阿托伐他汀鈣片

艾度硫酸酯酶β注射液

阿托伐他汀鈣

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

合肥英太制藥有限公司

北海康成(北京)醫(yī)藥科技有限公司

國藥準(zhǔn)字H20203133

國藥準(zhǔn)字SJ20200022

原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和lIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法合用或單獨使用(當(dāng)無其它治療手段時)，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

病人在開始本品治療前，應(yīng)進行標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食控制，在整個治療期間也應(yīng)維持合理膳食。應(yīng)根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目標(biāo)和患者的治療效果進行劑量的個體化調(diào)整。常用的起始劑量為10mg，每日一次。劑量調(diào)整時間間隔應(yīng)為4周或更長。阿托伐他汀鈣片最大劑量為每天一次80mg。阿托伐他汀每日用量可在一天內(nèi)的任何時間一次服用，并不受進餐影響。對于確診的冠心病患者或缺血事件危險性增加的其他患者治療目標(biāo)是LDL-C<3mmol／L(或<115mg／dL)和總膽固醇<5mmol／L(或<190mg／dL)。摘自---動脈粥樣硬化雜志1998年第140期199-270頁“在臨床實踐中冠心病的防治：歐洲冠脈疾病預(yù)防第二次聯(lián)合建議”。原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥的治療大多數(shù)患者服用阿托伐他汀鈣每日一次10mg，其血脂水平可得到控制。治療2周內(nèi)可見明顯療效，治療4周內(nèi)可見最大療效。長期治療可維持療效。雜合子型家族性高膽固醇血癥的治療患者初始劑量為每日10mg。應(yīng)遵循劑量的個體化原則并每4周為時間間隔逐步調(diào)整劑量至每日40mg。如果仍然未達到滿意療效，可選擇將劑量調(diào)整至最大劑量每日80mg或以每日40mg本品配用膽酸螯合劑治療。純合子型家族性高膽固醇血癥的治療在一項由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有相應(yīng)的LDL受體信息。這46例患者的LDL—C平均下降21％。本品的劑量可增至每日80mg。對于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量是每日10—80mg。阿托伐他汀鈣應(yīng)作為其它降脂治療措施(女LDL血漿透析法)的輔助治療。或當(dāng)無這些治療條件時，本品可單獨使用。腎功能不全患者用藥劑量腎臟疾病既不會對本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會對其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無需調(diào)整劑量。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長輸注時間，但是，輸注時間不應(yīng)超過8小時。在輸注開始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時進行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護人員進行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

對阿托伐他汀鈣片所含的任何成份過敏者禁用。活動性肝病患者、血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過正常上限3倍且原因不明者、肌病、孕期、哺乳期及任何未采取適當(dāng)避孕措施的育齡婦女禁用本品。

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市 后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個部分。 由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進行了3項臨床試驗，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗:_對31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進行了一項為期24周、單盲、活性藥物對照的Hunterase 臨床試驗。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國人，所有受試者隨機分配至三個試驗組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開展臨床試驗，尚不清楚對人體的潛在風(fēng)險。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和lIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法合用或單獨使用(當(dāng)無其它治療手段時)，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個月齡以下兒童中開展臨床試驗。

本品最常見的不良反應(yīng)為便秘、胃腸脹氣、消化不良和腹痛，通常在繼續(xù)用藥后緩解。臨床試驗中低于2％的患者因與本品有關(guān)的不良反應(yīng)而中斷治療。根據(jù)臨床研究的數(shù)據(jù)和上市后廣泛經(jīng)驗，本品的不良事件如下述。按照慣例，不良事件的估計頻率排序為：常見(<1／100，1／1000，<1／100)；罕見(<1／10000，<1／1000)；非常罕見(<1／10000)。胃腸道異常常見：便秘，胃腸脹氣，消化不良，惡心，腹瀉。不常見：厭食，嘔吐。血液和淋巴系統(tǒng)異常不常見：血小板減少癥。免疫系統(tǒng)異常：常見：變態(tài)反應(yīng)。非常罕見：過敏反應(yīng)。內(nèi)分泌紊亂：不常見：脫發(fā)，高糖血癥，低糖血癥，胰腺炎。精神：常見：失眠。不常見：健忘癥。神經(jīng)系統(tǒng)異常：常見：頭痛，頭暈，感覺異常，感覺遲鈍。不常見：外周神經(jīng)病。肝膽異常：罕見：肝炎，膽汁淤積性黃疸。皮膚／四肢：常見：皮疹，瘙癢。不常見：風(fēng)疹。非常罕見：血管神經(jīng)性水腫，大皰性皮疹(包括多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征和毒性表皮松解癥)耳-迷路異常：不常見：耳鳴。骨骼肌肉異常：常見：肌痛，關(guān)節(jié)痛。不常見：肌病。罕見：肌炎，橫紋肌溶解癥。生殖系統(tǒng)異常：不常見：陽痿。一般異常：常見：衰弱，胸痛，背痛，外周水腫。不常見：不適，體重增加。研究：與其它HMG-CoA還原酶抑制劑相同，曾報道服用本品的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。不過這些改變通常是輕微、一過性的，并不需要中斷治療。在接受本品治療的患者中具有臨床意義的血清轉(zhuǎn)氨酶升高(>正常上限3倍)的發(fā)生率為008％。所有患者中發(fā)生的這些改變均與劑量相關(guān)并且都是可逆性的。與其它臨床試驗中的HMG—CoA還原酶抑制劑相似，服用本品的患者中有2．5％的病人出現(xiàn)血清磷酸肌酸激酶(CPK)升高大于正常上限3倍。服用本品的患者中有O．4％的病人其磷酸肌酸激酶升高大于正常上限10倍。(參見【注意事項】)

