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勁戈他達拉非片
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通用名稱:勁戈他達拉非片

批準文號:國藥準字H20213029

生產企業: 廣州朗圣藥業有限公司

功能主治:治療勃起功能障礙(ED,Erectile Dysfunction)。

溫馨提示:外觀包裝僅供參考;請按藥品說明書或者在藥師指導下購買和使用。

【主要成分】:
本品主要成份為他達拉非。 化學名稱:(6R,12aR)-6-(1,3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫吡嗪并[1',2':1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮 化學結構式: 分子式:C22H19N3O4 分子量:389.41
【功能主治】:
治療勃起功能障礙(ED,Erectile Dysfunction)。
【用法用量】:
服用他達拉非片不受進食影響。 不要掰開他達拉非片,本品需整片服用。 勃起功能障礙 按需服用他達拉非片 對于大多數患者,按需服用他達拉非片的推薦起始劑量為10mg,在進行性生活之前服用。 依據個體的療效和耐受性不同,可將劑量增加到20mg或降低至5mg。對大多數患者推薦的最大服藥頻率為每日一次。 與安慰劑相比,按需服用他達拉非片能在長達36小時內改善勃起功能。因此,在推薦患者以最佳方式服用他達拉非片時,應考慮此因素。 每日一次服用他達拉非片 每日一次服用他達拉非片的推薦起始劑量為2.5mg,每天在大約相同時間服用,無需考慮何時進行性生活。 依據個體的療效和耐受性不同,可將每日一次服用他達拉非片的劑量增加至5mg。 應根據患者具體情況權衡風險獲益,選擇適宜的治療方案。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 每日一次服用他達拉非片,推薦劑量為5mg,每天大約在同一時間服用,無需考慮何時進行性生活。 特殊人群用藥 腎損害 按需服用他達拉非片 肌酐清除率為30~50mL/min:建議起始劑量為5mg,每日不超過一次,最大劑量為10mg,每48小時不超過1次。肌酐清除率<30mL/min或血液透析:最大劑量為5mg,每72小時不超過1次(見【注意事項】)。 每日一次服用他達拉非片 勃起功能障礙 肌酐清除率<30mL/min或血液透析:不建議每日一次服用他達拉非片(見【注意事項】)。 勃起功能障礙合并良性前列腺增生 肌酐清除率30~50mL/min:尚無中國人群數據。 肌酐清除率<30mL/min或血液透析:不建議每日一次服用他達拉非片(見【注意事項】)。 肝損害 按需服用他達拉非片 輕度或中度(ChildPugh分級A或B):他達拉非片劑量不應超過10mg,每日一次。尚未在肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評估,因此,應慎用。 重度(ChildPugh分級C):不建議使用他達拉非片(見【注意事項】)。 每日一次服用他達拉非片 輕度或中度(ChildPugh分級A或B):尚未在肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評估。因此,如需對這些患者處方每日一次服用他達拉非片,建議謹慎。 重度(ChildPugh分級C):不建議使用他達拉非片(見【注意事項】)。 老年人 對于年齡>65歲的患者,無需調整劑量。 合并用藥 硝酸鹽類藥物 嚴禁與任何形式的硝酸鹽類藥物進行合并用藥(見【禁忌】)。 α-受體阻滯劑 ED-當他達拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥時,接受α-阻滯劑治療的患者應達穩定后,再開始他達拉非片治療,并從推薦的最低劑量開始(見【注意事項】、【藥物相互作用】及【藥理毒理】)。 BPH-不推薦他達拉非片與α-受體阻滯劑合并用藥治療良性前列腺增生。(見【注意事項】,【藥物相互作用】及【藥理毒理】)。 CYP3A4(CytochromeP4503A4)抑制劑 按需服用他達拉非片 對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑,如酮康唑或利托那韋的患者,他達拉非片的最大推薦劑量為10mg,不超過每72小時1次(見【注意事項】及【藥物相互作用】)。 每日一次服用他達拉非片 對于正在合并使用CYP3A4強抑制劑,如酮康唑或利托那韋的患者,推薦劑量為不超過2.5m g(見【注意事項】及【藥物相互作用】)。
【藥品相互作用】:
