西羅莫司

羥基脲片

本品主要成份為西羅莫司。

化學(xué)名稱為：羥基脲。

福建科瑞藥業(yè)有限公司

齊魯制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20051140

國(guó)藥準(zhǔn)字H37021289

本品用于13歲或以上的接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。建議西羅莫司與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。推薦對(duì)所有接受西羅莫司治療的患者進(jìn)行治療藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)。

1、慢性粒細(xì)胞白血病（CML）有效，并可用于對(duì)馬利蘭耐藥的CML； 2、對(duì)黑色素瘤、腎癌、頭頸部癌有一定療效，與放療聯(lián)合對(duì)頭頸部及宮頸鱗癌有效。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書(shū)使用，或遵醫(yī)囑。 西羅莫司片： 1、西羅莫司僅供對(duì)免疫抑制療法和處理腎移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。 2、建議西羅莫司與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。 3、西羅莫司用于口服，每日1次，固定地與或不與食物同服。 4、壓碎、咀嚼或切開(kāi)后的片劑的生物利用度尚未確定，因此不推薦這樣的使用方法。應(yīng)給不能服用片劑的患者處方口服溶液并指導(dǎo)使用方法。 5、移植后應(yīng)盡可能早地開(kāi)始服用西羅莫司。建議西羅莫司的服用應(yīng)在服用環(huán)孢素口服溶液（改進(jìn)型）和/或環(huán)孢素膠囊（改進(jìn)型）[環(huán)孢素微乳劑（改進(jìn)型）]4小時(shí)后（見(jiàn)【藥物相互作用】）。 6、根據(jù)不穩(wěn)定的西羅莫司血藥濃度頻繁調(diào)整西羅莫司劑量有可能導(dǎo)致用藥過(guò)量或用藥不足，因?yàn)槲髁_莫司的半衰期較長(zhǎng)。一旦西羅莫司的維持劑量被調(diào)整，患者至少應(yīng)在新的維持劑量下堅(jiān)持服用7-14天，然后再在血藥濃度監(jiān)測(cè)下進(jìn)行進(jìn)一步的劑量調(diào)整。在大部分患者中，劑量調(diào)整可以依據(jù)簡(jiǎn)單比例計(jì)算：新的西羅莫司劑量＝當(dāng)前的劑量×（目標(biāo)血藥濃度/當(dāng)前血藥濃度）。當(dāng)需要大幅度提高西羅莫司的谷濃度時(shí)，可考慮在新的維持劑量基礎(chǔ)上給予一劑負(fù)荷劑量：西羅莫司負(fù)荷劑量＝3×（新的維持劑量－當(dāng)前維持劑量）。西羅莫司的最大給予劑量不可超過(guò)40mg/日。如果估計(jì)西羅莫司一日的服用劑量由于額外的一劑負(fù)荷劑量而超過(guò)40mg，可將負(fù)荷劑量在兩天以上給予。服用負(fù)荷劑量后，西羅莫司的谷濃度至少應(yīng)在3-4天后進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 7、已證明2mg西羅莫司口服溶液與2mg西羅莫司片臨床等價(jià)，因此，可以等量互換。但是，更大劑量的西羅莫司口服溶液與更大劑量的片劑的臨床等價(jià)性尚不可知（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。 8、為使西羅莫司的吸收差異降至最小，本藥應(yīng)恒定地與食物或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導(dǎo)的西羅莫司的代謝和潛在加強(qiáng)由P-糖蛋白（P-gp）介導(dǎo)的西羅莫司從小腸上皮細(xì)胞向腸腔的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，因而不可用于送服西羅莫司。 9、低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)患者西羅莫司與環(huán)孢素合用：對(duì)于新腎移植受者，建議西羅莫司與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。首次應(yīng)服用西羅莫司的負(fù)荷量，即維持量的3倍劑量。對(duì)腎移植患者的建議負(fù)荷量為6mg，維持量為2mg/日。為了使西羅莫司的血藥濃度維持在目標(biāo)范圍之內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測(cè)西羅莫司血藥濃度。雖然在臨床試驗(yàn)中所用負(fù)荷量為15mg和維持量為5mg/日是安全有效的，但對(duì)于腎移植患者，2mg以上的劑量在療效上的益處尚不明確。每日服用西羅莫司口服溶液2mg的患者，其總體的安全性優(yōu)于每日服用西羅莫司口服溶液5mg的患者。 10、劑量調(diào)整 （1）低體重患者：年齡在13歲及以上但體重不超過(guò)40kg的患者的起始劑量應(yīng)根據(jù)體表面積調(diào)整至1mg/m2/日。負(fù)荷劑量應(yīng)調(diào)整至3mg/m2。 （2）肝功能損害患者：建議肝功能損害患者西羅莫司的維持劑量可減少約1/3至1/2。西羅莫司的負(fù)荷劑量不需要調(diào)整:（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。對(duì)于肝功能損害患者，建議監(jiān)測(cè)西羅莫司的血谷濃度。 （3）腎功能損害患者：不需要調(diào)整西羅莫司的負(fù)荷劑量。不需要因?yàn)槟I功能損害而調(diào)整劑量。 （4）兒童用藥：在13歲以下兒童患者中西羅莫司的安全性和療效尚未確定。已經(jīng)在13歲及以上低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的兒童中進(jìn)行了西羅莫司的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用西羅莫司已經(jīng)得到充分的、對(duì)照良好的成人服用西羅莫司口服溶液的臨床試驗(yàn)支持。這些試驗(yàn)中特別對(duì)兒童腎移植患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。 （5）老年患者用藥：不需調(diào)整劑量。 西羅莫司膠囊： 本品僅供對(duì)免疫抑制劑療法和處理腎移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。建議本品與環(huán)他素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。其他請(qǐng)?jiān)斠?jiàn)說(shuō)明書(shū)。 西羅莫司口服溶液： 1、建議西羅莫司口服溶液與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類聯(lián)合使用。首天負(fù)荷劑量單劑量6mg，2周內(nèi)2mg/天（出現(xiàn)不良反應(yīng)可減量），2周后1-2mg/天。 2、為使本藥的吸收差異減至最小，本藥應(yīng)恒定地與或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4調(diào)節(jié)的西羅莫司的代謝，因而不可用于送服或稀釋西羅莫司口服溶液。 3、建議服用環(huán)孢素口服溶液（微乳）和/或環(huán)孢素膠嚢（微乳）4小時(shí)后服用西羅莫司。 4、劑量調(diào)整： （1）年齡在13歲以上但體重不超過(guò)40kg的患者起始劑量應(yīng)根據(jù)體表面積，按1mg/m2/天調(diào)整，負(fù)荷量劑量應(yīng)為3mg/m2。建議肝功能損傷患者的本藥維持量減少約1/3，但不需調(diào)整負(fù)荷劑量。未在嚴(yán)重肝功能損傷患者中進(jìn)行西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)研究。 （2）腎功能損害患者的劑量不需調(diào)整。 5、血藥濃度監(jiān)測(cè)：大多數(shù)患者不需要進(jìn)行常規(guī)的治療藥物水平監(jiān)測(cè)。下列患者需監(jiān)測(cè)西羅莫司的血藥濃度：兒童，肝功能受損者，同時(shí)服用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑和抑制劑者，和/或環(huán)孢素劑量顯著減少或停用者。在同時(shí)服用環(huán)孢素的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，用免疫測(cè)定法檢測(cè)的平均西羅莫司的全血谷濃度，2mg/天組為9ng/ml，5mg/天組為17ng/ml。其它測(cè)定法所得結(jié)果與免疫測(cè)定法的結(jié)果可能有差異。 6、稀釋和服法指導(dǎo)：應(yīng)使用口服給藥器從瓶中吸取本藥口服溶液的處方量。將給藥器中準(zhǔn)確量出的本藥注入一裝有至少四分之一杯（約60mL）水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其它液體，特別是西柚汁來(lái)稀釋)。充分?jǐn)嚢瑁⒓达嫯叀Ａ砣∷虺戎辽俣种槐s120ml），加至同一容器內(nèi)沖洗，并立即全部飲用。 7、處置和棄置：由于本藥不經(jīng)皮膚吸收，因而無(wú)特殊的注意事項(xiàng)。但如不慎與皮膚或粘膜直接接觸，應(yīng)用肥皂和水徹底清洗；用清潔水沖洗眼睛。

