氨氯地平貝那普利片（Ⅱ）（地奧氨貝）

辛伐他汀片

本品為單片復(fù)方制劑，其組份為：氨氯地平5mg，鹽酸貝那普利10mg。

本品主要成分為辛伐他汀。化學(xué)名:2,2-二甲基丁酸-8-[(4R,6R)-6-2-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氫-8-羥基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮]酯。

成都地奧制藥集團(tuán)有限公司

邛崍?zhí)煦y制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20090309

國(guó)藥準(zhǔn)字H20083478

本品用于高血壓治療，適用于單獨(dú)服用氨氯地平或貝那普利不能滿意控制血壓的患者；或同時(shí)服用氨氯地平片和貝那普利片的替代治療。 心內(nèi)科、神內(nèi)科可用于治療原發(fā)性高血壓、高血壓伴左心室肥厚新發(fā)房顫、高血壓合并冠心病、高血壓合并左心衰、高血壓腦卒中、難治性高血壓、單純收縮期高血壓、中青年高血壓、老年高血壓等。 腎內(nèi)病可用于治療減少血透患者心室重構(gòu)、腎性高血壓、慢性腎病合并高血壓、腹透高血壓患者、高血壓早期腎損害（微量白蛋白尿）、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 內(nèi)分泌科可用于治療2型糖尿病合并高血壓、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 老年病科可用于治療老年原發(fā)性高血壓、老年單純收縮期高血壓、老年高血壓合并冠心病等。

用于高脂血癥、冠心病、高膽固醇血癥兒童患者。

起始劑量為1片qd如起始劑量未達(dá)標(biāo)，可增加至2片qd如2片qd尚達(dá)標(biāo)，可自由聯(lián)合利尿劑等

患者接受本品治療以前，應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的降膽固醇飲食并在治療過(guò)程中繼續(xù)維持。建議起始劑量為每天20mg，晚間一次服用。對(duì)于只需中度降低低密度脂蛋白膽固醇的患者，起始劑量為10mg。對(duì)于同時(shí)服用環(huán)孢菌素、達(dá)那唑、貝特類(lèi)(非諾貝特除外)或煙酸類(lèi)藥物，胺碘酮，維拉帕米以及嚴(yán)重腎功能不全的病人，其推薦劑量如下。推薦劑量范圍為每天5—80mg，晚問(wèn)一次服用，所用劑量應(yīng)根據(jù)基礎(chǔ)低密度脂蛋白膽固醇水平、推薦的治療目標(biāo)和患者反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。調(diào)整劑量應(yīng)間隔4周或以上。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)膽固醇水平，當(dāng)?shù)兔芏壬诺鞍啄懝檀妓浇抵?5mg／dL(1.94mmol／L)或血漿總膽固醇水平降至140mg／dL(3.6mmol／L)以下時(shí)，應(yīng)考慮減少本品的服用劑量。——純合子家族性高膽固醇血癥根據(jù)一項(xiàng)對(duì)照臨床研究的結(jié)果，對(duì)純臺(tái)子家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量為每天40mg，晚間一次服用；或每天80mg、分20mg、20mg和晚間40mg三次服用。本品可與其它薄脂療法聯(lián)臺(tái)應(yīng)用(如低密度脂蛋白提取法)，當(dāng)無(wú)法使用這些方法時(shí)，也可單獨(dú)使用本品。

對(duì)貝那普利或其它ACE抑制劑或氨氯地平過(guò)敏。腎功能衰竭（肌酐清除率<30mL/min）。妊娠。

對(duì)本品任何成分過(guò)敏者；活動(dòng)性肝炎或無(wú)法解釋的持續(xù)血清轉(zhuǎn)氨酶升高者；懷孕或哺乳期婦女。

兒童注意事項(xiàng)： 安全性和有效性在兒童患者中尚未確定。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 孕婦接受ACE抑制劑治療可導(dǎo)致胎兒和新生兒發(fā)病和死亡，妊娠期間禁用本品。幾十個(gè)病例被報(bào)告。當(dāng)妊娠確定，應(yīng)立即停用本品，并定期監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育。 哺乳期婦女接受貝那普利治療，少量的原型貝那普利和貝那普利拉從乳汁中分泌。因此，新生兒通過(guò)母乳將攝取低于0.1％的貝那普利和貝那普利拉。目前還不清楚氨氯地平是否從母乳中分泌。建議接受本品治療時(shí)停止哺乳。 老人注意事項(xiàng)： 貝那普利和貝那普利拉主要通過(guò)腎臟排泄,氨氯地平主要在肝臟中代謝,老年患者可能有肝'腎功能下降,應(yīng)注意調(diào)整劑量,老年患者可能需要較低的起始劑量,監(jiān)測(cè)肝腎功能。