藥理作用 性刺激過程中,陰莖因陰莖動脈和陰莖海綿體平滑肌松弛引起陰莖血流增加而勃起。這一反應是通過神經末梢和內皮細胞釋放的一氧化氮(NO)介導的,NO刺激平滑肌細胞合成環磷鳥苷(cGMP,CyclicGuanosineMonophosphate),cGMP導致平滑肌松弛,增加陰莖海綿體血流。抑制磷酸二酯酶5(PDE5),通過增加cGMP增強勃起功能。 PDE5存在于陰莖海綿體平滑肌、血管和內臟平滑肌、骨骼肌、血小板、腎臟、肺、小腦和胰腺中。體外研究顯示他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。由于需要性刺激激發局部釋放NO,因此如無性刺激,他達拉非對PDE5的抑制無意義。 PDE5抑制可影響陰莖海綿體和肺動脈內的cGMP濃度,在前列腺和膀胱的平滑肌及血管中也觀察到相同的情況,減輕BPH癥狀的作用機制目前尚未明確。 體外研究顯示,他達拉非對PDE5的作用比對其他磷酸二酯酶的作用強。這些研究顯示他達拉非對PDE5的作用比對心臟、腦、血管、肝、白細胞、骨骼肌和其他臟器中PDE1、PDE2、PDE4和PDE7的作用強10000倍以上;比對心臟、血管中PDE3的作用強10000倍以上;比對視網膜中參與光傳導的PDE6的作用強約700倍;比對PDE8、PDE9和PDE10作用強9000倍以上;比對PDE11A1的作用強14倍,比PDE11A4的作用強40倍。PDE11存在于人前列腺、睪丸、骨骼肌和其他組織中。在體外,他達拉非能夠抑制重組PDE11A1,在治療濃度下,對PDE11A4的活性抑制程度較低。抑制PDE11對于人類的生理作用和臨床影響尚不明確。 毒理研究 一般毒性: 小鼠、大鼠和犬給予他達拉非可見血管炎。當游離他達拉非暴露量達人體最大推薦劑量(MRHD)20mg時暴露量(AUC)的2~33倍時,小鼠和大鼠脾臟、胸腺和腸系膜淋巴結可見淋巴壞死和出血。當達到1~54倍時,犬中彌散性動脈炎發生率升高;12個月犬毒性試驗中,當達到14~18倍時未見彌散性動脈炎,2只犬出現了白細胞(嗜中性粒細胞)顯著減少和血小板降低及炎癥癥狀,停藥后2周后恢復。 遺傳毒性: 他達拉非Ames試驗、小鼠淋巴細胞正向突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性: 雄性或雌性大鼠經口給予他達拉非400mg/kg/天(以游離他達拉非暴露量計算相當于MRHD的14或26倍),未見對生育力、生殖行為或生殖器官形態的影響。犬給予他達拉非連續3~12個月,20%~100%的動物出現了與給藥相關的不可逆的曲細精管上皮細胞變性和萎縮,≥10mg/kg/天劑量組40%~75%的動物出現精子生成數量降低。游離他達拉非在未觀察到毒性反應劑量(NOAEL)時的系統暴露量與MRHD劑量下的相似。大鼠或小鼠連續2年給予他達拉非400mg/kg/天,未見與給藥相關的睪丸變化。 妊娠大鼠或小鼠在器官形成期給予他達拉非,暴露量(AUC)達MRHD的11倍時,未見致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。 一項大鼠圍產期發育毒性試驗中,當母體給予高于10倍MRHD暴露量(AUC)的他達拉非,幼仔出生后生存率降低;在暴露水平高于16倍MRHD暴露水平時,出現母體毒性,但存活幼仔生長和發育未受影響。 在一項大鼠圍產期發育毒性試驗中,他達拉非60、200和1000mg/kg劑量下可見幼仔出生后存活率降低。母體未見毒性劑量(NOEL)為200mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的16倍),發育毒性的NOEL為30mg/kg/天(約為MRHD暴露量AUC的10倍)。他達拉非和/或其代謝產物能夠透過胎盤。 致癌性: 大鼠或小鼠2年致癌性試驗中,他達拉非給藥劑量高達400mg/kg/天,未見致癌性。以游離他達拉非的AUC計算,小鼠暴露量約為人男性服用MRHD20mg時暴露量的10倍,雄性和雌性大鼠約分別為14和26倍。 臨床藥理 對血壓的影響 與安慰劑相比,健康男性受試者服用他達拉非20mg后,仰臥位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為1.6/0.8mmHg)和在站立位收縮壓和舒張壓(平均最大降幅分別為0.2/4.6mmHg)均無顯著差別。此外,心率也無顯著變化。 與硝酸鹽類藥物合并給藥時對血壓的影響 臨床藥理學研究表明,他達拉非(5~20mg)可增強硝酸鹽的降壓作用。因此,服用任何形式硝酸鹽類藥物的患者嚴禁服用他達拉非片(見【禁忌】)。 一項研究評估了硝化甘油和他達拉非相互作用的程度,在服用他達拉非后的緊急情況下,可能需要服用硝化甘油。這是在150名男性受試者(包括患有糖尿病和/或已控制的高血壓的患者)中進行的一項雙盲、安慰劑對照的交叉研究,患者接受每日一次20mg劑量他達拉非或匹配的安慰劑共7天。他達拉非最后一次給藥后,在預先規定的時間點(他達拉非給藥后2、4、8、24、48、72和96小時),單次給予受試者0.4mg舌下含服硝酸甘油(NTG,Nitroglycerin)。