炎接受免疫抑制治療（包括西羅莫司）的患者有無明確感染原的間質性肺病[ILD]發生，有些可能是致命的。這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）（發生頻率較低）和肺纖維化。在一些病例中，有報道間質性肺病伴隨肺高血壓（包括肺動脈高血壓）的次要不良事件。在一些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種間質性肺病[ILD]。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風險也隨之升高（見【不良反應】）。 17、潛在病毒感染（1）免疫抑制治療患者，機會性感染風險增加，包括激活潛在病毒感染。這包括與BK病毒相關性腎病（在接受包括西羅莫司在內的免疫抑制劑的患者中，已經發現了該病癥）。這種感染可能會導致嚴重后果，包括腎功能惡化和移植腎失去功能（見【不良反應】）。監測患者可能有助于識別存在BK病毒相關性腎病風險的患者。對于有BK病毒相關性腎病證據的患者，應考慮降低免疫抑制強度。（2）在接受免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療的患者中，有進行性多灶性白質腦病（PML），有時是致命性的病例報告。PML通常表現為偏癱、淡漠、意識模糊、認知障礙和共濟失調。PML的危險因素包括免疫抑制治療和免疫功能受損。在免疫抑制治療患者中，報告存在神經癥狀的患者，臨床醫師應在診斷中考慮PML，并按照臨床指示，向神經科醫師咨詢。在出現PML的患者中，應該考慮降低免疫抑制劑的用量。在移植患者中，臨床醫師還應該考慮降低免疫抑制強度對移植物的風險。（見【不良反應】-潛在病毒感染）。 18、鈣調磷酸酶抑制劑誘發的溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）西羅莫司與鈣調磷酸酶抑制劑聯合應用，有可能增加鈣調磷酸酶抑制劑誘發HUS/TTP/TMA的風險。 19、聯合使用血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑聯合服用西羅莫司和血管緊張素轉化酶抑制劑導致血管神經性水腫型反應。據觀察，聯合使用西羅莫司和血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑時經活檢證實的急性排斥反應（BCAR）的發生率升高（見【臨床試驗】）。使用西羅莫司的患者如果聯合使用血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑，則應得到密切監測。 20、預防性抗微生物治療在未接受預防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報道。因而應在移植后進行為期一年的預防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。建議在移植后進行3個月的巨細胞病毒（CMV）預防治療，尤其是對CMV疾病易感的患者。 21、西羅莫司血藥濃度監測方法推薦的西羅莫司24小時血谷濃度范圍檢測基于色譜法。目前的臨床經驗，色譜法和免疫測定法都可用于檢測西羅莫司的全血濃度。這些不同的方法測得的濃度值不可互換（見【用法用量】和【藥代動力學】）。 22、西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp強效抑制和誘導劑藥物相互作用避免西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的強效誘導劑（如：利福平和利福布丁）聯合使用（見【藥物相互作用】）。 23、避孕在西羅莫司治療開始前、治療維持期間和治療停止后12周內，應采取有效的避孕措施。 24、高危患者中的使用在高危患者中停用環孢素的安全性和療效未被充分研究，因此不推薦使用。此類患者包括：停用環孢素前發生Banff93III級急性排斥反應或血管性排斥反應的患者、依賴透析的患者、血清肌酐值>4.5mg/dL的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群體反應性抗體水平高的患者。 25、疫苗接種免疫抑制劑可能影響疫苗接種的療效。如果在免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療期間接受疫苗接種，疫苗的有效性可能降低。在西羅莫司治療期間應避免使用活疫苗。 26、需告知患者的內容應將完整的說明書提供給病人。