氨氯地平貝那普利片（Ⅱ）（地奧氨貝）

替米沙坦片

本品為單片復(fù)方制劑，其組份為：氨氯地平5mg，鹽酸貝那普利10mg。

替米沙坦。其化學(xué)名稱為：4’-[(1，4’-二甲基-2’-丙基[2，6’-二-1H-苯并咪唑] -1’-基)甲基]- [1，1’-二聯(lián)苯基]-2-羧酸。

成都地奧制藥集團(tuán)有限公司

湖南迪諾制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20090309

國(guó)藥準(zhǔn)字H20052597

本品用于高血壓治療，適用于單獨(dú)服用氨氯地平或貝那普利不能滿意控制血壓的患者；或同時(shí)服用氨氯地平片和貝那普利片的替代治療。 心內(nèi)科、神內(nèi)科可用于治療原發(fā)性高血壓、高血壓伴左心室肥厚新發(fā)房顫、高血壓合并冠心病、高血壓合并左心衰、高血壓腦卒中、難治性高血壓、單純收縮期高血壓、中青年高血壓、老年高血壓等。 腎內(nèi)病可用于治療減少血透患者心室重構(gòu)、腎性高血壓、慢性腎病合并高血壓、腹透高血壓患者、高血壓早期腎損害（微量白蛋白尿）、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 內(nèi)分泌科可用于治療2型糖尿病合并高血壓、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 老年病科可用于治療老年原發(fā)性高血壓、老年單純收縮期高血壓、老年高血壓合并冠心病等。

用于原發(fā)性高血壓的治療。

起始劑量為1片qd如起始劑量未達(dá)標(biāo)，可增加至2片qd如2片qd尚達(dá)標(biāo)，可自由聯(lián)合利尿劑等

成人：應(yīng)個(gè)體化給藥。常用初始劑量為每次一片（40mg），每日一次。在20～80m...

對(duì)貝那普利或其它ACE抑制劑或氨氯地平過敏。腎功能衰竭（肌酐清除率<30mL/min）。妊娠。

1.感染常見：感染癥狀（例如泌尿道感染，包括膀胱炎）、上呼吸道感染包括咽炎及鼻竇炎。2.神經(jīng)系統(tǒng)：少見：焦慮。3.眼部：少見：視力異常。4.耳及前庭功能：少見：眩暈。5.胃腸道：常見：腹痛、腹瀉、消化不良。少見：口干、脹氣。罕見：胃部不適。6.皮膚和皮下組織：常見：濕疹樣皮膚病變。少見：多汗。7.肌肉骨骼系統(tǒng)：常見：關(guān)節(jié)炎、背痛（如坐骨神經(jīng)痛）、腿部抽筋或腿痛、肌痛。少見：肌腱炎。8.全身反應(yīng)及用藥部位：常見：胸痛、流感樣癥狀。另外，自替米沙坦上市以來極少數(shù)病例報(bào)告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓（包括體位性低血壓）、心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、肝功能異常、肝臟疾病、腎功能受損包括急性腎功能衰竭（見）、高鉀血癥、呼吸困難、貧血、嗜酸粒細(xì)胞增多、血小板減少癥、虛弱及療效的缺乏的病例的報(bào)道。未知這些事件的發(fā)生頻率。作為獨(dú)立于其他血管緊張素II受體拮抗劑的事件，已有血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹及其它相關(guān)病例的報(bào)道。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)：偶爾會(huì)觀察到血紅蛋白下降或血液中尿酸升高，在用替米沙坦治療期間較安慰劑更常發(fā)生。在用替米沙坦治療期間會(huì)觀察到肌酐的增加或肌酐的升高，但是這些實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的變

