氨氯地平貝那普利片（Ⅱ）（地奧氨貝）

非諾貝特膠囊

本品為單片復方制劑，其組份為：氨氯地平5mg，鹽酸貝那普利10mg。

化學名稱為：2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]–2-甲基-丙酸甲基乙酯

成都地奧制藥集團有限公司

RECIPHARM FONTAINE

國藥準字H20090309

注冊證號H20181239

本品用于高血壓治療，適用于單獨服用氨氯地平或貝那普利不能滿意控制血壓的患者；或同時服用氨氯地平片和貝那普利片的替代治療。 心內科、神內科可用于治療原發性高血壓、高血壓伴左心室肥厚新發房顫、高血壓合并冠心病、高血壓合并左心衰、高血壓腦卒中、難治性高血壓、單純收縮期高血壓、中青年高血壓、老年高血壓等。 腎內病可用于治療減少血透患者心室重構、腎性高血壓、慢性腎病合并高血壓、腹透高血壓患者、高血壓早期腎損害（微量白蛋白尿）、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 內分泌科可用于治療2型糖尿病合并高血壓、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 老年病科可用于治療老年原發性高血壓、老年單純收縮期高血壓、老年高血壓合并冠心病等。

供成人使用：用于治療成人飲食控制療法效果不理想的高膽固醇血癥(IIa型)，內源性高甘油三酯血癥，單純型(IV型)和混合型(IIb和III型)。特別是飲食控制后血中膽固醇仍持續升高，或是有其他并發的危險因素時。在服藥過程中應繼續控制飲食。目前，尚無長期臨床對照研究證明非諾貝特在動脈粥樣硬化并發癥一級和二級預防方面的有效性。尚未證明非諾貝特能夠降低2型糖尿病患者的冠心病發病率和死亡。

起始劑量為1片qd如起始劑量未達標，可增加至2片qd如2片qd尚達標，可自由聯合利尿劑等

配合飲食控制，該藥可長期服用，并應定期監測療效。每日服用一粒，與餐同服。當膽固醇的水平正常時，建議減少劑量。腎功能受損患者：輕中度腎功能受損患者建議從較小的起始劑量開始使用，然后根據對腎功能和血脂的影響，進行劑量調整。

對貝那普利或其它ACE抑制劑或氨氯地平過敏。腎功能衰竭（肌酐清除率<30mL/min）。妊娠。

因為不同對照臨床試驗之間的條件差別很大，因此不同臨床試驗的不良反應發生率難以直接進行比較，不一定能夠代表實際使用中的發生率。以下為安慰劑對照雙盲試驗中，非諾貝特組發生率高于安慰劑組并且大于2%的不良事件列表，不論其因果關系如何。有大約5.0%的接受非諾貝特的患者、大約3%接受安慰劑的患者因為不良事件而停藥。在雙盲臨床試驗中，非諾貝特組最常見的導致停藥的不良事件是肝功能檢測異常，發生率是1.6%。(詳見說明書表格)上市后經驗：在上市后使用中自發報告了下列不良事件：肌痛、橫紋肌溶解、胰腺炎、急性腎衰、肌痙攣、肝炎、肝硬化、貧血、關節痛、血紅蛋白和紅細胞壓積降低、白細胞降低、哮喘。因為這些不良事件來自規模不確定的人群的自發報告，不一定能夠對發生率進行準確的估計，也不一定能夠確定是否與藥物暴露有因果關系。

兒童注意事項： 安全性和有效性在兒童患者中尚未確定。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦接受ACE抑制劑治療可導致胎兒和新生兒發病和死亡，妊娠期間禁用本品。幾十個病例被報告。當妊娠確定，應立即停用本品，并定期監測胎兒發育。 哺乳期婦女接受貝那普利治療，少量的原型貝那普利和貝那普利拉從乳汁中分泌。因此，新生兒通過母乳將攝取低于0.1％的貝那普利和貝那普利拉。目前還不清楚氨氯地平是否從母乳中分泌。建議接受本品治療時停止哺乳。 老人注意事項： 貝那普利和貝那普利拉主要通過腎臟排泄,氨氯地平主要在肝臟中代謝,老年患者可能有肝'腎功能下降,應注意調整劑量,老年患者可能需要較低的起始劑量,監測肝腎功能。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕期-動物試驗結果顯示未見有致畸作用。-到目前為至，臨床尚未出現致畸和胚胎毒性。但對孕期使用非諾貝特的跟蹤不足以排除任何危險，故一般孕婦應禁用。-貝特類藥物不用于孕婦，但通過飲食控制不能有效降低高甘油三酯(>10g/L)而增加母體患急性胰腺炎危險的情況時除外。哺乳期目前尚無非諾貝特可進入母乳的資料。但在哺乳期禁用。兒童用藥：尚未建立非諾貝特在兒童的安全性和有效性。老年用藥：老年人的劑量選擇取決于腎功能狀態。腎功能正常的老年人通常不需要調整劑量。如有腎功能受損可以減少劑量。使用非諾貝特的老年患者可以進行腎功能的監測。