口服，CML每日20～60mg/kg，每周兩次，6周為一療程；頭頸癌、宮頸鱗癌等...

本品禁用于對(duì)西羅莫司、西羅莫司的衍生物或?qū)Ρ酒分腥魏纬煞葸^(guò)敏的患者。

1、骨髓抑制為劑量限制性毒性，可致白細(xì)胞和血小板減少，停藥后1～2周可恢復(fù)； 2、有時(shí)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，尚有致睪丸萎縮和致畸胎的服道； 3、偶有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和脫發(fā)，亦有本藥引起藥物性發(fā)熱的報(bào)道，重復(fù)給藥時(shí)可再出現(xiàn)。 4．國(guó)外有報(bào)道，在骨髓增殖異常的病人中，使用羥基脲出現(xiàn)了皮膚血管毒性反應(yīng)，包括血管潰瘍和血管壞死，報(bào)道出現(xiàn)血管毒性的病人大多數(shù)曾經(jīng)或者正在接受干擾素治療。如果使用羥基脲發(fā)生血管潰瘍或者壞死，應(yīng)當(dāng)停止用藥。

孕婦及哺乳期婦女用藥：本品有誘變、致畸胎及致癌的潛在可能，孕婦及哺乳期婦女禁用。 兒童用藥：未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。 老年用藥：老年患者對(duì)本品敏感，腎功能可能較差，故服用本品時(shí)應(yīng)適當(dāng)減少劑量。

本品用于13歲或以上的接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。建議西羅莫司與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。推薦對(duì)所有接受西羅莫司治療的患者進(jìn)行治療藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)。

1、慢性粒細(xì)胞白血病（CML）有效，并可用于對(duì)馬利蘭耐藥的CML； 2、對(duì)黑色素瘤、腎癌、頭頸部癌有一定療效，與放療聯(lián)合對(duì)頭頸部及宮頸鱗癌有效。