兒童注意事項(xiàng)： 安全性和有效性在兒童患者中尚未確定。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 孕婦接受ACE抑制劑治療可導(dǎo)致胎兒和新生兒發(fā)病和死亡，妊娠期間禁用本品。幾十個(gè)病例被報(bào)告。當(dāng)妊娠確定，應(yīng)立即停用本品，并定期監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育。 哺乳期婦女接受貝那普利治療，少量的原型貝那普利和貝那普利拉從乳汁中分泌。因此，新生兒通過母乳將攝取低于0.1％的貝那普利和貝那普利拉。目前還不清楚氨氯地平是否從母乳中分泌。建議接受本品治療時(shí)停止哺乳。 老人注意事項(xiàng)： 貝那普利和貝那普利拉主要通過腎臟排泄,氨氯地平主要在肝臟中代謝,老年患者可能有肝'腎功能下降,應(yīng)注意調(diào)整劑量,老年患者可能需要較低的起始劑量,監(jiān)測(cè)肝腎功能。

本品用于高血壓治療，適用于單獨(dú)服用氨氯地平或貝那普利不能滿意控制血壓的患者；或同時(shí)服用氨氯地平片和貝那普利片的替代治療。 心內(nèi)科、神內(nèi)科可用于治療原發(fā)性高血壓、高血壓伴左心室肥厚新發(fā)房顫、高血壓合并冠心病、高血壓合并左心衰、高血壓腦卒中、難治性高血壓、單純收縮期高血壓、中青年高血壓、老年高血壓等。 腎內(nèi)病可用于治療減少血透患者心室重構(gòu)、腎性高血壓、慢性腎病合并高血壓、腹透高血壓患者、高血壓早期腎損害（微量白蛋白尿）、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 內(nèi)分泌科可用于治療2型糖尿病合并高血壓、2型糖尿病腎病合并高血壓等。 老年病科可用于治療老年原發(fā)性高血壓、老年單純收縮期高血壓、老年高血壓合并冠心病等。