這項研究是為了測定在他達拉非給藥后,何時才沒有明顯的血壓相互作用。這項研究觀察到給藥后的前24小時的每個時間點,他達拉非和NTG均有顯著的相互作用。在48小時按照大多數血流動力學指標,未觀察到他達拉非和NTG之間的相互作用,但與安慰劑相比,更多他達拉非的受試者在這一時間點,血壓降低幅度較大。在48小時后,未檢測到這一相互作用(見圖1)。 圖1:他達拉非20mg或安慰劑最后一次給藥后2(僅仰臥)、4、8、24、48、72和96小時,舌下含服硝酸甘油引起的平均血壓最大變化(他達拉非-安慰劑,點估計值和90%CI) 因此,他達拉非片不得與硝酸鹽類藥物同時給藥。對于服用他達拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應至少在使用他達拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在具備嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物(見【禁忌】)。 與α-受體阻滯劑合并給藥時對血壓的影響 6項隨機、雙盲、交叉的臨床藥理學試驗研究了他達拉非與α-受體阻滯劑在健康男性受試者中可能發生的藥物相互作用(見【用法用量】及【注意事項】)。其中4項研究給予每日服用α-受體阻滯劑(至少7天)的健康男性受試者單次劑量的他達拉非。另兩項研究給予每日重復給予他達拉非的男性受試者每日口服α-受體阻滯劑(至少7天)。 多沙唑嗪——進行了3項他達拉非與多沙唑嗪的臨床藥理學研究,多沙唑嗪是一種α1-腎上腺受體阻滯劑。 第一項多沙唑嗪研究中在2個周期中采用交叉設計,給予每日一次口服多沙唑嗪8mg的健康受試者單次口服劑量20mg的他達拉非或安慰劑(N=18名受試者)。多沙唑嗪給藥至少7天后,同時給予多沙唑嗪和他達拉非或安慰劑(見表5和圖2)。 表5:多沙唑嗪研究1:收縮壓的平均最大降幅(95%CI) 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅(mmHg) 他達拉非20mg 仰臥位 3.6(1.5,8.8) 站立位 9.8(4.1,15.5) 圖2:多沙唑嗪研究1:收縮壓相對于基線的平均變化 在他達拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,手工測定血壓。有一次或多次站立位收縮壓小于85mmHg或站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg的受試者為異常值。在他達拉非和安慰劑給藥后,分別有9名和3名異常者。他達拉非和安慰劑給藥后,分別有5名和2名受試者是因為站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg而成為異常者,同時有5名和1名受試者因為站立位收縮壓小于85mmHg而成為異常者。對可能與血壓效應有關的嚴重不良事件進行了評估。安慰劑組沒有報告此類不良事件。他達拉非組報告了兩例這樣的事件。1名受試者給藥后7小時出現眩暈并持續了5天左右。這名受試者之前在接受多沙唑嗪和安慰劑時,曾經發生過一次輕度的眩暈。另1名受試者在給藥后25分鐘出現頭暈,持續了1天。無昏厥報告。 在第二項多沙唑嗪研究中,給予口服多沙唑嗪4或8mg/天的健康受試者單次口服劑量為20mg的他達拉非。該研究分成3個部分進行(N=72名受試者),每個部分均進行3周期交叉。 A部分(N=24),將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg,每天上午8點給藥一次。他達拉非在每天上午8點,下午4點或晚上8點給藥。沒有安慰劑對照。 B部分(N=24),將受試者的多沙唑嗪劑量增加到4mg,每天上午8點給藥一次。他達拉非在每天上午8點,下午4點或晚上8點給藥。沒有安慰劑對照。 C部分(N=24),將受試者的多沙唑嗪劑量增加到8mg,每天上午8點給藥一次。在這一部分,在上午8點或晚上8點給予他達拉非或安慰劑。 表6和圖3給出了安慰劑對照部分(C部分)給藥后12小時內扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅。 表6:多沙唑嗪研究2(C部分):收縮壓的平均最大降幅 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅(mmHg) 他達拉非20mg,上午8點 他達拉非20mg,晚上8點 動態血壓監測(ABPM,AmbulatoryBloodPressureMonitoring) 7 8 圖3:多沙唑嗪研究2(C部分):時間匹配的收縮壓相對于基線的平均變化 他達拉非或安慰劑給藥后36小時內,每15~30分鐘用動態血壓監測(ABPM)測定血壓。