替吉奧膠囊

甲磺酸伊馬替尼片

本品為復方制劑，每粒膠囊含：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg。

本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。

NovartisPharmaSchweizAG

H20100229

H20100263

不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。

用于治療慢性髓性白血病（CML）急變期、加速期或α-干r擾素治療失敗后的慢性期患者。用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）的成人患者。

替吉奧膠囊聯合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉移性胃癌患者： 一般情況下，根據體表面積按照下表決定成人的首次劑量。 用法為每日2次、早晚餐后口服，連續給藥28天，休息14天，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 體表面積(m2)首次劑量(按替加氟計) <1.25每次40mg ≥1.25～<1.5每次50mg ≥1.5每次60mg 可根據患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導致的實驗室檢查(血常規、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，下限為40mg/次。連續口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 用法用量的注意事項： 1、可根據患者情況，參照下述標準增減給藥量 減量首次劑量增量 停藥每次40mg每次50mg 停藥←每次40mg每次50mg每次60mg 停藥←每次40mg←50mg每次60mg每次75mg 每個周期內增量不得超過一個劑量等級。 2、若需縮短化療間期，須確認無本藥所導致的實驗室檢查(血常規、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術或復發性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實(無臨床用藥經驗)。 3、為避免骨髓抑制和暴發性肝炎等嚴重不良反應，每次化療開始前須進行實驗室檢查(血常規和肝腎功能)、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進行1次檢查。如發現任何異常，必須采取相應措施，如延長化療間期，按上述規定減量或停藥。第一治療周期或增量時更須密切觀察和檢查(詳見【臨床試驗】)。 4、基礎研究(大鼠)發現空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。 患者使用注意事項： 患者用藥時應注意： 本藥為鋁塑泡罩包裝(PTP)，應告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導致食道穿孔，引起嚴重并發癥如縱膈炎。

開始劑量：一開始治療就應由對慢性髓性白血病或GIST有治療經驗的醫師進行。本品應口服，每日一次，宜在進餐時服藥，并飲一大杯水。不能吞咽膠囊的病人，可以將膠囊內藥物分散于水或蘋果汁中（100mg約用50ml，400mg約用200ml）。建議懷孕期和適齡婦女在打開膠囊時，避免藥物與皮膚或眼鏡接觸，或者吸入，接觸打開的膠囊后應立即洗手。――CML病人的治療劑量對慢性粒細胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日；對慢性期患者為400mg/日。只要有效，就應持續服用。如果血象許可，沒有嚴重藥物不良反應，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日（400mg，分2次服用）：疾病進展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學反應，已取得的血液學反應重新消失。――GIST病人的治療劑量對不能切除和／或轉移的惡性GIST患者，本品的推薦劑量為400mg／日。在治療后未能獲得滿意的反應，如果沒有藥物不良反應，劑量可考慮從400mg／日增加到600mg／日。治療時間：對于GIST病人，本品應持續治療，除非病情進展。下列情況中必須調整劑量：如治療過程中出現嚴重非血液學不良反應（如嚴重水潴留），宜停藥，直到不良反應消失，隨后再根據該不良反應的嚴重程度調整劑量。嚴重肝臟毒副作用時劑量的調整：如膽紅質升高超過正常范圍上限3倍或轉氨酶升高超過正常范圍上限5倍，應停藥，直到上述指標分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。本品在治療減量后可繼續服用。成人每日劑量應該從400mg減少到300mg，或從600mg減少到400mg。中性粒細胞減少或血小板減少時劑量的調整：加速期或急變期（起始劑量600mg／日）：如果出現嚴重中性粒細胞和血小板減少（中性粒細胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400mg/日。如果血細胞持續減少2周，則進一步減少劑量到300mg/日，如血細胞持續減少4周，宜停藥，直到中性粒細胞≥1.0×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)20×109/L。再用時劑量為300mg/日。CML慢性期及GIST（起始劑量400mg／日）患者：當中性粒細胞＜1.0×109／L和／或血小板＜50×109／L時宜停藥，僅在中性粒細胞≥1.5×109／L和血小板≥75×109／L時再恢復用藥，劑量為400mg／日，如中性粒細胞或血小板重新減少到上述數值時，再恢復用藥時劑量減至300mg／日。肝功能衰竭患者的劑量：有肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時要謹慎，目前尚無肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，無法提出劑量調整的建議。腎功能衰竭和老年患者的劑量：已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對甲磺酸伊馬替尼的藥代動力學無明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進行過臨床試驗，故無法提出劑量調整的建議。

