厄貝沙坦氫氯噻嗪膠囊

艾度硫酸酯酶β注射液

本品每粒含厄貝沙坦150mg，氫氯噻嗪12.5mg。厄沙貝坦:分子式:C25H28N6O分子量:428.5氫氯噻嗪:分子式:C7H8ClN3O4S2分子量:297.2

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

元和藥業股份有限公司

北海康成(北京)醫藥科技有限公司

國藥準字H20060811

國藥準字SJ20200022

用于治療原發性高血壓。該固定劑量復方用于治療單用厄貝沙坦或氫氯噻嗪不能有效控制血壓的患者。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

本品每日1次，空腹或進餐時使用，用于治療單用厄貝沙坦150mg或氫氯噻嗪不能有效控制血壓的患者。 推薦患者對單一成分(即厄貝沙坦或氫氯噻嗪)進行調整后，用復方進行替代。 不推薦使用每日一次劑量大于厄貝沙坦300mg／氫氯噻嗪25mg。必要時，本品可以合用其它降血壓藥物(見【藥物相互作用】)。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應在1-3小時內完成總體積輸注。如果發生輸液反應，患者可能需要延長輸注時間，但是，輸注時間不應超過8小時。在輸注開始前15分鐘內，初始輸注速率應為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規定時間內給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100 mL/hr。如果發生輸液反應，根據臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應在輸液管內與其他產品同時進行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術，Hunterase應由專業醫護人員進行制備和給藥。 根據患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數量。 患者體重(kg) x0.5 mg

1．對本品過敏者禁用。 2．妊娠和哺乳期婦女禁用。

以下內容包括本品臨床試驗的不良反應、免疫原性、.上市 后不良反應以及同類藥品的不良反應4個部分。 由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗中的不良反應發生率不能直接與其它藥物臨床試驗中的不良反應發生率相比較，可能也不能反映臨床實踐中觀察到的不良反應發生率。 1.本品臨床試驗中的不良反應 截至目前，本品進行了3項臨床試驗，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗期間發生的所有不良反應如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗:_對31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進行了一項為期24周、單盲、活性藥物對照的Hunterase 臨床試驗。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國人，所有受試者隨機分配至三個試驗組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗中，Hunterase的不良反應發生例數(發生率)分別為: 0.5 mg/kg組發生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

兒童注意事項： 本品在年齡小于18歲的患者中使用的安全性和有效性尚未研究。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠：見【禁忌】和【注意事項】部分。 噻嗪類利尿劑能通過胎盤屏障和出現于臍帶血液中，引起胎盤灌注降低，胎兒電解質紊亂和其它可能發生于成年人的作用。母親使用噻嗪類藥物治療有引起新生兒血小板減少、胎兒或新生兒黃疸的報道。由于本復方含氫氯噻嗪，在妊娠開始三個月時不推薦使用。在計劃懷孕時應轉為合適的替代治療。 在懷孕的第4月至第9月，直接作用于腎素-血管緊張素系統的物質能引起胎兒和新生兒的腎功能衰竭，胎兒頭顱發育不良和胎兒死亡，因此，本復方禁用于懷孕4月至9月的孕婦。如果被診斷為懷孕，盡早停用本品，如果由于疏忽治療了較長時間，應超聲檢查頭顱和腎功能。 哺乳：由于對嬰兒的潛在的不良反應，本品禁用于哺乳期(見【禁忌】)。厄貝沙坦是否分泌入人乳汁中尚不清楚。厄貝沙坦能分泌入鼠的乳汁中。噻嗪類藥可出現于人的乳汁中，可可能抑制泌乳。 老人注意事項： 老年患者不需要調節用量。

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開展臨床試驗，尚不清楚對人體的潛在風險。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經人乳汁分泌，本品應慎用于哺乳期女性。

用于治療原發性高血壓。該固定劑量復方用于治療單用厄貝沙坦或氫氯噻嗪不能有效控制血壓的患者。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