用于原發(fā)性高血壓的治療。

1.利尿劑：接受利尿劑治療，尤其是最近開始利尿劑治療的患者，開始接受本品治療，偶爾會(huì)出現(xiàn)過度降低血壓，可以通過在用藥前停用利尿劑或增加食鹽攝入量來減輕可能引起的低血壓。 2.鉀補(bǔ)充劑與保鉀利尿藥：貝那普利可以減輕噻嗪利尿劑造成的鉀損失。保鉀利尿劑（螺內(nèi)酯、阿米洛利，氨苯蝶啶等）或鉀補(bǔ)充劑可以增加高血鉀的風(fēng)險(xiǎn)。如果同時(shí)使用這些藥物時(shí)應(yīng)該謹(jǐn)慎，并頻繁監(jiān)測(cè)病人的血清鉀。 3.鋰：同時(shí)接受ACE抑制劑和鋰治療的患者血清鋰水平增加和鋰中毒癥狀已有報(bào)告。二者合并用藥應(yīng)謹(jǐn)慎，推薦經(jīng)常監(jiān)測(cè)血清鋰水平。 4其他：貝那普利同時(shí)與口服抗凝血?jiǎng)?腎上腺素阻滯劑，鈣離子阻滯劑，西咪替丁，利尿劑，地高辛，肼苯噠嗪及萘普生合用，臨床上沒有證據(jù)表明有不良反應(yīng)。氨氯地平可以與噻嗪類利尿劑，β-阻滯劑，ACE抑制劑，長(zhǎng)效硝酸鹽，舌下含化硝酸甘油，地高辛，華法令，非甾體抗炎藥，抗生素和口服降糖藥物合用。 藥理作用 氨氯地平：氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，其與鈣通道的相互作用決定于它和受體位點(diǎn)結(jié)合和解離的漸進(jìn)性速率，對(duì)平滑肌的作用大于心肌，直接作用于血管平滑肌，擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降低外周血管阻力，降低血壓。氨氯地平不影響血漿鈣濃度。在生理PH范圍內(nèi)，氨氯地平以離子化合物存在（pKa=8.6),其與鈣通道受體相互作用的特點(diǎn)是逐步地與受體結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，分離。 貝那普利：貝那普利及其活性代謝物貝那普利拉可抑制人體和動(dòng)物體內(nèi)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE),ACE是一種肽酰二肽酶，可催化血管緊張素I轉(zhuǎn)化為血管收縮物質(zhì)－血管緊張素II,血管緊張素II亦可刺激腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮。通過抑制ACE從而降低血漿中血管緊張素II的含量，降低血管壓力，并減少醛固酮的分泌，后者會(huì)導(dǎo)致血清鉀的少量增加。 毒理研究 遺傳毒性： 氨氯地平：Ames試驗(yàn)、體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 貝那普利：Ames試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物體外細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)和小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：大鼠交配前及整個(gè)妊娠期經(jīng)口給予貝那普利：氨氯地平（貝那普利：氨氯地平）劑量至15:7.5mg/kg/天，未見對(duì)雌雄大鼠生殖功能的明顯毒性。大鼠經(jīng)口給予貝那普利氨氯地平混合物，劑量范圍為5:2.5~50:25mg/kg/天，各劑量組均可見與劑量相關(guān)的難產(chǎn)，按體表面積計(jì)算，2.5mg/kg/天的氨氯地平劑量是人最大推薦劑量的3.6倍；5mg/kg/天的貝那普利劑量是人最大推薦劑量的2倍（體重按女性50kg計(jì)）。妊娠大鼠和小鼠經(jīng)口給予貝那普利氨氯地平混合物50:25mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，為人最大推薦劑量的24倍，體重50kg),妊娠兔經(jīng)口給予貝那普利氨氯地平混合物最大劑量為1.5:0.75mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，為人最大推薦劑量的0.97倍，體重為50kg),均未見對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育的明顯毒性。 氨氯地平：妊娠大鼠和妊娠兔經(jīng)口給予馬來酸氨氯地平劑量達(dá)10mg/kg/日（按體表面積計(jì)算，分別為人最大推薦劑量10mg的10倍和20倍，人體重為60kg),未見對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育的明顯毒性。但在大鼠交配前交配期和妊娠期經(jīng)口給予馬來酸氨氯地平10mg/kg/日，連續(xù)給藥14天，產(chǎn)仔數(shù)明顯下降（50%),宮內(nèi)死亡率明顯增加（約5倍），延長(zhǎng)妊娠大鼠的妊娠期，陣痛期。 貝那普利：妊娠大鼠、妊娠小鼠和妊娠兔經(jīng)口給予貝那普利，按體表面積計(jì)算，最大給藥劑量分別為人最大推薦給藥劑量的60倍（大鼠），9倍（小鼠）和約1倍（兔）（按女性體重50kg計(jì)），未見對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的明顯影響。 致癌性： 氨氯地平：小鼠和大鼠經(jīng)口給予氨氯地平0.5,1.25,2.5mg/kg/天，給藥2年，未見致癌性。按體表面積計(jì)算，小鼠最高給藥劑量接近人用最大推薦劑量10mg/天，大鼠最高給藥劑量為人用最大推薦劑量的2.5倍。 貝那普利：小鼠和大鼠經(jīng)口給予貝那普利最大劑量為150mg/kg/天，給藥2年，未見致癌性。按體表面積計(jì)算，分別為人最大推薦劑量的9倍（小鼠）和18倍（大鼠）。

替米沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑。替米沙坦替代血管緊張素Ⅱ受體與ATⅠ受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn)）高親和性結(jié)合。替米沙坦在ATⅠ受體位點(diǎn)無任何部位激動(dòng)劑效應(yīng)，替米沙坦選擇性與ATⅠ受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久。替米沙坦對(duì)其他受體（包括AT2和其它特征更少的AT受體）無親和力。上述其它受體的功能尚未可知，由于替米沙坦導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過度刺激效應(yīng)亦不可知。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。替米沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ，該酶亦可降解緩激肽作用增強(qiáng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。抑制效應(yīng)持續(xù)24小時(shí)，在48小時(shí)仍可測(cè)到。首劑替米沙坦后3小時(shí)內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長(zhǎng)期治療中維持。替米沙坦治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，而不出現(xiàn)反彈性高血壓。在直接比較兩種高血壓藥物的臨床試驗(yàn)研究中，替米沙坦治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療組。