西羅莫司片、西羅莫司膠囊： 1、最常見(jiàn)的不良反應(yīng)：（在>10%的患者身上出現(xiàn)）血小板減少、貧血、發(fā)熱、高血壓、低鉀血癥、低磷酸鹽血癥、尿道感染、高膽固醇血癥、高血糖、高甘油三酯血癥、腹痛、淋巴囊腫、外周水腫、關(guān)節(jié)痛、痤瘡、腹瀉、疼痛、便秘、惡心、頭痛、血肌酐水平升高以及血乳酸脫氫酶水平升高（LDH）。 2、以下列出的不良反應(yīng)頻率包括以西羅莫司為基礎(chǔ)治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)。總的來(lái)說(shuō)，與服用西羅莫司有關(guān)的不良事件是劑量/濃度依賴性的。不良反應(yīng)的發(fā)生率可能隨西羅莫司血藥谷濃度的升高而升高。 3、下述不良反應(yīng)基于臨床研究和上市后經(jīng)驗(yàn)。在各系統(tǒng)器官分類中，將不良反應(yīng)按發(fā)生率（可能出現(xiàn)該不良反應(yīng)的患者數(shù)）高低分類列出，分類標(biāo)準(zhǔn)如下：非常常見(jiàn)（≥1/10）；常見(jiàn)（≥1/100至<1/10）。其他不良反應(yīng)詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。 （1）感染和侵染 非常常見(jiàn)：肺炎、真菌感染、病毒性感染、細(xì)菌感染、單純皰疹感染、尿路感染。 常見(jiàn)：敗血癥、腎盂腎炎、巨細(xì)胞病毒感染、帶狀皰疹感染。 （2）良性、惡性和性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊腫和息肉） 常見(jiàn)：非黑色素瘤皮膚癌*。 （3）血液和淋巴系統(tǒng)異常 非常常見(jiàn)：血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少。 常見(jiàn)：溶血性尿毒綜合征、中性粒細(xì)胞減少癥。 （4）免疫系統(tǒng)異常 常見(jiàn)：超敏反應(yīng)（血管性水腫、過(guò)敏反應(yīng)和類過(guò)敏反應(yīng)）。 （5）代謝和營(yíng)養(yǎng)異常 非常常見(jiàn)：低鉀血癥、低磷酸鹽血癥、高脂血癥（包括高膽固醇血癥）、高血糖、高甘油三酯血癥、糖尿病。 常見(jiàn)：積液。 （6）神經(jīng)系統(tǒng)異常 非常常見(jiàn)：頭痛。 （7）心臟異常 非常常見(jiàn)：心動(dòng)過(guò)速。 常見(jiàn)：心包積液。 （8）血管異常 非常常見(jiàn)：高血壓：淋巴囊腫。 常見(jiàn)：靜脈血栓形成（包括深靜脈血栓形成）。 （9）呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔異常 常見(jiàn)：肺栓塞、非感染性肺炎*、胸腔積液、鼻衄。 （10）胃腸道異常 非常常見(jiàn)：腹痛、便秘、腹瀉、惡心。 常見(jiàn)：胰腺炎、口腔炎、腹水。 （11）皮膚和皮下組織異常 非常常見(jiàn)：皮疹、痤瘡。 常見(jiàn)：鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌。 （12）肌肉骨骼及結(jié)締組織異常 非常常見(jiàn)：關(guān)節(jié)痛。 常見(jiàn)：骨壞死。 （13）腎臟和泌尿系統(tǒng)異常 非常常見(jiàn)：蛋白尿。 （14）生殖系統(tǒng)及乳房異常 非常常見(jiàn)：月經(jīng)紊亂（包括閉經(jīng)和月經(jīng)過(guò)多）。 常見(jiàn)：卵巢囊腫。 西羅莫司口服溶液： 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道： 1、2mg/天和5mg/天組的不良反應(yīng)包括：高膽固醇血癥，高脂血癥，高血壓和皮疹；2mg/天組，還有痤瘡；5mg/天組，則出現(xiàn)貧血、關(guān)節(jié)痛、腹瀉、低鉀血癥和血小板減少。甘油三酯和膽固醇的升高及血小板和血紅蛋白的下降，與服用本藥的劑量相關(guān)。 2、與持續(xù)服用本藥2mg/日的患者相比，持續(xù)服用本藥5mg/日的患者，下列不良事件的發(fā)生率上升：貧血，白細(xì)胞減少，血小板減少，低鉀血癥，高脂血癥，發(fā)燒和腹瀉。 