氟康唑

替莫唑胺膠囊

本品主要成分為氟康唑。

替莫唑胺。

河南普瑞制藥有限公司

Orion Corporation

國藥準字H20163393

注冊證號H20171090

1、成人：

本品用于治療：新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨后作為輔助治療。常規治療后復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。

氟康唑片： 口服。 1、成人： （1）播散性念珠菌病：首次劑量0.4g，以后一次0.2g，一日1次，至少4周，癥狀緩解后至少持續2周。 （2）食道念珠菌病：首次劑量0.2g，以后一次0.1g，一日1次，持續至少3周，癥狀緩解后至少持續2周。根據治療反應，也可加大劑量至一次0.4g，一日1次。 （3）口咽部念珠菌?。菏状蝿┝?.2g，以后一次0.1g，一日1次，療程至少2周。 （4）念珠菌外陰陰道炎：單劑量，0.15g。 （5）預防念珠菌?。河蓄A防用藥指征者0.2-0.4g，一日1次。 2、小兒：治療方案尚未建立。有資料報道起始劑量按體重一日3-6mg/kg，一日1次，治療少數出生2周至14歲的小兒患者，結果是安全的。 3、腎功能不全者：若只需給藥1次，不用調節劑量；需多次給藥時，第一及第二日應給常規劑量，此后應按肌酐清除率來調節給藥劑量。 氟康唑分散片： 用溫開水分散后口服或直接吞服。 本品的血漿消除半衰期長，因而治療陰道念珠菌病時僅需單劑量一次給藥；治療其他真菌感染時，每日亦只需給藥一次，而給藥時間應持續至臨床癥狀和體征消失或實驗室檢查提示真菌感染已消失。用藥時間不足可能導致感染的復發。艾滋病、隱球菌腦膜炎或復發性口咽部念珠菌病患者通常需要維持治療以預防復發。 1、成人： （1）念珠菌血癥、播散性念珠菌病及其他侵入性念珠菌感染：常用劑量為第1日400mg，以后每日200mg。根據臨床反應，可將日劑量增至400mg。療程亦視臨床反應而定。 （2）隱球菌腦膜炎及其他部位隱球菌感染：常用劑量為第1日400mg。以后每日200-400mg。療程視服藥后臨床及真菌學反應而定，但對隱球菌腦膜炎而言，治療期一般為腦脊液菌檢轉陰后，再持續6-8周。為預防艾滋病患者的隱球菌腦膜炎復發，在患者完成一個療程的基本治療后，可繼續給予本品作維持治療，日劑量為200mg，持續10-12周。 （3）口咽部念珠菌?。撼Ｓ脛┝繛槊咳?0mg一次，連續7-14天。免疫功能嚴重受損者，可根據需要延長療程。對與牙托有關的萎縮性口腔念珠菌病，常用劑量為每日50mg一次，連續14天，同時在牙托部位給予局部抗感染治療。其他粘膜念珠菌感染：如食道炎、非侵入性支氣管感染、肺部感染、念珠菌尿癥、慢性粘膜皮膚念珠菌病等，常用劑量為每日50mg一次，連續14-30天。對上述粘膜念珠菌感染中異常難治的病例，劑量可增至每日100mg一次。 （4）陰道念珠菌?。?50mg一次單劑量口服。 （5）為預防惡心腫瘤患者發生真菌感染，在患者接受化療或放療時，可每日一次口服本品50mg。 （6）皮膚真菌?。簩κ职_、足癬、體癬、股癬、頭癬和皮膚念珠菌感染，推薦劑量為每周150mg一次或每日50mg一次，療程一般為2-4周；但足癬的療程可延長至6周；對花斑癬，推薦劑量為每日50mg一次，療程為2-4周，頭癬療程為6-8周。 （7）指趾甲癬：每周150mg一次，療程2-4個月，視病情可適當延長療程。 （8）著色真菌?。好咳?00-600mg，療程4-6個月，視病情可適當延長療程。有研究資料報告，每日最高劑量可增至800mg。 