本品用于高血壓治療，適用于單獨(dú)服用氨氯地平或貝那普利不能滿意控制血壓的患者；或同時(shí)服用氨氯地平片和貝那普利片的替代治療。 心內(nèi)科、神內(nèi)科可用于治療原發(fā)性高血壓、高血壓伴左心室肥厚新發(fā)房顫、高血壓合并冠心病、高血壓合并左心衰、高血壓腦卒中、難治性高血壓、單純收縮期高血壓、中青年高血壓、老年高血壓等。 腎內(nèi)病可用于治療減少血透患者心室重構(gòu)、腎性高血壓、慢性腎病合并高血壓、腹透高血壓患者、高血壓早期腎損害（微量白蛋白尿）、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 內(nèi)分泌科可用于治療2型糖尿病合并高血壓、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 老年病科可用于治療老年原發(fā)性高血壓、老年單純收縮期高血壓、老年高血壓合并冠心病等。

用于高脂血癥、冠心病、高膽固醇血癥兒童患者。

1.利尿劑：接受利尿劑治療，尤其是最近開(kāi)始利尿劑治療的患者，開(kāi)始接受本品治療，偶爾會(huì)出現(xiàn)過(guò)度降低血壓，可以通過(guò)在用藥前停用利尿劑或增加食鹽攝入量來(lái)減輕可能引起的低血壓。 2.鉀補(bǔ)充劑與保鉀利尿藥：貝那普利可以減輕噻嗪利尿劑造成的鉀損失。保鉀利尿劑（螺內(nèi)酯、阿米洛利，氨苯蝶啶等）或鉀補(bǔ)充劑可以增加高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)。如果同時(shí)使用這些藥物時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎，并頻繁監(jiān)測(cè)病人的血清鉀。 3.鋰：同時(shí)接受ACE抑制劑和鋰治療的患者血清鋰水平增加和鋰中毒癥狀已有報(bào)告。二者合并用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，推薦經(jīng)常監(jiān)測(cè)血清鋰水平。 4其他：貝那普利同時(shí)與口服抗凝血?jiǎng)?腎上腺素阻滯劑，鈣離子阻滯劑，西咪替丁，利尿劑，地高辛，肼苯噠嗪及萘普生合用，臨床上沒(méi)有證據(jù)表明有不良反應(yīng)。氨氯地平可以與噻嗪類(lèi)利尿劑，β-阻滯劑，ACE抑制劑，長(zhǎng)效硝酸鹽，舌下含化硝酸甘油，地高辛，華法令，非甾體抗炎藥，抗生素和口服降糖藥物合用。 藥理作用 氨氯地平：氨氯地平是二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑，其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點(diǎn)結(jié)合和解離的漸進(jìn)性速率，對(duì)平滑肌的作用大于心肌，直接作用于血管平滑肌，擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降低外周血管阻力，降低血壓。氨氯地平不影響血漿鈣濃度。在生理PH范圍內(nèi)，氨氯地平以離子化合物存在（pKa=8.6),其與鈣通道受體相互作用的特點(diǎn)是逐步地與受體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，分離。 貝那普利：貝那普利及其活性代謝物貝那普利拉可抑制人體和動(dòng)物體內(nèi)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE),ACE是一種肽酰二肽酶，可催化血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管收縮物質(zhì)－血管緊張素II,血管緊張素II亦可刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮。通過(guò)抑制ACE從而降低血漿中血管緊張素II的含量，降低血管壓力，并減少醛固酮的分泌，后者會(huì)導(dǎo)致血清鉀的少量增加。 毒理研究 遺傳毒性： 氨氯地平：Ames試驗(yàn)、體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 貝那普利：Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物體外細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：大鼠交配前及整個(gè)妊娠期經(jīng)口給予貝那普利：氨氯地平（貝那普利：氨氯地平）劑量至15:7.5mg/kg/天，未見(jiàn)對(duì)雌雄大鼠生殖功能的明顯毒性。