3、第12個(gè)月時(shí)，常見(jiàn)的與移植相關(guān)的感染和具有臨床重要性的機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率，在各治療組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異；只是在服用本藥5mg/天的患者中，粘膜單純性皰疹的發(fā)病率明顯高于兩個(gè)對(duì)照組。 4、移植后12個(gè)月中，惡性腫瘤發(fā)病率極低，且治療組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 5、發(fā)生率在3%以上、20%以下的不良事件中，與持續(xù)服用本藥2mg/天的患者相比，持續(xù)服用本藥5mg/天的患者，其下列不良事件更為顯著：鼻出血，囊狀淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，皮膚潰瘍，LDH上升，低血壓和面部浮腫。 6、在兩項(xiàng)預(yù)防急性排斥的對(duì)照性試驗(yàn)中，所有本藥治療組的患者，下列不良事件的發(fā)生率均為3%以上、20%以下。 （1）全身：腹脹，膿腫，腹水，蜂窩組織炎，寒戰(zhàn)，面部浮腫，感冒綜合征，全身浮腫，疝，感染，囊狀淋巴管瘤，不適，骨盆痛，腹膜炎，膿毒癥。 （2）心血管系統(tǒng)：心房纖顫，充血性心衰，出血，血容量過(guò)多，低血壓，心悸，外周血管病，體位性低血壓，暈厥，心動(dòng)過(guò)速，血栓性靜脈炎，血栓形成，血管舒張。 （3）消化系統(tǒng)：厭食、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃氣脹、胃炎、腸胃炎、牙齦炎、牙齦增生、腸梗阻、肝功能試驗(yàn)異常、口腔潰瘍、口腔念珠菌感染、口腔炎。 （4）內(nèi)分泌系統(tǒng)：柯興綜合征、糖尿病性糖尿、糖尿。 （5）血液和淋巴系統(tǒng)：瘀癍、白細(xì)胞增多、淋巴腺瘤、紅細(xì)胞增多、血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)。 （6）代謝和營(yíng)養(yǎng)：酸中毒、堿性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脫水，愈合異常，高鈣血癥，高血糖，高磷酸鹽血癥，低鈣血癥，低血糖，低鎂血癥，低鈉血癥，乳酸脫氫酶升高，SGOT上升，SGPT上升，體重減輕。 （7）骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、骨壞死、腿部痙攣、肌痛、骨質(zhì)疏松、手足抽搐。 （8）神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮、神經(jīng)錯(cuò)亂、抑郁、頭暈、情緒不穩(wěn)定、精神壓力過(guò)大、感覺(jué)遲鈍、壓力過(guò)低、失眠、神經(jīng)痛、感覺(jué)異常、嗜睡。 （9）呼吸系統(tǒng)：哮喘、肺不張、支氣管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺氣腫、胸膜積液、肺炎、鼻炎、鼻竇炎。 （10）皮膚和附屬器官：真菌性皮炎，多毛，瘙癢，皮膚增生，皮膚潰瘍，多汗。 （11）感覺(jué)器官：視覺(jué)異常，白內(nèi)障，結(jié)膜炎，耳聾，耳痛，中耳炎，耳鳴。 （12）泌尿生殖系統(tǒng)：蛋白尿，膀胱痛，排尿困難，血尿，腎盂積水，陽(yáng)痿，腎痛，腎小管壞死，夜尿，少尿，膿尿，陰囊腫大，睪丸疾病，腎毒癥，尿頻，尿失禁，尿潴留。 （13）其他不良反應(yīng)還包括：真菌，病毒及細(xì)菌感染，胰腺炎，血細(xì)胞減少癥，局限性肺炎，腎盂腎炎。 7、間質(zhì)性肺病：接受免疫抑制治療(包括西羅莫司)的患者會(huì)發(fā)生無(wú)明確感染原的間質(zhì)性肺病(有些可能是致命的)，這些疾病包括局限性肺炎，閉塞性毛細(xì)支氣管炎肺炎(BOOP)和肺纖維化(后兩種較少發(fā)生)。停藥或減少西羅莫司的劑量可以消除這些疾病；隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。 8、肝毒性：有報(bào)導(dǎo)西羅莫司具有肝毒性，包括伴隨西羅莫司血藥谷濃度升高的致命性肝壞死。 9、愈合異常：已經(jīng)有報(bào)導(dǎo)移植手術(shù)后傷口愈合異常，包括筋膜開(kāi)裂和吻合口破裂（比如傷口，血管，氣管，輸尿管，膽管等吻合口）。