若在分析期內,記錄了一個或多個收縮壓讀數<85mmHg,或收縮壓相對于時間匹配的基線降低>30mmHg,該受試者為異常者。 C部分的24名受試者中,在上午8點給予他達拉非或安慰劑后24小時內,16名他達拉非組受試者為異常者,6名安慰劑組受試者為異常者。其中,他達拉非組或安慰劑組分別有5名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg,而有15名和4名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低>30mmHg。 晚上8點給藥后24小時內,17名他達拉非組受試者和7名安慰劑組受試者被劃分為異常者。其中,他達拉非組或安慰劑組分別有10名和2名異常者是因為收縮壓<85mmHg,而有15名和5名異常者是因為收縮壓相對于基線的降低>30mmHg。 在他達拉非組和安慰劑組中,均有其他一些受試者在24小時后,被判定為異常者。 對可能與血壓作用有關的嚴重不良事件進行了評估。在這項研究中(N=72名受試者),他達拉非組出現兩名(1名受試者從給藥后10小時開始,出現癥狀性低血壓,持續大約1小時,另1名受試者從給藥后11小時開始,頭暈,并持續了2分鐘)。安慰劑組沒有出現此類不良事件。他達拉非給藥前,一名受試者在多沙唑嗪導入期間,出現嚴重事件(頭暈)。 在第三項多沙唑嗪研究中,健康受試者(N=45接受治療;37完成)以雙周期交叉設計,接受了28天每日一次服用他達拉非5mg或安慰劑。7日后,多沙唑嗪的起始劑量為1mg,在每個周期的最后21天內,逐步增加到4mg/天(7天1mg;7天2mg;7天4mg多沙唑嗪)。結果見表7。 表7:多沙唑嗪研究3:收縮壓的平均最大降幅(95%CI) 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅 他達拉非5mg 第1天4mg多沙唑嗪 仰臥位 2.4(-0.4,5.2) 站立位 -0.5(-4.0,3.1) 第7天4mg多沙唑嗪 仰臥位 2.8(-0.1,5.7) 站立位 1.1(-2.9,5.0) 在每次多沙唑嗪給藥的第一天在給藥前30和15分鐘,及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,以及在4mg多沙唑嗪給藥的第7天,手工測定血壓。 在多沙唑嗪1mg第一次給藥后,他達拉非5mg組沒有異常者,安慰劑有1名站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg的異常者。 在多沙唑嗪2mg第一次給藥后,因為站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg,他達拉非5mg組有2名異常者,安慰劑沒有異常者。 在多沙唑嗪4mg第一次給藥后,他達拉非5mg組沒有異常者,安慰劑有2名站立位收縮壓相對于基線的降低>30mmHg的異常者。多沙唑嗪4mg第一次給藥后,他達拉非5mg組有1名異常者,安慰劑組有3名異常者因站立位收縮壓<85mmHg。多沙唑嗪4mg給藥后第七天,他達拉非5mg組沒有異常者,安慰劑組有1名患者站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg,1名患者站立位收縮壓<85mmHg。所有可能與血壓作用有關的不良事件,都為輕度或中度。在這項研究中,共發生兩次昏厥,一名受試者在他達拉非5mg單獨給藥后,另一名是在他達拉非5mg和多沙唑嗪4mg同時給藥后。 坦索羅辛——在第一項坦索羅辛研究中,在3個周期中采用交叉設計,給予每日一次服用坦索羅辛(一種選擇性腎上腺素α1A受體阻斷劑)0.4mg的健康受試者單次口服劑量10,20mg的他達拉非或安慰劑(N=18名受試者)。坦索羅辛給藥至少7天后,在坦索羅辛給藥后2小時,給予他達拉非或安慰劑。 表8:坦索羅辛研究1:收縮壓的平均最大降幅(95%CI) 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅(mmHg) 他達拉非10mg 他達拉非20mg 仰臥位 3.2(2.3,8.6) 3.2(2.3,8.7) 站立位 1.7(4.7,8.1) 2.3(4.1,8.7) 在他達拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,手工測定血壓。他達拉非10mg、20mg組和安慰劑組分別有2名,2名和1名異常者(在一個或多個時間點,站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg的受試者)。沒有受試者的站立收縮壓<85mmHg。沒有發生可能與血壓作用有關的嚴重不良事件。沒有發生昏厥。 在第二項坦索羅辛研究中,每日一次給予健康受試者(N=39接受治療;35完成)以雙周期交叉設計,他達拉非5mg或安慰劑,共14天。