2、老年人： （1）無腎功能損傷者，可采用成人的正常劑量。腎功能損傷者（肌酐清除率50ml/min），應根據受損程度相應調整給藥方案，詳細方法見下。 （2）腎功能受損患者，本品大部分以原形由尿排出，因此，只需給藥一次的治療不需調節劑量；若需多次給藥時，應給予常規劑量，此后則按肌酐消除率來調整給藥時間間隔或每日劑量，詳細方法如下： ①肌酐消除率>50ml/min，給藥時間間隔24小時，每日劑量為常規劑量。 ②肌酐消除率為50ml/min（未透析），每日劑量為常規劑量的一半。 ③定期透析患者，每次透析后應用100%的推薦劑量。 3、兒科用法： 國外最近研究資料報道，通過對70名腫瘤化療、骨髓移植、免疫缺陷患兒及12名早產兒、低體重新生兒的藥代動力學研究表明，本品在16歲以下少年兒童體內的血漿半衰期與成人不同，分別是：1日齡為73.7h；周齡為53.2h；2周齡為46.6h；3月齡至2歲為21.7h；2歲至12歲為20.9h；12歲至16歲為23.5h。其他藥代動力學參數（如生物利用度、表觀分布容積等）與成人相似，故對不同年齡兒童推薦劑量如下： （1）>4周的患兒：粘膜真菌感染：3mg/kg體重/日，每日給藥一次；深部系統真菌感染：6mg/kg體重/日，每日給藥一次；嚴重威脅生命的感染：12mg/kg體重/日，每日給藥一次。 （2）2-4周的患兒：kg體重劑量同上，每2天給藥一次。 （3）2周的患兒：kg體重劑量同上，每3天給藥一次。 氟康唑膠囊： 1、用量：應根據真菌感染的性質和嚴重程度確定用藥劑量。對于需要多劑量治療的感染應持續用藥，直到臨床參數或實驗室檢查表明活動性真菌感染已消退。療程不足可能導致活動性感染的復發。詳見說明書。 2、給藥方法：本品可通過口服或靜脈滴注給藥，給藥途徑取決于患者的臨床狀態。由靜脈轉為口服給藥時，不需要改變每日劑量，反之亦然。應吞服整個膠囊，并且不依賴進食。 氟康唑滴眼液： 滴入眼瞼內，一次1-2滴，每2-4小時一次，或道醫囑。 氟康唑注射液： 1、氟康唑的每日劑量應根據真菌感染的性質和嚴重程度確定。氟康唑單劑量能有效治療大多數陰道念珠菌病患者。對那些需要多劑量治療的感染類型的患者療程應持續至臨床征象或實驗室檢查結果顯示急性感染消失，療程不足可導致急性感染的復發。艾滋病合并隱球菌腦膜炎患者或復發性口咽部念珠菌病患者通常需要維持治療，以防止感染復發。 2、成人用藥： （1）念珠菌血癥、播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用劑量為第一天400mg，隨后每天200mg。根據臨床療效，每日劑量可增加到400mg。療程根據臨床治療反應而確定。 （2）隱球菌腦膜炎和其它部位隱球菌感染，常用劑量為第一天400mg，隨后每日一次200至400mg。隱球菌感染的療程應根據臨床和真菌學療效確定，但對隱球菌腦膜炎。療程一般至少為6-8周。為防止艾滋病患者隱球菌腦膜炎的復發，在患者完成一全基本療程后，可無限期的給予氟康唑治療，日劑量200mg。 （3）口咽部念珠菌病。常用劑量為50-100mg，每日一次，連續給藥7-14天。必要時，對免疫功能嚴重缺陷患者可延長療程。對牙托引起的口腔萎縮性念珠菌病，常用劑量為50mg，每日一次，連續給藥14天，并同時在放置牙托的部位給予局部抗感染治療。對除生殖系念珠菌病以外的其它粘膜念珠菌感染（如食道炎、非侵入性支氣管炎、肺部感染、念珠菌菌尿癥。皮膚粘膜念珠菌病等），常用有效劑量為每日50-100mg，連續給藥14-30天。