是一種核苷二磷酸還原酶抑制劑，可阻止核苷酸還原為脫氧核苷酸，干擾嘌呤及嘧啶堿基生物合成，選擇性地阻礙DNA合成，對(duì)RNA及蛋白質(zhì)合成無(wú)阻斷作用。周期特異性藥，S期細(xì)胞敏感。

1、增加感染機(jī)會(huì)和可能引發(fā)淋巴瘤 免疫抑制有可能增加對(duì)感染的易感性，并有可能增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機(jī)會(huì)。在試驗(yàn)1和試驗(yàn)2中，西羅莫司治療組的患者，淋巴瘤和淋巴組織增生的發(fā)生率為0.7%-3.2%，而硫唑嘌呤和安慰劑對(duì)照組的發(fā)生率為0.6%-0.8%。免疫系統(tǒng)過(guò)度抑制也會(huì)增加感染的易感性，包括機(jī)會(huì)性感染，如結(jié)核病、致命性感染和敗血癥。西羅莫司僅供對(duì)免疫抑制療法和治療實(shí)體器官移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。 2、超敏反應(yīng) 與服用西羅莫司相關(guān)的超敏反應(yīng)包括過(guò)敏性/過(guò)敏樣反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮炎和過(guò)敏性血管炎（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。 3、肝移植——死亡率增加、移植物失去功能及肝動(dòng)脈血栓（HAT） （1）在一項(xiàng)對(duì)新肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加和移植物失去功能相關(guān)（22%聯(lián)合組對(duì)比9%單用他克莫司組）。這些患者中許多在死亡時(shí)或臨近死亡時(shí)有感染的跡象。在該試驗(yàn)及另一項(xiàng)對(duì)新肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT發(fā)生率升高相關(guān)（7%聯(lián)合組對(duì)比2%單用他克莫司組），大部份HAT發(fā)生于移植后30天內(nèi)，并且大多導(dǎo)致了移植物失去功能或死亡。 （2）在肝移植患者中進(jìn)行了一個(gè)臨床試驗(yàn)，將在移植后6-144個(gè)月的患者隨機(jī)分組為從鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換為西羅莫司治療組和繼續(xù)使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）治療組。比較發(fā)現(xiàn)，在12個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)換組并未顯示出GFR較基線水平明顯改善（腎小球?yàn)V過(guò)率）方面的優(yōu)越性（分別為-4.45mL/min和-3.07mL/min）。西羅莫司轉(zhuǎn)換組與CNI繼續(xù)組相比，該研究也沒(méi)有顯示出移植物功能失去或死亡率（缺少生存期數(shù)據(jù)）的非劣效性。該試驗(yàn)證明，與繼續(xù)使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組相比，雖然該差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但轉(zhuǎn)換為西羅莫司治療組患者死亡率增加。在12個(gè)月時(shí)，西羅莫司轉(zhuǎn)換組的研究提前中止、總體不良事件（特別是感染）和活檢證明的急性肝移植排斥的比率都明顯高于CNI繼續(xù)組。 （3）西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。 4、肺移植——氣管吻合處開(kāi)裂 新肺移植接受者接受包括西羅莫司在內(nèi)的免疫抑制治療，有病例報(bào)道發(fā)生氣管吻合處開(kāi)裂，大部分為致命性的。 5、與CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效抑制劑和誘導(dǎo)劑的相互作用 不推薦西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（如：利福平和利福布丁）聯(lián)合使用（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】-代謝和【藥物相互作用】）。西羅莫司在腸壁和肝臟中由CYP3A4同功酶進(jìn)行廣泛代謝。CYP3A4的抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升。CYP3A4的誘導(dǎo)劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降（見(jiàn)【藥物相互作用】）。 6、一般注意事項(xiàng) （1）西羅莫司僅供口服給藥。 （2）尚未有充足臨床研究證實(shí)西羅莫司在具有高免疫風(fēng)險(xiǎn)患者使用，因此不建議在該患者群使用。 7、血管性水腫 服用西羅莫司與血管性水腫的形成有關(guān)。西羅莫司與其他已知能引起血管性水腫的藥物合用時(shí)，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，可能會(huì)增加血管性水腫形成的風(fēng)險(xiǎn)。例如與CYP3A4強(qiáng)抑制劑相互作用導(dǎo)致的西羅莫司水平升高（與ACE抑制劑合用/單獨(dú)服用）也可能會(huì)引起血管性水腫的發(fā)生（見(jiàn)【藥物相互作用】）。在有些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種血管性水腫。 8、傷口愈合不良和積液 （1）在接受西羅莫司治療的患者中有傷口愈合不良或延遲的報(bào)道，包括淋巴囊腫和傷口開(kāi)裂。體外研究顯示，哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶分子（mTOR）抑制劑，如西羅莫司，可抑制某些生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，從而影響血管生成、成纖維細(xì)胞增生和血管通透性。