應告知育齡婦女在妊娠期使用西羅莫司的潛在危險，以及在西羅莫司治療開始前、治療維持期間和停藥后12周內，應采取有效的避孕措施（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 27、實驗室檢查對于接受濃度監測下服用西羅莫司的患者，應監測西羅莫司的全血濃度。在下列患者中，必需密切監測西羅莫司血藥濃度：藥物代謝改變的患者、年齡≥13歲而體重在40公斤以下的患者、肝功能損害患者、以及同時服用強效的CYP3A4的誘導劑和抑制劑的患者（見【藥物相互作用】）。對于肝功能受損嚴重的患者，建議根據清除率下降情況將維持劑量減少一半（見【用法用量】）。由于這些患者的半衰期延長，在負荷劑量或劑量更改后，應延長藥品治療性監測時間，直至達到穩定濃度。 28、孕婦及哺乳期婦女用藥（1）妊娠 ①在孕婦中進行西羅莫司的研究仍處空白或有限。在動物試驗中，西羅莫司對胚胎/胎兒的毒性，表現為死胎和胎兒體重減輕（同時伴有骨骼骨化延遲）。 ②在妊娠期間，只有西羅莫司的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時才能使用本品。 ③有效避孕須知：見【注意事項】一般注意事項，避孕。 ④妊娠分類C：在大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組（按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5倍），西羅莫司對胚胎和胎兒有毒性，表現為死胎和胎兒體重減輕（同時伴有骨骼骨化延遲）。但無畸胎出現。西羅莫司與環孢素聯合使用，鼠的胚胎/胎兒死亡率比單用西羅莫司高。給予雌兔毒性劑量的西羅莫司0.05mg/kg（按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8倍）對胎兔的發育無影響。尚未在孕婦中進行充分且對照良好的臨床試驗。在西羅莫司治療開始前、治療期間和治療停止后12周內，應采取有效的避孕措施。在妊娠期間，只有在使用西羅莫司的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時，才可以使用。（2）哺乳期用藥西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動力學和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對于哺乳期嬰兒潛在的不良反應，應根據此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳還是終止用藥。 29、兒童用藥（1）西羅莫司用于13歲以下兒童患者的安全性和療效尚未確定。（2）已經在13歲及以上低至中度免疫風險的兒童中進行了西羅莫司片劑和口服液的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用西羅莫司片劑和口服液已經得到充分的、對照良好的成人服用西羅莫司口服溶液的臨床試驗支持。這些試驗中特別對兒童移植患者的藥代動力學數據進行了分析（見【藥代動力學】）。（3）在兒童和青少年（年齡不足18歲）腎移植受者中進行了一項對照性臨床試驗，這些受者被認為有高免疫風險，即有發生一次或一次以上急性移植排斥反應的病史，和/或存在腎活檢證實的慢性移植物腎病。試驗所獲得的安全性和療效信息，不支持西羅莫司口服溶液或片劑與鈣調磷酸酶抑制劑和皮質類固醇類長期聯合使用，因為與鈣調磷酸酶抑制劑相比，這種免疫抑制方案與血清脂類代謝異常和腎功能惡化的發生率增加相關，而在急性排斥、移植物存活以及患者存活方面對患者無額外獲益（見【藥代動力學】）。 30、老年用藥在西羅莫司片的臨床試驗中，未包括足夠數量的65歲及以上的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。西羅莫司血谷濃度數據提示，對于老年腎移植患者，不需根據年齡來調整劑量。年輕患者和老年患者之間的響應差別沒有進行鑒定。總體來說，對于老年患者的劑量選擇應謹慎，考慮到老年人肝功能和心功能的減弱或者其他合并癥或合用其他藥物的發生頻率較高，通常從劑量范圍的低端開始治療。 31、藥物過量雖然曾收到西羅莫司服用過量的報道，但這方面的經驗仍有限。一般來說，藥物過量所產生的不良反應與【不良反應】章節中所列舉的相一致。對所有服用過量的病例，均應采取一般性支持治療措施。根據西羅莫司水溶性差而與紅細胞結合率高的特點，可以預計透析不能有效地排出本藥。小鼠和大鼠的急性口服致死劑量超過800mg/kg。