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細胞表面的M6P受體結(jié)合，進入細胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長期致癌性試驗。

肝臟影響開始治療前應(yīng)做肝功檢查并定期復(fù)查。患者出現(xiàn)任何提示有肝臟損害的癥狀或體征時應(yīng)檢查肝功能。轉(zhuǎn)氨酶水平升高的患者應(yīng)加以監(jiān)測直至恢復(fù)正常。如果轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高超過正常值3倍以上，建議減低劑量或停用(見【不良反應(yīng)】)。過量飲酒和／或曾有肝疾病史患者慎用本品。骨骼肌影響與其他HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在罕見情況下，阿托伐他汀可能影響骨骼肌，引起肌痛、肌炎和肌病，可能進展為威脅生命的橫紋肌溶解癥，表現(xiàn)為CPK明顯升高(超過正常上限10倍以上)、肌球蛋白血癥和肌球蛋白尿，導(dǎo)致腎衰。治療前阿托伐他汀慎用于易感橫紋肌溶解癥的患者。下列情況應(yīng)在治療前測定CPK：——腎功能異常——甲狀腺功能低下——個人或家族遺傳性肌病史——既往他汀或貝特類藥物肌損傷史——既往肝病史和／或大量飲酒——對于70歲以上的老年人，可根據(jù)是否存在其他橫紋肌溶解癥易感因素，來判斷該項檢查的必要性。在上述情況下，應(yīng)權(quán)衡治療危險．治療獲益比，推薦進行臨床監(jiān)測。若基線CPK水平明顯升高(超過正常上限5倍)，不應(yīng)開始治療。肌酸磷酸激酶測定劇烈運動或存在任何可能使CPK增加的因素時，不應(yīng)測定CPK，這會使結(jié)果解釋發(fā)生困難。如CPK基線水平顯著升高(超過正常上限5倍)，應(yīng)于5—7天內(nèi)復(fù)查以核實結(jié)果。治療過程中——患者應(yīng)迅速報告肌痛、抽筋或無力(尤當(dāng)伴有不適或發(fā)熱時)。——若正在服藥過程中出現(xiàn)以上癥狀，應(yīng)測定CPK。一旦發(fā)現(xiàn)顯著升高(超過正常上限5倍)，應(yīng)終止治療。——如果肌肉癥狀嚴重，引起13常不適，即使CPK水平<5倍正常上限，也應(yīng)考慮終止治療。——若癥狀緩解，CPK水平恢復(fù)正常，在密切監(jiān)測下，可重新使用阿托伐他汀或換用另一類他汀，應(yīng)從最小劑量開始。——如臨床上發(fā)生CPK水平超過正常上限10倍或確診／疑診橫紋肌溶解癥時，必須停用阿托伐他汀。阿托伐他汀與下列藥物合用可增加發(fā)生橫紋肌溶解的危險性如：環(huán)孢菌素，紅霉素，克拉霉素，依曲康唑，酮康唑，奈法唑酮，煙酸，吉非貝齊，其他纖維酸衍生物或HIV蛋白酶抑制劑(見【藥物相互作用】和【不良反應(yīng)】)。

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴重速發(fā)型過敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴重速發(fā)型過敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴重速發(fā)型過敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時應(yīng)準(zhǔn)備好隨時可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴重速發(fā)型過敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴重癥狀)進行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險 在Hunterase臨床試驗及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心