為防止艾滋病患者口咽部念珠菌病的復發，在患者完成一個全基本療程后，可每周用藥一次150mg。 （4）氟康唑用于預防念珠菌病的推薦劑量范圍為50-400mg，每日一次，所用劑量可根據患者發生真菌感染的危險程度而定，對有系統性感染高危因素的患者，如已有嚴重或遷延性中性粒細胞減少的患者。推薦劑量為400mg，每日一次。氟康唑應在預計可能出現的中性粒細胞減少癥前數日開始服用，并持續用藥至中性粒細胞計數超過1000/mm3后7日。 （5）地方性深部真菌病，200至400mg，每日一次。療程可長至2年。療程應根據不同的感染而有所差異，球孢子菌病為11-24個月；類球孢子茵病2-17個月；孢子絲茵病為1-16個月；組織胞槳菌病為3-17個月。腎功能受損患者用藥氟康唑主要以藥物原形由尿排出。單劑量給藥治療時不需調整劑量。對接受多劑量氟康唑治療的腎功能受損患者（包括兒童），首劑可給予飽和劑量50至400mg。此后，應按照下表給予每日劑量（根據適應癥）。 3、給藥方法：氟康唑可口服給藥。也可以以不超過10毫升/分鐘的速度靜脈滴注，給藥途徑應根據患者的臨床狀態確定。從靜脈改為口服給藥時，不需要改變每日用藥劑量；反過來也是如此。氟康唑注射液由0.9％氯化鈉溶液配制而成，每200mg（每瓶200mg/100ml）中分別含15毫麾爾鈉離子和氯離子。由于氟康唑注射液為鹽水稀釋液，對需要限制鈉鹽或液體攝入量的患者，應考慮液體輸注的速率。 氟康唑氯化鈉注射液： 靜脈滴注，最大滴注速度約200mg/小時。 1、成人： （1）播散性念珠菌?。菏状蝿┝?.4g，以后一次0.2g，一日1次，持續4周，癥狀緩解后至少持續2周。 （2）食道念珠菌病：首次劑量0.2g，以后一次0.1g，一日1次，持續至少3周，癥狀緩解后至少持續2周。根據治療反應，也可加大劑量至一次0.4g，一日1次。 （3）口咽部念珠菌?。菏状蝿┝?.2g，以后一次0.1g，一日1次，療程至少2周。 （4）念珠菌外陰陰道炎：單劑量，0.15g。 （5）隱球菌腦膜炎：一次0.4g，一日1次，直至病情明顯好轉，然后一次0.2～0.4g，一日1次，用至腦脊液病菌培養轉陰后至少10～12周?；颍阂淮?.4g，一日2次，持續2天，然后一次0.4g，一日1次，療程同前述。 2、腎功能不全者：若只需給藥1次，不用調整劑量；需多次給藥時，第一及第二日應給常規劑量，此后應按肌酐清除率來調節給藥劑量，如下表所述：肌酐清除率＞50，常規劑量；肌酐清除率11-50，常規劑量的一半；進行常規透析的病人，每次透析后給藥1次； 3、小兒：治療方案尚未建立。有資料報道起始劑量按體重一日3～6mg/kg，一日1次，治療少數出生2周至14歲的小兒患者，結果是安全的。 氟康唑葡萄糖注射液： 靜脈滴注，滴注時間應控制在1小時以內，最快滴速不超過5mg/min。 成人推薦劑量如下： 1、治療隱球菌腦膜炎及其它部位隱球菌感染，通常首劑0.4g，以后0.2-0.4g/日。療程取決于臨床及真菌反應，但對于隱球菌腦膜炎而言，一般療程最少為6-8周。 2、治療念球菌敗血癥，播散性念球菌病及其它非淺表性的念珠菌感染時，常用量為第一日0.4g，以后0.2g/日，根據臨床反應，日劑量可增至0.4g，療程取決于臨床反應。腎功能不全者，若只需給藥一次的治療，不用調節劑量。需多次給藥時，第一及第二日應給常規劑量，此后應按肌酐清除率來調節給藥的間隔時間或日常劑量，見下表：兒童：對于認為必須使用本品治療的兒童全身念珠菌感染、隱球菌感染的劑量為3-6mg/kg·d。隱球菌性腦膜炎在第一天劑量為12mg/kg，之后每日1次，1次6mg/kg，持續治療至腦脊液培養陰性后10-12周。