腎功能不全：本復(fù)方在嚴(yán)重腎功能不全患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。嚴(yán)重充血性心力衰竭患者，其腎功能可能取決于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，其接受ACE抑制劑（包括貝那普利）治療可導(dǎo)致少尿和/或進(jìn)行性氮質(zhì)血癥和（很少）急性腎功能衰竭和/或死亡。一些沒有明顯的腎血管疾病的高血壓病人接受貝那普利治療，血液中尿素氮和血肌酐通常輕微和短暫升高，尤其與利尿劑合用。可能需要減少本復(fù)方用量。評(píng)價(jià)高血壓病人應(yīng)始終包括評(píng)估腎功能（見用法用量）。高鉀血癥：接受本復(fù)方治療的高血壓患者中高鉀血癥（血清鉀至少0.5mEq/L,大于正常上限）發(fā)生率大約1.5％。血清鉀升高一般都是可逆的。危險(xiǎn)因素包括腎功能不全，糖尿病，以及伴隨使用保鉀利尿劑，鉀補(bǔ)充劑，和/或含有鉀鹽的替代品。充血性心力衰竭患者：雖然血流動(dòng)力學(xué)的研究和NYHA心功能分級(jí)Ⅱ-Ⅲ級(jí)的對(duì)照研究表明，氨氯地平并未導(dǎo)致臨床運(yùn)動(dòng)耐力，左室射血分?jǐn)?shù)及臨床癥狀的惡化，研究尚未在NYHA心功能分級(jí)IV級(jí)的患者中進(jìn)行。一般而言，所有鈣通道阻滯劑在心力衰竭患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。肝功能衰竭患者：因肝硬化導(dǎo)致的患者的肝功能異常，貝那普利拉水平基本上不變。然而，由于氨氯地平主要由肝臟代謝，血漿消除半衰期（t1/2）在肝功能不全患者是56小時(shí)，嚴(yán)重肝功能衰竭患者接受本復(fù)方治療應(yīng)謹(jǐn)慎。咳嗽：可能由于抑制內(nèi)源性緩激肽的降解，持續(xù)干咳報(bào)告見于所有ACE抑制劑，總是停藥后緩解。ACE抑制劑引起的咳嗽應(yīng)考慮在咳嗽的鑒別診斷。手術(shù)/麻醉：在患者接受手術(shù)或麻醉劑產(chǎn)生低血壓，貝那普利將阻止血管緊張素Ⅱ的形成，可能發(fā)生繼發(fā)腎素釋放代償。由于此發(fā)生的低血壓可以通過擴(kuò)容糾正。

1.感染常見：感染癥狀（例如泌尿道感染，包括膀胱炎）、上呼吸道感染包括咽炎及鼻竇炎。2.神經(jīng)系統(tǒng)：少見：焦慮。3.眼部：少見：視力異常。4.耳及前庭功能：少見：眩暈。5.胃腸道：常見：腹痛、腹瀉、消化不良。少見：口干、脹氣。罕見：胃部不適。6.皮膚和皮下組織：常見：濕疹樣皮膚病變。少見：多汗。7.肌肉骨骼系統(tǒng)：常見：關(guān)節(jié)炎、背痛（如坐骨神經(jīng)痛）、腿部抽筋或腿痛、肌痛。少見：肌腱炎。8.全身反應(yīng)及用藥部位：常見：胸痛、流感樣癥狀。另外，自替米沙坦上市以來極少數(shù)病例報(bào)告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓（包括體位性低血壓）、心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、肝功能異常、肝臟疾病、腎功能受損包括急性腎功能衰竭（見）、高鉀血癥、呼吸困難、貧血、嗜酸粒細(xì)胞增多、血小板減少癥、虛弱及療效的缺乏的病例的報(bào)道。未知這些事件的發(fā)生頻率。作為獨(dú)立于其他血管緊張素II受體拮抗劑的事件，已有血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹及其它相關(guān)病例的報(bào)道。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)：偶爾會(huì)觀察到血紅蛋白下降或血液中尿酸升高，在用替米沙坦治療期間較安慰劑更常發(fā)生。在用替米沙坦治療期間會(huì)觀察到肌酐的增加或肌酐的升高，但是這些實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的變