大鼠經(jīng)口給予貝那普利氨氯地平混合物，劑量范圍為5:2.5~50:25mg/kg/天，各劑量組均可見(jiàn)與劑量相關(guān)的難產(chǎn)，按體表面積計(jì)算，2.5mg/kg/天的氨氯地平劑量是人最大推薦劑量的3.6倍；5mg/kg/天的貝那普利劑量是人最大推薦劑量的2倍（體重按女性50kg計(jì)）。妊娠大鼠和小鼠經(jīng)口給予貝那普利氨氯地平混合物50:25mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，為人最大推薦劑量的24倍，體重50kg),妊娠兔經(jīng)口給予貝那普利氨氯地平混合物最大劑量為1.5:0.75mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，為人最大推薦劑量的0.97倍，體重為50kg),均未見(jiàn)對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育的明顯毒性。 氨氯地平：妊娠大鼠和妊娠兔經(jīng)口給予馬來(lái)酸氨氯地平劑量達(dá)10mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，分別為人最大推薦劑量10mg的10倍和20倍，人體重為60kg),未見(jiàn)對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育的明顯毒性。但在大鼠交配前交配期和妊娠期經(jīng)口給予馬來(lái)酸氨氯地平10mg/kg/日，連續(xù)給藥14天，產(chǎn)仔數(shù)明顯下降（50%),宮內(nèi)死亡率明顯增加（約5倍），延長(zhǎng)妊娠大鼠的妊娠期，陣痛期。 貝那普利：妊娠大鼠、妊娠小鼠和妊娠兔經(jīng)口給予貝那普利，按體表面積計(jì)算，最大給藥劑量分別為人最大推薦給藥劑量的60倍（大鼠），9倍（小鼠）和約1倍（兔）（按女性體重50kg計(jì)），未見(jiàn)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的明顯影響。 致癌性： 氨氯地平：小鼠和大鼠經(jīng)口給予氨氯地平0.5,1.25,2.5mg/kg/天，給藥2年，未見(jiàn)致癌性。按體表面積計(jì)算，小鼠最高給藥劑量接近人用最大推薦劑量10mg/天，大鼠最高給藥劑量為人用最大推薦劑量的2.5倍。 貝那普利：小鼠和大鼠經(jīng)口給予貝那普利最大劑量為150mg/kg/天，給藥2年，未見(jiàn)致癌性。按體表面積計(jì)算，分別為人最大推薦劑量的9倍（小鼠）和18倍（大鼠）。

辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反應(yīng)輕微且為一過(guò)性。在臨床對(duì)照試驗(yàn)中只有少于2％的病人因辛伐他汀的不良反應(yīng)而中途停藥。在已有對(duì)照組的臨床試驗(yàn)中，不良反應(yīng)(分為可能、可疑或肯定)與藥物有關(guān)的發(fā)生率大于或等于1％的有：腹痛、便秘、胃腸脹氣，發(fā)生率在0.5％～0.9％的不良反應(yīng)有疲乏無(wú)力、頭痛。發(fā)現(xiàn)肌病的報(bào)告很罕見(jiàn)。下列不良反應(yīng)的報(bào)導(dǎo)曾出現(xiàn)在無(wú)對(duì)照組臨床試驗(yàn)或上市的應(yīng)用中。瘙癢和貧血橫紋肌溶解和肝炎罕見(jiàn)報(bào)導(dǎo)黃疸包括下列一項(xiàng)或多項(xiàng)特征的明顯過(guò)敏反應(yīng)綜合癥罕有報(bào)導(dǎo)：血管神經(jīng)性水腫，狼瘡樣綜合癥，風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛，脈管炎，血小板減少癥，嗜酸細(xì)胞減少癥，關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)痛，麻疹，發(fā)燒，發(fā)熱，潮紅，呼吸因難，以及不適。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)：血清轉(zhuǎn)氨酶顯著和持續(xù)性升高的情況罕有報(bào)導(dǎo)。肝功能檢查異常為輕微或一過(guò)性。來(lái)源于骨骼肌部分的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報(bào)告。