淋巴囊腫（一種已知的腎移植手術(shù)并發(fā)癥）在接受西羅莫司治療的患者中更為常見(jiàn)，并與劑量相關(guān)。應(yīng)注意手術(shù)操作以最大限度減少這一并發(fā)癥。醫(yī)學(xué)研究資料表明，體重指數(shù)（BMI）大于30Kg/m2的患者，發(fā)生傷口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)增高。 （2）在接受西羅莫司治療的患者中還有積液的報(bào)道，包括外周水腫、淋巴水腫、胸腔積液和心包積液（包括在兒童和成人中出現(xiàn)的對(duì)血流動(dòng)力學(xué)有顯著影響的積液）。 9、皮膚惡性腫瘤 免疫抑制有可能增加對(duì)感染的易感性，并有可能增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機(jī)會(huì)。因此，服用西羅莫司的患者應(yīng)通過(guò)穿著防護(hù)衣和使用高保護(hù)系數(shù)的防曬霜來(lái)限制暴露于陽(yáng)光和紫外線。 10、高脂血癥 在腎移植患者中的應(yīng)用西羅莫司有可能引起需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。因此，必須對(duì)患者監(jiān)測(cè)高脂血癥的發(fā)生。 11、橫紋肌溶解癥 在臨床試驗(yàn)中，西羅莫司和HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物共同服用，耐受良好。對(duì)于服用西羅莫司的患者，無(wú)論是否與環(huán)孢素合用，都應(yīng)監(jiān)測(cè)血脂的升高，聯(lián)合服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)這些藥品說(shuō)明書(shū)中所描述的橫紋肌溶解癥的可能發(fā)生以及其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況。 12、腎功能下降 由于長(zhǎng)期聯(lián)合使用環(huán)孢素和西羅莫司與腎功能下降相關(guān)，故在使用期間，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。與環(huán)孢素和安慰劑或環(huán)孢素和硫唑嘌呤對(duì)照組患者相比，環(huán)孢素和西羅莫司組患者的血清肌酐值較高，而腎小球?yàn)V過(guò)率較低（試驗(yàn)1和2）。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，環(huán)孢素和西羅莫司組與對(duì)照組相比，腎功能下降的程度更大。因此，當(dāng)聯(lián)合使用西羅莫司和環(huán)孢素時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。當(dāng)聯(lián)合使用西羅莫司片和他克莫司時(shí)，也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的腎功能。在血清肌酐水平升高的患者中，應(yīng)考慮對(duì)免疫抑制療法進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。包括停用西羅莫司和/或環(huán)孢素和/或他克莫司。與繼續(xù)使用環(huán)孢素的患者相比，成功撤除環(huán)孢素治療的患者的血肌酐水平較低，而計(jì)算的腎小球過(guò)濾率較高，并且惡性腫瘤發(fā)生率較低。不建議繼續(xù)聯(lián)合使用環(huán)孢素和西羅莫司作為維持治療。在低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)患者中，只有當(dāng)這種與環(huán)孢素聯(lián)合治療的利益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能考慮在移植后進(jìn)行聯(lián)合治療4個(gè)月以上的個(gè)體患者中繼續(xù)這種治療。在使用已知對(duì)腎功能損害的藥物（如氨基糖苷類和兩性霉素B）時(shí)，應(yīng)格外小心。在移植腎功能延遲恢復(fù)的患者中，西羅莫司可能會(huì)延遲腎功能的恢復(fù)。 13、腎小球?yàn)V過(guò)率3.5）的比例為9.2%，CNI組為3.7%。在某些患者中，停用西羅莫司后尿蛋白排泄減少。在腎移植維持治療的患者中從CNI轉(zhuǎn)換為西羅莫司的安全性和有效性尚未得到確證。 16、間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎 接受免疫抑制治療（包括西羅莫司）的患者有無(wú)明確感染原的間質(zhì)性肺病[ILD]發(fā)生，有些可能是致命的。這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（BOOP）（發(fā)生頻率較低）和肺纖維化。在一些病例中，有報(bào)道間質(zhì)性肺病伴隨肺高血壓（包括肺動(dòng)脈高血壓）的次要不良事件。在一些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種間質(zhì)性肺病[ILD]。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。 17、潛在病毒感染 （1）免疫抑制治療患者，機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)增加，包括激活潛在病毒感染。這包括與BK病毒相關(guān)性腎病（在接受包括西羅莫司在內(nèi)的免疫抑制劑的患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了該病癥）。這種感染可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，包括腎功能惡化和移植腎失去功能（見(jiàn)【不良反應(yīng)】）。監(jiān)測(cè)患者可能有助于識(shí)別存在BK病毒相關(guān)性腎病風(fēng)險(xiǎn)的患者。對(duì)于有BK病毒相關(guān)性腎病證據(jù)的患者，應(yīng)考慮降低免疫抑制強(qiáng)度。 （2）在接受免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療的患者中，有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML），有時(shí)是致命性的病例報(bào)告。PML通常表現(xiàn)為偏癱、淡漠、意識(shí)模糊、認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)。PML的危險(xiǎn)因素包括免疫抑制治療和免疫功能受損。在免疫抑制治療患者中，報(bào)告存在神經(jīng)癥狀的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)在診斷中考慮PML，并按照臨床指示，向神經(jīng)科醫(yī)師咨詢。在出現(xiàn)PML的患者中，應(yīng)該考慮降低免疫抑制劑的用量。在移植患者中，臨床醫(yī)師還應(yīng)該考慮降低免疫抑制強(qiáng)度對(duì)移植物的風(fēng)險(xiǎn)。（見(jiàn)【不良反應(yīng)】-潛在病毒感染）。 18、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)的溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA） 西羅莫司與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，有可能增加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)HUS/TTP/TMA的風(fēng)險(xiǎn)。 19、聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑 聯(lián)合服用西羅莫司和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑導(dǎo)致血管神經(jīng)性水腫型反應(yīng)。據(jù)觀察，聯(lián)合使用西羅莫司和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑時(shí)經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)（BCAR）的發(fā)生率升高（見(jiàn)【臨床試驗(yàn)】）。使用西羅莫司的患者如果聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，則應(yīng)得到密切監(jiān)測(cè)。 20、預(yù)防性抗微生物治療 在未接受預(yù)防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎病例的報(bào)道。因而應(yīng)在移植后進(jìn)行為期一年的預(yù)防卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎的抗微生物治療。建議在移植后進(jìn)行3個(gè)月的巨細(xì)胞病毒（CMV）預(yù)防治療，尤其是對(duì)CMV疾病易感的患者。 21、西羅莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)方法 推薦的西羅莫司24小時(shí)血谷濃度范圍檢測(cè)基于色譜法。目前的臨床經(jīng)驗(yàn)，色譜法和免疫測(cè)定法都可用于檢測(cè)西羅莫司的全血濃度。這些不同的方法測(cè)得的濃度值不可互換（見(jiàn)【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。 22、西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp強(qiáng)效抑制和誘導(dǎo)劑藥物相互作用 避免西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（如：利福平和利福布丁）聯(lián)合使用（見(jiàn)【藥物相互作用】）。 23、避孕 在西羅莫司治療開(kāi)始前、治療維持期間和治療停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。 24、高危患者中的使用 在高危患者中停用環(huán)孢素的安全性和療效未被充分研究，因此不推薦使用。此類患者包括：停用環(huán)孢素前發(fā)生Banff93III級(jí)急性排斥反應(yīng)或血管性排斥反應(yīng)的患者、依賴透析的患者、血清肌酐值>4.5mg/dL的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群體反應(yīng)性抗體水平高的患者。 25、疫苗接種 免疫抑制劑可能影響疫苗接種的療效。如果在免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療期間接受疫苗接種，疫苗的有效性可能降低。在西羅莫司治療期間應(yīng)避免使用活疫苗。 26、需告知患者的內(nèi)容 應(yīng)將完整的說(shuō)明書(shū)提供給病人。應(yīng)告知育齡婦女在妊娠期使用西羅莫司的潛在危險(xiǎn)，以及在西羅莫司治療開(kāi)始前、治療維持期間和停藥后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施（見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 27、實(shí)驗(yàn)室檢查 對(duì)于接受濃度監(jiān)測(cè)下服用西羅莫司的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)西羅莫司的全血濃度。在下列患者中，必需密切監(jiān)測(cè)西羅莫司血藥濃度：藥物代謝改變的患者、年齡≥13歲而體重在40公斤以下的患者、肝功能損害患者、以及同時(shí)服用強(qiáng)效的CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑的患者（見(jiàn)【藥物相互作用】）。對(duì)于肝功能受損嚴(yán)重的患者，建議根據(jù)清除率下降情況將維持劑量減少一半（見(jiàn)【用法用量】）。由于這些患者的半衰期延長(zhǎng)，在負(fù)荷劑量或劑量更改后，應(yīng)延長(zhǎng)藥品治療性監(jiān)測(cè)時(shí)間，直至達(dá)到穩(wěn)定濃度。 