本品用于高血壓治療，適用于單獨服用氨氯地平或貝那普利不能滿意控制血壓的患者；或同時服用氨氯地平片和貝那普利片的替代治療。 心內科、神內科可用于治療原發性高血壓、高血壓伴左心室肥厚新發房顫、高血壓合并冠心病、高血壓合并左心衰、高血壓腦卒中、難治性高血壓、單純收縮期高血壓、中青年高血壓、老年高血壓等。 腎內病可用于治療減少血透患者心室重構、腎性高血壓、慢性腎病合并高血壓、腹透高血壓患者、高血壓早期腎損害（微量白蛋白尿）、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 內分泌科可用于治療2型糖尿病合并高血壓、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 老年病科可用于治療老年原發性高血壓、老年單純收縮期高血壓、老年高血壓合并冠心病等。

供成人使用：用于治療成人飲食控制療法效果不理想的高膽固醇血癥(IIa型)，內源性高甘油三酯血癥，單純型(IV型)和混合型(IIb和III型)。特別是飲食控制后血中膽固醇仍持續升高，或是有其他并發的危險因素時。在服藥過程中應繼續控制飲食。目前，尚無長期臨床對照研究證明非諾貝特在動脈粥樣硬化并發癥一級和二級預防方面的有效性。尚未證明非諾貝特能夠降低2型糖尿病患者的冠心病發病率和死亡。

1.利尿劑：接受利尿劑治療，尤其是最近開始利尿劑治療的患者，開始接受本品治療，偶爾會出現過度降低血壓，可以通過在用藥前停用利尿劑或增加食鹽攝入量來減輕可能引起的低血壓。 2.鉀補充劑與保鉀利尿藥：貝那普利可以減輕噻嗪利尿劑造成的鉀損失。保鉀利尿劑（螺內酯、阿米洛利，氨苯蝶啶等）或鉀補充劑可以增加高血鉀的風險。如果同時使用這些藥物時應該謹慎，并頻繁監測病人的血清鉀。 3.鋰：同時接受ACE抑制劑和鋰治療的患者血清鋰水平增加和鋰中毒癥狀已有報告。二者合并用藥應謹慎，推薦經常監測血清鋰水平。 4其他：貝那普利同時與口服抗凝血劑，β-腎上腺素阻滯劑，鈣離子阻滯劑，西咪替丁，利尿劑，地高辛，肼苯噠嗪及萘普生合用，臨床上沒有證據表明有不良反應。氨氯地平可以與噻嗪類利尿劑，β-阻滯劑，ACE抑制劑，長效硝酸鹽，舌下含化硝酸甘油，地高辛，華法令，非甾體抗炎藥，抗生素和口服降糖藥物合用。 藥理作用 氨氯地平：氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點結合和解離的漸進性速率，對平滑肌的作用大于心肌，直接作用于血管平滑肌，擴張外周動脈，降低外周血管阻力，降低血壓。氨氯地平不影響血漿鈣濃度。在生理PH范圍內，氨氯地平以離子化合物存在（pKa=8.6),其與鈣通道受體相互作用的特點是逐步地與受體結合位點結合，分離。 貝那普利：貝那普利及其活性代謝物貝那普利拉可抑制人體和動物體內的血管緊張素轉化酶（ACE),ACE是一種肽酰二肽酶，可催化血管緊張素I轉化為血管收縮物質－血管緊張素II,血管緊張素II亦可刺激腎上腺皮質分泌醛固酮。通過抑制ACE從而降低血漿中血管緊張素II的含量，降低血管壓力，并減少醛固酮的分泌，后者會導致血清鉀的少量增加。 毒理研究 遺傳毒性： 氨氯地平：Ames試驗、體外染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。 貝那普利：Ames試驗、哺乳動物體外細胞突變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性：大鼠交配前及整個妊娠期經口給予貝那普利：氨氯地平（貝那普利：氨氯地平）劑量至15:7.5mg/kg/天，未見對雌雄大鼠生殖功能的明顯毒性。大鼠經口給予貝那普利氨氯地平混合物，劑量范圍為5:2.5~50:25mg/kg/天，各劑量組均可見與劑量相關的難產，按體表面積計算，2.5mg/kg/天的氨氯地平劑量是人最大推薦劑量的3.6倍；5mg/kg/天的貝那普利劑量是人最大推薦劑量的2倍（體重按女性50kg計）。妊娠大鼠和小鼠經口給予貝那普利氨氯地平混合物50:25mg/kg/日（按體表面積計算，為人最大推薦劑量的24倍，體重50kg),妊娠兔經口給予貝那普利氨氯地平混合物最大劑量為1.5:0.75mg/kg/日（按體表面積計算，為人最大推薦劑量的0.97倍，體重為50kg),均未見對子代生長發育的明顯毒性。 氨氯地平：妊娠大鼠和妊娠兔經口給予馬來酸氨氯地平劑量達10mg/kg/日（按體表面積計算，分別為人最大推薦劑量10mg的10倍和20倍，人體重為60kg),未見對子代生長發育的明顯毒性。但在大鼠交配前交配期和妊娠期經口給予馬來酸氨氯地平10mg/kg/日，連續給藥14天，產仔數明顯下降（50%),宮內死亡率明顯增加（約5倍），延長妊娠大鼠的妊娠期，陣痛期。 貝那普利：妊娠大鼠、妊娠小鼠和妊娠兔經口給予貝那普利，按體表面積計算，最大給藥劑量分別為人最大推薦給藥劑量的60倍（大鼠），9倍（小鼠）和約1倍（兔）（按女性體重50kg計），未見對生長發育的明顯影響。 致癌性： 氨氯地平：小鼠和大鼠經口給予氨氯地平0.5,1.25,2.5mg/kg/天，給藥2年，未見致癌性。按體表面積計算，小鼠最高給藥劑量接近人用最大推薦劑量10mg/天，大鼠最高給藥劑量為人用最大推薦劑量的2.5倍。 貝那普利：小鼠和大鼠經口給予貝那普利最大劑量為150mg/kg/天，給藥2年，未見致癌性。按體表面積計算，分別為人最大推薦劑量的9倍（小鼠）和18倍（大鼠）。