在每個周期的最后7天,增加了坦索羅辛0.4mg,每天一次。 表9:坦索羅辛研究2:收縮壓的平均最大降幅(95%CI) 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅 他達拉非5mg 坦索羅辛第1天 仰臥位 -0.1(-2.2,1.9) 站立位 0.9(-1.4,3.2) 坦索羅辛第7天 仰臥位 1.2(-1.2,3.6) 站立位 1.2(-1.0,3.5) 在坦索羅辛給藥第1天,第6天和第7天前30和15分鐘,以及給藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10、12和24小時,手工測定血壓。沒有異常者(在一個或多個時間點,站立位收縮壓相對于基線降低>30mmHg的受試者)。一名安慰劑聯合坦索羅辛的受試者(第7天),以及一名他達拉非聯合坦索羅辛的受試者(第6天),站立位血壓<85mmHg。沒有發生可能與血壓作用有關的嚴重不良事件。沒有發生昏厥。 阿夫唑嗪——在每日一次服用鹽酸阿夫唑嗪(一種腎上腺素α1A受體阻斷劑)10mg緩釋片的健康受試者中,以2周期交叉設計,給予他達拉非20mg或安慰劑單次口服給藥(N=17名完成的受試者)。阿夫唑嗪給藥至少7天后,在阿夫唑嗪給藥后4小時,給予他達拉非或安慰劑。 表10:阿夫唑嗪研究:收縮壓的平均最大降幅(95%CI) 扣除安慰劑的收縮壓平均最大降幅(mmHg) 他達拉非20mg 仰臥位 2.2(-0.9,-5.2) 站立位 4.4(-0.2,8.9) 在他達拉非或安慰劑給藥后1、2、3、4、6、8、10、20和24小時,手工測定血壓。他達拉非20mg組有1名異常者(站立位收縮壓小于85mmHg)。沒有受試者在一個或多個時間點站立位收縮壓較基線的降低超過30mmHg。沒有發生可能與血壓作用有關的嚴重不良事件。沒有發生昏厥。 與抗高血壓藥物合并給藥時對血壓的影響 胺碘酮——一項研究評估了胺碘酮(5mg,每日一次)與他達拉非10mg的相互作用。他達拉非對胺碘酮的血液濃度無影響,胺碘酮對他達拉非的血液濃度也無影響。在服用胺碘酮的受試者中,因為他達拉非導致的仰臥位收縮/舒張壓相對于安慰劑的平均降幅為3/2mmHg。一項類似的研究使用他達拉非20mg,在服用胺碘酮的受試者中,他達拉非和安慰劑沒有臨床的顯著差異。 血管緊張素II受體阻滯劑(使用或不使用其他抗高血壓藥物)——這項研究評估了血管緊張素II受體阻滯劑與他達拉非20mg的相互作用。研究中的受試者服用已上市的血管緊張素II受體阻滯劑,單用,或作為復方產品中的成分之一,或多藥抗高血壓方案的一部分。給藥后,動態血壓測定發現,他達拉非和安慰劑的收縮壓/舒張壓差異為8/4mmHg。 芐氟噻嗪——一項研究評估了芐氟噻嗪(2.5mg,每日一次)與他達拉非10mg的相互作用。給藥后,在服用芐氟噻嗪的受試者中,與安慰劑組相比,他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為6/4mmHg。 依那普利——一項研究評估了依那普利(10~20mg,每日一次)與他達拉非10mg的相互作用。給藥后,在服用依那普利的受試者中,與安慰劑組相比,他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為4/1mmHg。 美托洛爾——一項研究評估了緩釋美托洛爾(25~200mg,每日一次)與他達拉非10mg的相互作用。給藥后,在服用美托洛爾的受試者中,與安慰劑組相比,他達拉非10mg組引起仰臥位收縮壓/舒張壓平均降低為5/3mmHg。 與酒精同時給藥時對血壓的影響 酒精和PDE5抑制劑,包括他達拉非,都是輕度的系統血管擴張劑。在3項臨床藥理學研究中評價了他達拉非與酒精的相互作用。其中2項研究中,給予的酒精劑量為0.7g/kg,相當于體重為80kg的男性飲用6盎司80度(美制酒度)的伏特加(相當于180毫升40度的白酒),其中一項研究中他達拉非的劑量為10mg,而另一項研究為20mg。在這兩項研究中,所有患者都在開始后10分鐘內,飲盡全部劑量的酒精。其中一項研究證實了血液酒精濃度為0.08%。在這兩項研究中,他達拉非合并酒精與酒精單用相比,有更多的患者發生了臨床上顯著的血壓降低。某些受試者發生了直立性頭暈,在某些患者中觀察到直立性低血壓。當他達拉非20mg與較低劑量的酒精合用時(0.6g/kg,相當于體重為80kg的男性飲用4盎司80度(美制酒度)的伏特加(相當于120毫升40度的白酒),在10分鐘內飲盡),并未觀察到直立性低血壓,頭暈的發生率與酒精單用相似,酒精的降壓作用沒有被增強。 他達拉非并不會影響酒精的血漿濃度,酒精也不會影響他達拉非的血漿濃度。 對運動應激測試的影響 一項單獨的臨床藥理學試驗研究了他達拉非對心臟功能、血流動力學和運動耐量的影響。這項盲態的交叉試驗共有23名患有穩定冠心病以及證實運動誘導心臟缺血的患者。