1、對替吉奧膠囊的組成成份有嚴重過敏史的患者禁用。 2、重度骨髓抑制的患者禁用(可能會加重骨髓抑制)。 3、重度腎功能異常的患者禁用[因5-FU分解代謝酶抑制劑-吉美嘧啶經尿排泄明顯降低時可能導致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(詳見【藥代動力學】)]。 4、重度肝功能異常的患者禁用(可能會加重肝功能異常)。 5、正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療(包括聯合治療)的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 6、正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 7、正在接受索利夫定及其結構類似物(溴夫定)治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 8、妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

對本藥活性物質或任何賦形劑成份過敏者禁用。

妊娠與哺乳期注意事項： 　　妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

兒童注意事項： 尚不明確。 妊娠與哺乳期注意事項： 尚不明確。 老人注意事項： 尚不明確。

不能切除的局部晚期或轉移性胃癌。

用于治療慢性髓性白血病（CML）急變期、加速期或α-干r擾素治療失敗后的慢性期患者。用于治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤（GIST）的成人患者。

1、抗腫瘤作用 本品對吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26(小鼠)等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 此外，本品對Lewis肺癌肺轉移模型及L5178Y肝轉移模型(小鼠)具有延長存活期的作用，對人胃癌、大腸癌細胞移植模型(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 2、作用機制 本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復方制劑，口服給藥后替加氟在體內緩慢轉變為5-FU而發揮抗腫瘤作用。 吉美嘧啶主要在肝臟分布，對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內5-FU的磷酸化代謝產物5-FUMP以高濃度持續存在，增強了抗腫瘤作用。 奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內分布的乳清酸磷酸核糖基轉移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉變為5-FUMP。上述作用的結果使本品口服后抗腫瘤作用增強，但消化道毒性降低。 毒理研究： 急性毒性試驗結果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。 長期毒性試驗結果顯示：本品對SD大鼠、Beagle犬連續口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細胞。

尚不明確。

1.慎用[下列患者應慎用替吉奧膠囊] 1.有骨髓抑制的患者[可能會加重骨髓抑制]； 2.腎功能異常的患者[因5-FU分解代謝酶抑制劑--吉美嘧啶經尿排泄明顯降低時可能導致5-FU血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(詳見【藥代動力學】)]； 3.有肝功能異常的患者(可能會加重肝功能異常)； 4.有感染性疾病的患者(感染性疾病可能會因骨髓抑制而加重)； 5.糖耐量異常的患者(可能會加重糖耐量異常)； 6.有間質性肺炎或間質性肺炎病史的患者(可能導致癥狀加重或病情進展)； 7.有心臟病或心臟病病史的患者(可能會加重癥狀)； 8.有消化道潰瘍或出血的患者(可能會加重癥狀)； 9.老年患者(詳見【老年用藥】)。 2.重要的注意事項 1.替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 2.其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 3.有報告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯合使用時會產生嚴重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結構類似物聯合使用。索利夫定及其結構類似物停藥后，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 4.曾報告了由骨髓抑制產生的嚴重感染性疾病(敗血病)導致患者因感染性休克和彌散性血管內凝血而死亡的案例，故應特別注意避免感染或出血傾向的出現或加重。 5.妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。 6.本品可能會引發或加重間質性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對患者進行檢查以確定是否患有間質性肺炎。給藥期間應密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無發熱等癥狀，同時進行胸部X光檢查。如發現異常，則立即停藥，并采取相應措施。非小細胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發生間質性肺炎等肺部疾病(詳見【不良反應】)。

大約有1～2％服用本品的患者發生嚴重水潴留（胸水、浮腫、肺水腫和腹水），因此建議定期監測體重，應仔細評價體重的增加，必要時采取適當的支持治療。特別是兒童患者，水潴留可能不出現可以識別的水腫。水潴留可以加重或導致心衰，目前尚無嚴重心衰者（按紐約心臟學會分類法的Ⅲ～Ⅳ級）臨床應用本品的經驗。對這些患者用本藥要謹慎，青光眼的患者也應慎用（見不良反應）。