本品是一種血管緊張素-Ⅱ拮抗劑即厄貝沙坦和噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪組成的復方藥。該復方的降血壓作用具有協同作用，比其中任何單一藥物的降壓作用都更有效。 厄貝沙坦是一種強力的、口服有效的選擇性血管緊張素-Ⅲ受體(AT1亞型)拮抗劑。不管血管緊張素-Ⅱ的來源或合成途徑如何，它能阻斷所有由AT1受體介導的血管緊張素-Ⅱ的作用。其對血管緊張素-Ⅱ受體(AT1)選擇性拮抗作用導致了血漿腎素和血管緊張素-Ⅱ水平的升高和血漿醛固酮水平的降低。給予無電解質紊亂的患者單獨使用推薦劑量的厄貝沙坦時，血清鉀不會受到明顯影響(見【注意事項】和【藥物相互作用】)。厄貝沙坦不抑制血管緊張素轉換酶(ACE或激酶Ⅱ)，在該酶的作用下能生成血管緊張素-Ⅱ，也能將緩激肽降解為無活性代謝物。厄貝沙坦的活性不需要代謝激活。氫氯噻嗪是一種噻嗪類利尿劑。噻嗪類利尿劑的降壓機制還沒有完全明確。它能影響腎小管對電解質的重吸收機制，直接增加鈉和氯的排泄(大致等量)。氫氯噻嗪減少血液容量，增加血漿腎素活性，增加醛固酮的分泌從而增加尿液中鉀和碳酸氫鹽的排泄和降低血清中鉀的水平。聯合使用厄貝沙坦能通過阻斷腎素一血管緊張素一醛固酮系統，逆轉與利尿劑有關的鉀的丟失。氫氯噻嗪的利尿作用在服藥后2小時開始，峰效應出現在大約4小時，并能持續大約6-12小時。 氫氯噻嗪和厄貝沙坦復方在其推薦治療劑量范圍內能產生與劑量相關的協同降血壓作用。對那些單獨使用厄貝沙坦300mg不能有效控制血壓的患者加用氫氯噻嗪12.5mg每日一次，能使經安慰劑校正后的舒張壓谷值(服藥24小時后)再降低6.1mmHg。厄貝沙坦300mg和氫氯噻嗪12.5mg的聯合能使扣除安慰劑效應后總的收縮壓／舒張壓再降低達13.6／11.5mmHg。 輕中度原發性高血壓患者每日服用厄貝沙坦150mg和氫氯噻嗪12.5mg能使經安慰劑校正的收縮壓／舒張壓谷值(服用24小時后)平均降低12.9/6.9mmHg。峰效應出現在3-6小時。使用動態血壓監測進行評價，每日一次服用厄貝沙坦150mg和氫氯噻嗪12.5mg復方能產生持續24小時的降血壓作用，24小時中經安慰劑校正后平均收縮壓／舒張壓降低15.8／10.0mmHg。通過動態血壓監測測定，該復方(150／12.5mg)降低谷／，峰值有效率為100％。在診所就診時用袖帶式血壓計測定150／12.5mg和300／12.5mg復方的降壓谷／峰值有效率分別為68％和76％。每日服用一次，不產生過度的峰降壓效應，但降血壓作用安全有效持續24小時。 對那些單獨使用氫氯噻嗪25mg不能有效控制血壓的患者，加用厄貝沙坦能扣除安慰劑效應后的收縮壓／舒張壓再平均降低11.1／7.2mmHg。 厄貝沙坦和氫氯噻嗪合用的降壓效應在首劑量后就出現，1-2周內：顯著，最大效應在6-8周。在長期的隨訪研究中，厄貝沙坦／氫氯噻嗪降壓效應持續一年以上。盡管沒有對復方進行特異地研究，但在厄貝沙坦或氫氯噻嗪治療中均未觀察到反跳性血壓升高。 有關厄貝沙坦和氫氯噻嗪復方對心血管發病率和死亡率的影響尚無研究。流行病學研究表明：氫氯噻嗪長期治療減少心血管發病和死亡風險。 不同年齡和性別的患者對本復方的反應沒有差異。當厄貝沙坦和小劑量氫氯噻嗪(如每日12.5mg)合用時，其在黑人和非黑人中的抗高血壓作用接近。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細胞的溶酶體中逐漸積累，導致細胞充血、器官腫大、組織破壞及系統功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細胞表面的M6P受體結合，進入細胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長期致癌性試驗。

1.開始治療前應糾正血容量不足和（或）鈉的缺失。 2.腎功能不全的患者可能需要減少本品的劑量。并且要注意血尿素氮、血清肌酐和血鉀的變化。作為腎素－血管緊張素－醛固酮抑制的結果，個別敏感的患者可能產生腎功能變化。 3.過量服用本品后可出現低血壓，心動過速或心動過緩，應采用催吐、洗胃及支持療法。厄貝沙坦不能通過血液透析被排出體外。 4.藥物的相互作用：本品與氫氯噻嗪、地高辛、華法令、硝苯吡啶之間無明顯的相互作用。但與利尿劑合用時應注意血容量不足或因低鈉可引起低血壓。與保鉀利尿劑（如氨苯喋啶等）合用時，應避免

輸液相關反應 Hunterase給藥的患者可能發生輸液相關反應。最常見的輸液相關反應大多數為輕中度，包括皮膚反應(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質類固醇)可以治療或改善輸液相關反應。 速發過敏反應和超敏反應 在Hunterase臨床試驗及應用中尚未觀察到危及生命的嚴重速發型過敏反應，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發生危及生命的嚴重速發型過敏反應，反應包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發作和/或血管性水腫。由于可能發生輸注期間嚴重速發型過敏反應，因此輸注Hunterase時應準備好隨時可用的適當醫療支持措施。如發生輸注期間嚴重速發型過敏反應，則后續輸注應在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現嚴重癥狀)進行管理。 與給藥相關的急性呼吸系統并發癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應而發生危及生命的并發癥風險可能更高。 急性心肺功能衰竭風險 在Hunterase臨床試驗及上市應用中尚未發現急性心