新診斷的多形性膠質母細胞瘤的成人患者：同步放化療期：口服本品，每日劑量為75mg/m2，共42天，同時接受放療(60Gy分30次)；隨后接受6個周期的本品輔助治療。根據患者耐受程度可暫停用藥，但無需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對白細胞計數≥1.5×109/L，血小板計數≥100×109/L，普通毒性標準(CTC)-非血液學毒性≤1級(除外脫發、惡心和嘔吐)，本品可連續使用42天，直至49天。治療期間每周應進行全血細胞計數。在同步化療期間應按血液學和非血液學毒性標準(表1)暫?；蚪K止服用本品。(其余詳見說明書)。

1、對氟康唑及其無活性成份、或其它唑類藥物過敏的患者禁用。 2、根據多劑量藥物相互作用的研究結果，多劑量接受氟康唑每日400mg或更高劑量治療的患者禁止同時服用特非那定。 3、接受氟康唑治療的患者禁止同時服用可延長QT間期和經過P450CYP3A4酶代謝的藥物，如西沙比利、阿斯咪唑、匹莫齊特、奎尼丁、紅霉素。

最多發生的不良反應是胃腸道功能紊亂。詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對妊娠期婦女使用該藥尚未進行研究。在用大鼠和兔所進行的臨床前研究中，給藥150mg/m2曾有致畸和/或胎兒毒性的報道。因此替莫唑胺不應常規用于妊娠期婦女，如果妊娠期內必須使用該藥，應將可能對胎兒造成的潛在風險告知病人。對于可能懷孕的婦女，應勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療后6個月內懷孕。替莫唑胺是否可經母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺膠囊不應用于哺乳期婦女。兒童用藥：尚無3歲以下多形性膠質母細胞瘤患兒使用該藥的臨床經驗；對于3歲以上膠質瘤兒童患者，使用該藥的臨床經驗有限。老年用藥：與年輕患者相比，老年患者（＞70歲）中性粒細胞減少及血小板減少的可能性較大。

1、成人：

本品用于治療：新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨后作為輔助治療。常規治療后復發或進展的多形性膠質母細胞瘤或間變性星形細胞瘤。

最常見報告（>1/10）的不良反應為頭痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、血堿性磷酸酶升高和皮疹。下表為氟康唑治療過程中觀察到的不良反應及其頻率：很常見（≥1/10）；常見（≥1/100至<1/10）；少見（≥1/1000至<1/100）；罕見（≥1/10000至<1/1000）；極罕見（<1/10000）；未知（現有資料無法確認）。 1、血液及淋巴系統疾病： （1）少見：貧血。 （2）罕見：粒細胞缺乏、白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少。 2、免疫系統疾病： 罕見：過敏反應。 3、代謝與營養疾?。?（1）少見：食欲減退。 （2）高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、低鉀血癥。 4、精神性疾?。?少見：嗜睡、失眠。 5、神經系統疾?。?（1）常見：頭痛。 （2）少見：癇性發作、感覺異常、頭暈、味覺倒錯。 （3）罕見：震顫。 6、耳及迷路類疾病： 少見：眩暈。 7、心臟疾?。?罕見：尖端扭轉型室性心動過速、QT間期延長。 8、胃腸道疾病： （1）常見：腹痛、嘔吐、腹瀉、惡心。 （2）少見：便秘、消化不良、胃腸脹氣、口干。 9、肝膽疾?。?（1）常見：丙氨酸氨基轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、血堿性磷酸酶升高。 （2）少見：膽汁淤積、黃疸、膽紅素升高。 （3）罕見：肝功能衰竭、肝細胞壞死、肝炎、肝細胞損害。 10、皮膚及皮下組織疾?。?（1）常見：皮疹。 （2）少見：藥疹、蕁麻疹、瘙癢、出汗增多。 （3）中毒性表皮壞死松解癥、Stevens-Johnson綜合征、急性泛發性發疹性膿皰病、脫落性皮炎、血管性水腫、面部水腫、脫發。 11、骨骼肌、結締組織與骨骼系統疾病： 少見：肌痛。 12、全身疾病及給藥部位病情： 少見：疲勞、不適、乏力、發熱。