主要終點為心臟缺血的發生時間。總運動時間的平均差異為3秒(他達拉非10mg減去安慰劑),沒有臨床意義。進一步的統計學分析證明,對于缺血發生時間,他達拉非不劣于安慰劑。需要注意的是,在這項研究中,他達拉非組受試者在運動后舌下含服硝化甘油,觀察到臨床顯著性的血壓降低,符合他達拉非能加強硝酸鹽類藥物降壓作用的性質。 對視力的影響 采用FarnsworthMunsell100hue顏色試驗,證實了單次口服劑量的磷酸二酯酶抑制劑,可使辨色能力產生一過性的劑量相關性損傷(藍/綠),在接近血漿峰濃度時達到最大效應。這一結果與抑制和視網膜的光傳導有關的PDE6的作用是一致的。在一項評估他達拉非40mg單次給藥對視力影響的研究中(N=59),沒有觀察到對視力、眼壓或瞳孔測定的影響。在所有他達拉非片的臨床研究中,色覺變化的報告罕見(<0.1%的患者)。 對精子特征的影響 在男性中進行了3項試驗,每天服用他達拉非10mg(連續6個月)和20mg(連續6個月和連續9個月)研究他達拉非對精子特征的影響。在這3項研究中,均未觀察到對精子形態或精子活力的不良影響。在10mg他達拉非的6個月研究,以及20mg他達拉非的9個月研究中,結果表明平均精子濃度相對于安慰劑有所降低,但這些差異并無臨床意義。而在20mg他達拉非給藥6個月的研究中,并未觀察到這一效應。此外,與安慰劑組相比,10或20mg他達拉非對生殖激素、睪酮、促黃體激素或促卵泡激素均無不良效應。 對心臟電生理的影響 在90名年齡為18~53歲的健康男性受試者中,開展了一項隨機、雙盲、安慰劑和陽性藥(伊布利特靜脈給藥)對照的交叉研究,評價100mg他達拉非單次給藥達血漿峰濃度時對QT間期的影響。他達拉非相對于安慰劑的平均QTc(FridericiaQT校正)變化為3.5毫秒(雙側90%CI=1.9,5.1)。他達拉非相對于安慰劑的平均QTc(個體QT校正)變化為2.8毫秒(雙側90%CI=1.2,4.4)。選擇100mg劑量的他達拉非(推薦最高劑量的5倍),是因為該劑量產生的暴露水平涵蓋了他達拉非與CYP3A4強抑制劑合并用藥或在腎損傷患者中觀察到的暴露水平。在這項研究中,與安慰劑組相比,100mg他達拉非使心率平均增加3.1次/分鐘。
【注意事項】:
勃起功能障礙和良性前列腺增生的評價應當包括適當的醫學評估確定可能的未知病因,以及治療選擇。 在處方他達拉非片之前,需要注意: 心血管 因為心臟風險與性行為有一定程度的相關,所以醫生應當考慮患者的心血管健康狀況。因此,勃起功能障礙的治療,包括他達拉非片,不得用于因原有的心血管狀況不建議進行性行為的男性。在性行為開始時出現癥狀的患者,應當建議其避免進行性行為,并立即求治。 醫生應與患者討論,如果他們在服用他達拉非片后,出現了需要硝化甘油治療的心絞痛時,應當采取的措施。服用他達拉非片的患者,僅在治療危及生命的情況時考慮給予硝酸鹽類藥物,否則應至少在使用他達拉非片最后一個劑量之后的48小時再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下,只有在有嚴密的醫療監控和適當的血液動力學檢測下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此,在服用他達拉非片后發生心絞痛的患者,應立即求治(見【禁忌】)。 左心室流出道梗阻的患者(例如,主動脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動脈瓣下狹窄),可能對血管擴張劑,包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 在他達拉非片的臨床安全性和有效性試驗中,未包括以下心血管疾病患者人群,因此在獲得進一步信息之前,他達拉非片不建議用于以下患者: ? 至少90天內曾發生心肌梗死 ? 不穩定心絞痛或曾在性交過程中發生心絞痛 ? 過去6個月內曾發生紐約心臟學會制定的2級或更高級別的心力衰竭 ? 未控制的心律失常,低血壓(<90/50mmHg)或未控制的高血壓 ? 過去6個月內曾發生卒中 與其他PDE5抑制劑相同,他達拉非具有輕微的全身血管擴張作用,可能會導致一過性的血壓降低。在一項臨床藥理學研究中,相對于安慰劑,健康受試者服用他達拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg(見【藥理毒理】)。雖然這一作用對大多數患者不會造成影響,但在處方他達拉非片之前,醫生應慎重考慮原本患有心血管疾病的患者,是否會受到他達拉非血管擴張作用的不良影響。血壓自主控制嚴重受損的患者,可能對血管擴張劑,包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。 