腎功能不全：本復方在嚴重腎功能不全患者中應謹慎使用。嚴重充血性心力衰竭患者，其腎功能可能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統的活性，其接受ACE抑制劑（包括貝那普利）治療可導致少尿和/或進行性氮質血癥和（很少）急性腎功能衰竭和/或死亡。一些沒有明顯的腎血管疾病的高血壓病人接受貝那普利治療，血液中尿素氮和血肌酐通常輕微和短暫升高，尤其與利尿劑合用。可能需要減少本復方用量。評價高血壓病人應始終包括評估腎功能（見用法用量）。高鉀血癥：接受本復方治療的高血壓患者中高鉀血癥（血清鉀至少0.5mEq/L,大于正常上限）發生率大約1.5％。血清鉀升高一般都是可逆的。危險因素包括腎功能不全，糖尿病，以及伴隨使用保鉀利尿劑，鉀補充劑，和/或含有鉀鹽的替代品。充血性心力衰竭患者：雖然血流動力學的研究和NYHA心功能分級Ⅱ-Ⅲ級的對照研究表明，氨氯地平并未導致臨床運動耐力，左室射血分數及臨床癥狀的惡化，研究尚未在NYHA心功能分級IV級的患者中進行。一般而言，所有鈣通道阻滯劑在心力衰竭患者中應謹慎使用。肝功能衰竭患者：因肝硬化導致的患者的肝功能異常，貝那普利拉水平基本上不變。然而，由于氨氯地平主要由肝臟代謝，血漿消除半衰期（t1/2）在肝功能不全患者是56小時，嚴重肝功能衰竭患者接受本復方治療應謹慎。咳嗽：可能由于抑制內源性緩激肽的降解，持續干咳報告見于所有ACE抑制劑，總是停藥后緩解。ACE抑制劑引起的咳嗽應考慮在咳嗽的鑒別診斷。手術/麻醉：在患者接受手術或麻醉劑產生低血壓，貝那普利將阻止血管緊張素Ⅱ的形成，可能發生繼發腎素釋放代償。由于此發生的低血壓可以通過擴容糾正。

1. 孕婦及哺乳期婦女禁用；2. 嚴重肝腎功能不全者禁用；3. 過敏體質者慎用；4. 定期檢查肝腎功能；5. 避免與他汀類藥物合用。