腎功能不全：本復(fù)方在嚴(yán)重腎功能不全患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。嚴(yán)重充血性心力衰竭患者，其腎功能可能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，其接受ACE抑制劑（包括貝那普利）治療可導(dǎo)致少尿和/或進(jìn)行性氮質(zhì)血癥和（很少）急性腎功能衰竭和/或死亡。一些沒(méi)有明顯的腎血管疾病的高血壓病人接受貝那普利治療，血液中尿素氮和血肌酐通常輕微和短暫升高，尤其與利尿劑合用。可能需要減少本復(fù)方用量。評(píng)價(jià)高血壓病人應(yīng)始終包括評(píng)估腎功能（見(jiàn)用法用量）。高鉀血癥：接受本復(fù)方治療的高血壓患者中高鉀血癥（血清鉀至少0.5mEq/L,大于正常上限）發(fā)生率大約1.5％。血清鉀升高一般都是可逆的。危險(xiǎn)因素包括腎功能不全，糖尿病，以及伴隨使用保鉀利尿劑，鉀補(bǔ)充劑，和/或含有鉀鹽的替代品。充血性心力衰竭患者：雖然血流動(dòng)力學(xué)的研究和NYHA心功能分級(jí)Ⅱ-Ⅲ級(jí)的對(duì)照研究表明，氨氯地平并未導(dǎo)致臨床運(yùn)動(dòng)耐力，左室射血分?jǐn)?shù)及臨床癥狀的惡化，研究尚未在NYHA心功能分級(jí)IV級(jí)的患者中進(jìn)行。一般而言，所有鈣通道阻滯劑在心力衰竭患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。肝功能衰竭患者：因肝硬化導(dǎo)致的患者的肝功能異常，貝那普利拉水平基本上不變。然而，由于氨氯地平主要由肝臟代謝，血漿消除半衰期（t1/2）在肝功能不全患者是56小時(shí)，嚴(yán)重肝功能衰竭患者接受本復(fù)方治療應(yīng)謹(jǐn)慎。咳嗽：可能由于抑制內(nèi)源性緩激肽的降解，持續(xù)干咳報(bào)告見(jiàn)于所有ACE抑制劑，總是停藥后緩解。ACE抑制劑引起的咳嗽應(yīng)考慮在咳嗽的鑒別診斷。手術(shù)/麻醉：在患者接受手術(shù)或麻醉劑產(chǎn)生低血壓，貝那普利將阻止血管緊張素Ⅱ的形成，可能發(fā)生繼發(fā)腎素釋放代償。由于此發(fā)生的低血壓可以通過(guò)擴(kuò)容糾正。

1.病人接受辛伐他汀治療以前應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)膽固醇飲食并在治療過(guò)程中繼續(xù)使用。2.肝臟反應(yīng)本藥應(yīng)慎用在大量飲酒和/或有肝病歷史的病人。有活動(dòng)性肝病或無(wú)法解釋的氨基轉(zhuǎn)移酶升高者應(yīng)禁用辛伐他汀。在臨床試驗(yàn)中，有少數(shù)服用辛伐他汀的患者有顯著的血清氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)升高的現(xiàn)象。但停藥后，則氨基轉(zhuǎn)移酶可回復(fù)至治療前水平，但無(wú)黃疸或其他有關(guān)的臨床癥狀或體征，亦無(wú)過(guò)敏現(xiàn)象，建議在治療前對(duì)于氨基轉(zhuǎn)移酶有升高現(xiàn)象的患者應(yīng)加強(qiáng)檢查并多加留意。如果病人的氨基轉(zhuǎn)移酶有繼續(xù)升高的表現(xiàn)，特別是氨基轉(zhuǎn)移酶升高超過(guò)正常值3倍以上并保持持續(xù)，則應(yīng)予停藥，與其他降脂藥相同，應(yīng)用辛伐他汀治療的患者氨基轉(zhuǎn)移酶中等程度升高亦有報(bào)道。這些變化通常在應(yīng)用辛伐他汀治療后不久即有出現(xiàn)，但一般為一過(guò)性且不伴隨任何癥狀，所以不必停藥。