1、腎系統：腎功能不全患者應慎用本品。 2、腎上腺皮質功能不全：已知酮康唑會引起腎上腺皮質功能不全。盡管罕見，但氟康唑也適用。與潑尼松合用相關的腎上腺皮質功能不全在【藥物相互作用】中有描述。 3、肝膽系統：肝功能不全患者應慎用氟康唑。偶有患者在使用氟康唑后出現嚴重肝毒性，包括致死性肝毒性，主要發生在有嚴重基礎疾病或情況者。尚未觀察到患者使用氟康唑后出現的肝毒性與其每日用藥量、療程、性別和年齡有關。停用氟康唑后，其肝毒性通常是可逆的。氟康唑使用過程中肝功能異常的患者，應密切監查患者有無更嚴重肝損害發生。應告知患者嚴重肝反應的提示癥狀（嚴重乏力、食欲減退、持續惡心、嘔吐和黃疸）?；颊邞⒓赐Ｖ狗颠蛑委煵⑾蜥t生咨詢。 4、皮膚不良反應 氟康唑治療過程中，偶有患者出現剝脫性皮膚反應，如Stevens-Johnson綜合征及中毒性表皮壞死松解癥等。艾滋病患者更易對多種藥物發生嚴重的皮膚反應。如在淺部真菌感染患者服用氟康唑后出現皮疹，應停藥。如侵入性/系統性真菌感染患者出現了皮疹，應對其嚴密監查，一旦出現大皰性損害或多形性紅斑，應立即停用氟康唑。 5、特非那定：服用氟康唑（每日劑量＜400mg）的患者同時應用特非那定時應予以嚴密監查。 6、超敏反應：罕見過敏性休克反應報告。 7、心血管系統：某些唑類抗真菌藥包括氟康唑，與心電圖中QT間期延長有關。氟康唑通過抑制整流鉀通道電流（Ikr）而引起QT間期延長。由其他藥物（例如胺碘酮）引起的QT間期延長可通過抑制細胞色素P450（CYP）3A4放大。對使用氟康唑的患者進行上市后安全性監測發現，極少數病例報道有QT間期延長和尖端扭轉型室性心動過速。這些報道包括伴有多種復雜的危險因素（如：器質性心臟病、電解質紊亂及可能導致上述情況的合并用藥）的危重病例。低鉀血癥和晚期心力衰竭患者發生危及生命的室性心律失常和尖端扭轉型室速的風險更高。已有潛在引起心律失常病情的患者應慎用氟康唑。接受氟康唑治療的患者禁止同時使用其他已知延長QT間期或由細胞色素P450（CYP）3A4代謝的藥品。 8、鹵泛曲林：鹵泛曲林在推薦治療劑量時延長QTc間期，且為CYP3A4的底物。因此建議氟康唑避免與鹵泛曲林同時使用。 9、細胞色素P450：氟康唑為CYP2C9的強效抑制劑和CYP3A4的中效抑制劑。氟康唑也是CYP2C19同工酶的抑制劑。使用氟康唑治療的患者，如同時使用經CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4代謝且治療窗較窄的藥物時需密切監測。 10、輔料：膠囊含有乳糖一水合物。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖分解酵素缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收障礙問題的患者不應服用本品。 11、對駕駛和操作機器能力的影響：尚未進行氟康唑對駕駛或操作機器能力影響的試驗。應警告患者氟康唑用藥期間發生眩暈或癲癇的可能性，并建議患者在出現任何上述癥狀時停止駕駛或操作機器。 12、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠期用藥：有報道患球孢子菌病的母親接受了大劑量氟康唑（每日400至800mg）3個月或超過3個月的治療后，嬰兒出現了多處先天性異常（包括短頭畸形、耳發育不良、前囟門巨大、股骨弓形化和肱橈關節融合）。這些異常是否與使用氟康唑有關尚不清楚。 動物試驗顯示本品具有生殖毒性。針對數百名孕婦的資料顯示，妊娠前三個月應用氟康唑單劑或重復給藥劑量低于每天200mg時，未增加對胎兒造成不良影響的風險。除非有明確需要，妊娠期應避免標準劑量氟康唑短期用藥。除非發生有潛在生命威脅的感染，妊娠期應避免氟康唑大劑量和/或長期治療。 （2）哺乳期用藥：氟康唑可經乳汁分泌，乳汁濃度低于血漿濃度。如果單次使用氟康唑標準劑量200mg（或更低），則可繼續哺乳。多次用藥或使用大劑量氟康唑后，建議停止哺乳。 （3）生育力：氟康唑對雄性或雌性大鼠的生育力無影響。 13、兒童用藥：參見說明書【用法用量】特殊人群用藥-兒童人群和【藥代動力學】兒童藥代動力學。 14、老年用藥：參見說明書【用法用量】特殊人群用藥-老年人和【藥代動力學】老年人藥代動力學。 15、藥物過量：有報告稱氟康唑藥物過量可伴隨幻覺和偏執行為。對用藥過量的患者，應采取對癥治療（支持療法及必要時洗胃）。氟康唑大部分由尿排出，強行擴容性利尿可能增加其清除率。3小時的血液透析治療可使氟康唑的血漿濃度降低約50%。

在一項治療時間延長到42天的小規模試驗中，接受本品和放療合并治療的患者是卡氏肺囊蟲性肺炎的高危者。因此對于接受42天（最多為49天）合并治療的全部患者需要預防卡氏肺囊蟲性肺炎發生。 在較長期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲性肺炎發生率可能較高。不管何種治療方案，都應密切觀察替莫唑胺治療的全部患者（特別是接受類固醇治療患者）發生卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。 止吐治療：惡心和嘔吐常與本品相關，服用本品前后可使用止吐藥。指導原則為： 新診斷多形性膠質母細胞瘤的患者： 1.在開始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預防， 2.在輔助治療期間，極力建議采用止吐藥預防。 神經膠質瘤復發或進展的患者：在以前治療周期中出現過重度（3或4級）嘔吐的患者需要止吐藥治療。 男性患者：服用替莫唑胺的男性患者應采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過程及治療結束后6個月之內，男性應避孕。由于接受替莫唑胺治療有導致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應冰凍保存精子。 肝腎功能損害者：肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動力學結果相似；嚴重肝功能異常(Child'sClassI