每日一次服用他達拉非片可能發生的藥物相互作用 醫生應當注意,每日一次服用他達拉非片能夠產生持續的血漿他達拉非的濃度,在評價與藥物(如硝酸鹽類藥物,α-受體阻滯劑,抗高血壓藥物以及CYP3A4強抑制劑)或與大量飲酒可能發生的相互作用時,應當考慮到這一點。 長時間勃起 這類藥物,罕見超過4小時的長時間勃起以及持續勃起癥(痛性勃起超過6小時)。如果不及時治療持續勃起癥,可能會對勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時的患者,無論是否有痛感,都應當赴急診就醫。 對具有易發生持續勃起癥的因素(如鐮狀細胞性貧血,多發性骨髓瘤或白血病),或陰莖存在解剖學缺陷(如異常彎曲,海綿體纖維化,或陰莖硬結癥)的患者,應慎用他達拉非片。 眼部反應 醫生應建議患者,如果突然發生了單眼或雙眼視力喪失,應當立即停用所有的5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑包括他達拉非片,并就醫。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經病變(NAION)的癥狀,NAION是一種罕見情況,是視力降低,包括永久性失明的原因之一,在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報告。據文獻報道,在年齡≥50的男性中,NAION的年發生率為2.5-11.8/100000。一項觀察性的交叉設計病例研究評估了在NAION發作前(5個半衰期內)立刻使用PDE5抑制劑類藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發作的風險。結果表明,NAION的風險增加約2倍,風險估計為2.15(95%CI1.06,4.34)。一項類似研究所報告的結果與此一致,風險評估為2.27(95%CI0.99,5.20)。在這些研究中,其他NAION的風險因素(如視盤“擁擠”)也可能會導致NAION的發作。 但無論是上市后罕見的報告還是在這些觀察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關性均未證明使用PD5抑制劑與NAION存在因果關系(見【不良反應】)。醫生應該考慮PDE5抑制劑的使用是否會對具有潛在NAION風險因素的患者造成不良影響。有過NAION病史的人,其NAION再次發作的風險會增加。所以,這些患者應該謹慎使用PDE5抑制劑,包括他達拉非片;且應該在預期獲益大于風險的情況下使用這類藥物。與一般人群相比,低視神經杯/盤比值的人也被認為具有較高的NAION風險;但是尚沒有足夠的證據來支持這種異常情況用于未來PDE5抑制劑包括他達拉非片使用者的篩查。 臨床試驗中未包括患有遺傳性視網膜退化癥,包括色素性視網膜炎的患者,不建議在這些患者中使用他達拉非片。 突發性聽力喪失 如果突然發生聽力減退或聽力喪失,醫生應建議患者停止服用PDE5抑制劑,包括他達拉非片,并且立即就醫。這些事件可能會伴隨耳鳴和頭暈,與服用PDE5抑制劑,包括他達拉非片有時間關系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關系(見【不良事件】)。 α-受體阻滯劑和抗高血壓藥 醫生應與患者討論他達拉非片會增強α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性(見【藥物相互作用】和【藥理毒理】)。 PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時應謹慎。PDE5抑制劑,包括他達拉非片,以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當血管舒張劑合用時,會對血壓產生疊加作用。在某些患者中,這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低(見【藥理毒理】和【藥物相互作用】),這可能會導致癥狀性低血壓(如昏厥)。應考慮以下情況: ED ? 患者使用PDE5抑制劑前,接受α-受體阻滯劑治療的情況應穩定。已證實在α-受體阻滯劑單用時血流動力學不穩定的患者,在合用PDE5抑制劑時發生癥狀性低血壓的風險會升高。 ? 接受α-受體阻滯劑治療情況穩定的患者,應當從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。 ? 已經服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者,α-受體阻滯劑應從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時,逐步增加α-受體阻滯劑劑量,可能會使血壓進一步降低。 ? PDE5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性,可能會受到其他因素的影響,包括血管內血容量不足,以及其他抗高血壓藥物。 (見【用法用量】和【藥物相互作用】)。 BPH ? α-受體阻滯劑與他達拉非片合并用藥治療BPH的有效性尚未經過充分研究,而且由于這兩種藥物合并用藥的潛在血管擴張作用會導致血壓降低,所以不建議他達拉非片與α-受體阻滯劑聯合用藥治療BPH。 ?在開始每日一次服用他達拉非片治療BPH之前,正在接受α-受體阻滯劑治療BPH的患者至少應當停用一天α-受體阻滯劑。 腎損害 按需服用他達拉非片 肌酐清除率<30mL/min或接受透析的終末期腎病患者,他達拉非片的劑量限制在5mg,每72小時不超過1次。肌酐清除率30~50mL/min的患者,他達拉非片的起始劑量應為5mg,每日不超過1次,最大劑量限制在10mg,每48小時不超過一次(見【用法用量】)。 每日一次服用他達拉非片 ED 因為他達拉非的暴露(AUC,AreaUnderCurve)會增加,而臨床經驗有限,以及透析并不能影響清除率,對肌酐清除率<30mL/min的患者不建議每日一次服用他達拉非片。 ED合并BPH 由于他達拉非的暴露量(AUC)增加、臨床經驗有限以及透析不能影響清除率,所以肌酐清除率<30mL/min的患者不建議每日一次服用他達拉非片。尚無肌酐清除率為30~50mL/min的中國患者數據。 肝損害 按需服用他達拉非片 輕度或中度肝損害的患者,他達拉非片的劑量不能超過10mg。重度肝損害的患者沒有足夠的信息,因此不建議使用他達拉非片(見【用法用量】)。 每日一次服用他達拉非片 未在輕度或中度肝損害患者中對每日一次服用他達拉非片進行廣泛的評價。因此,若對這些患者處方每日一次服用他達拉非片,建議應謹慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息,因此不建議使用他達拉非片(見【用法用量】)。 酒精 患者應當了解酒精和PDE5抑制劑他達拉非片都是輕度的血管擴張劑。與輕度血管擴張劑合用時,其各自的降血壓作用都可能會升高。因此,醫生應當告知患者,大量飲酒(如5個單位或更多)合并他達拉非片可能會增加直立性體征和癥狀的可能性,包括心率加快,直立血壓降低,頭暈及頭痛(見【用法用量】和【藥理毒理】)。 與細胞色素P4503A4(CYP3A4)強抑制劑合用 他達拉非片主要通過肝臟的CYP3A4進行代謝。服用CYP3A4強抑制劑,如利托那韋,酮康唑和伊曲康唑的患者,他達拉非片的劑量限制為10mg,每72小時不超過1次(見【藥物相互作用】)。合用CYP3A4強抑制劑和每日一次服用他達拉非片的患者,他達拉非片的劑量不得超過2.5mg(見【用法用量】)。 與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用 尚未對他達拉非片和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進行研究。告知患者不要同時使用他達拉非片和其他PDE5抑制劑。 對出血的影響 體外研究證實了他達拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發現的。他達拉非20mg與阿司匹林合并給藥時,相對于阿司匹林單用并不會延遲出血時間。對出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者尚無服用他達拉非片的經驗。盡管他達拉非片沒有延長健康受試者的出血時間,患有出血異常或顯著活動性消化性潰瘍的患者用藥時應謹慎,并進行謹慎的風險-受益評估。 對患者進行性傳播疾病的勸告 他達拉非片并不能對性傳播疾病產生保護。告誡患者應對性傳播疾病,包括人類免疫缺陷病毒(HIV,HumanImmunodeficiencyVirus)采取保護性措施。 在開始治療BPH前考慮其他泌尿系統疾病 在開始使用他達拉非片治療BPH之前,應該考慮可能會引起類似癥狀的其他泌尿系統疾病。此外,前列腺癌和BPH可能會同時存在。
【不良反應】:
對本品中任何成份過敏者禁用。 硝酸鹽類藥物 正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物,無論是定期和/或間歇性給藥的患者,嚴禁服用他達拉非片。臨床藥理學研究表明,他達拉非片可增強硝酸鹽類藥物的降壓作用(見【藥理毒理】)。 超敏反應 已知對他達拉非嚴重過敏的患者不得服用他達拉非片。有超敏反應的報告,包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎(見【不良反應】)。 鳥苷酸環化酶(GC,GuanylateCyclase)刺激劑 正在使用GC刺激劑(如利奧西呱)的患者不得服用他達拉非片。PDE5抑制劑,包括他達拉非片,可能會加強GC刺激劑的降壓效果。

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