28、孕婦及哺乳期婦女用藥 （1）妊娠 ①在孕婦中進(jìn)行西羅莫司的研究仍處空白或有限。在動(dòng)物試驗(yàn)中，西羅莫司對(duì)胚胎/胎兒的毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕（同時(shí)伴有骨骼骨化延遲）。 ②在妊娠期間，只有西羅莫司的潛在益處超過(guò)對(duì)胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才能使用本品。 ③有效避孕須知：見(jiàn)【注意事項(xiàng)】一般注意事項(xiàng)，避孕。 ④妊娠分類C：在大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組（按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5倍），西羅莫司對(duì)胚胎和胎兒有毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕（同時(shí)伴有骨骼骨化延遲）。但無(wú)畸胎出現(xiàn)。西羅莫司與環(huán)孢素聯(lián)合使用，鼠的胚胎/胎兒死亡率比單用西羅莫司高。給予雌兔毒性劑量的西羅莫司0.05mg/kg（按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8倍）對(duì)胎兔的發(fā)育無(wú)影響。尚未在孕婦中進(jìn)行充分且對(duì)照良好的臨床試驗(yàn)。在西羅莫司治療開(kāi)始前、治療期間和治療停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。在妊娠期間，只有在使用西羅莫司的潛在益處超過(guò)對(duì)胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)，才可以使用。 （2）哺乳期用藥 西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對(duì)于哺乳期嬰兒潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)此藥物對(duì)母親的重要性來(lái)決定終止哺乳還是終止用藥。 29、兒童用藥 （1）西羅莫司用于13歲以下兒童患者的安全性和療效尚未確定。 （2）已經(jīng)在13歲及以上低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的兒童中進(jìn)行了西羅莫司片劑和口服液的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用西羅莫司片劑和口服液已經(jīng)得到充分的、對(duì)照良好的成人服用西羅莫司口服溶液的臨床試驗(yàn)支持。這些試驗(yàn)中特別對(duì)兒童移植患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。 （3）在兒童和青少年（年齡不足18歲）腎移植受者中進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)照性臨床試驗(yàn)，這些受者被認(rèn)為有高免疫風(fēng)險(xiǎn)，即有發(fā)生一次或一次以上急性移植排斥反應(yīng)的病史，和/或存在腎活檢證實(shí)的慢性移植物腎病。試驗(yàn)所獲得的安全性和療效信息，不支持西羅莫司口服溶液或片劑與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和皮質(zhì)類固醇類長(zhǎng)期聯(lián)合使用，因?yàn)榕c鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相比，這種免疫抑制方案與血清脂類代謝異常和腎功能惡化的發(fā)生率增加相關(guān)，而在急性排斥、移植物存活以及患者存活方面對(duì)患者無(wú)額外獲益（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。 30、老年用藥 在西羅莫司片的臨床試驗(yàn)中，未包括足夠數(shù)量的65歲及以上的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。西羅莫司血谷濃度數(shù)據(jù)提示，對(duì)于老年腎移植患者，不需根據(jù)年齡來(lái)調(diào)整劑量。年輕患者和老年患者之間的響應(yīng)差別沒(méi)有進(jìn)行鑒定。總體來(lái)說(shuō)，對(duì)于老年患者的劑量選擇應(yīng)謹(jǐn)慎，考慮到老年人肝功能和心功能的減弱或者其他合并癥或合用其他藥物的發(fā)生頻率較高，通常從劑量范圍的低端開(kāi)始治療。 31、藥物過(guò)量 雖然曾收到西羅莫司服用過(guò)量的報(bào)道，但這方面的經(jīng)驗(yàn)仍有限。一般來(lái)說(shuō)，藥物過(guò)量所產(chǎn)生的不良反應(yīng)與【不良反應(yīng)】章節(jié)中所列舉的相一致。對(duì)所有服用過(guò)量的病例，均應(yīng)采取一般性支持治療措施。根據(jù)西羅莫司水溶性差而與紅細(xì)胞結(jié)合率高的特點(diǎn)，可以預(yù)計(jì)透析不能有效地排出本藥。小鼠和大鼠的急性口服致死劑量超過(guò)800mg/kg。

服用本品可使患者免疫機(jī)能受到抑制，故用藥期間避免接種死或活病毒疫苗，一般停藥3個(gè)月至1年才可考慮接種疫苗。服用本品時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加液體的攝入量，以增加尿量及尿酸的排泄。定期監(jiān)測(cè)白細(xì)胞、血小板、血中尿素氮、尿酸及肌苷濃度。 下列情況應(yīng)慎用：嚴(yán)重貧血未糾正前、骨髓抑制、腎功能不全、痛風(fēng)、尿酸鹽結(jié)石史等。 對(duì)羥基脲的處理過(guò)程應(yīng)謹(jǐn)慎。配藥或者接觸裝有羥基脲的藥瓶時(shí)應(yīng)當(dāng)戴上一次性手套，且在接觸含有羥基脲的藥瓶或者膠囊（片）前后都要洗手。該藥應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離兒童。