多喜林(甲磺酸多沙唑嗪片)

阿德福韋酯分散片

[1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1,4-苯駢二噁烷-2-甲酰基)]哌嗪甲磺酸鹽

阿德福韋酯

常州制藥廠(chǎng)有限公司

湖南方盛制藥股份有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20070220

國(guó)藥準(zhǔn)字H20150051

原發(fā)性輕、中度高血壓，對(duì)于單獨(dú)用藥難以控制血壓的患者，可與利尿劑、β阻滯劑、鈣拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEⅠ）合用。

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?

初始劑量為1mg（1片），以減少體位性低血壓和首劑暈厥的發(fā)生率，體位性低血壓多發(fā)生在藥后2-6小時(shí)之間，故在首次給藥和每次增加劑量后的這段時(shí)間應(yīng)注意測(cè)定血壓。如停藥數(shù)天，應(yīng)按初始治療方案重新開(kāi)始用藥。初始劑量為1mg（1片），每日1次。根據(jù)患者的立位血壓反應(yīng)（基于服藥后2-6小時(shí)和24小時(shí)的測(cè)定值），用藥劑量可增加至2mg(2片)每日1次，以后可根據(jù)需要增至4mg(4片)每日1次，然后6mg（6片）每日1次，以獲得理想的降壓效果。劑量超過(guò)4mg增加過(guò)度體位性作用包括暈厥、體位性頭暈/眩暈和體位性

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用本品治療。成人(18-65歲) 對(duì)...

已知對(duì)喹唑啉類(lèi)（如哌唑嗪和特拉唑嗪）或本品的任何成份過(guò)敏者禁用。近期發(fā)生心肌梗塞者禁用。已接受多沙唑嗪治療者如發(fā)生心肌梗塞，應(yīng)針對(duì)個(gè)體情況決定其梗塞后的治療。有胃腸道梗阻、食道梗阻或任何程度胃腸道腔徑縮窄病史者禁用本品。

一項(xiàng)480例中國(guó)HBeAg陽(yáng)性的代償性慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期52周的研究，經(jīng)研究者評(píng)估認(rèn)為與藥物有關(guān)的不良事件 ：疲乏、胃腸道反應(yīng)（腹部不適、上腹痛、腹瀉、惡心、胃部不適）、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫發(fā)、肝區(qū)痛、自發(fā)流產(chǎn)、失眠、實(shí)驗(yàn)室檢查異常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少），任何單個(gè)不良事件的總體發(fā)生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常見(jiàn)的為疲乏。唯一的嚴(yán)重不良反應(yīng)為1例自發(fā)流產(chǎn)。 在兩項(xiàng)針對(duì)HBeAg陽(yáng)性和陰性的慢性乙型肝炎患者的國(guó)際研究中，阿德福韋酯10mg和安慰劑組48周的療程中，不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。本品治療組的患者中發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有與治療相關(guān)的臨床不良事件包括 ：乏力、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良。阿德福韋酯10 mg組觀(guān)察到的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常的發(fā)生率與安慰劑組相似。但安慰劑組發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的比率較高。 在研究437和438研究中，患者分別接受阿德福韋酯10 mg和安慰劑，療程48周。在延長(zhǎng)期的治療中，492例患者接受了

原發(fā)性輕、中度高血壓，對(duì)于單獨(dú)用藥難以控制血壓的患者，可與利尿劑、β阻滯劑、鈣拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEⅠ）合用。

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?

在有對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為體位性低血壓（很少伴有暈厥），非特異性不良反應(yīng)包括：頭暈、乏力、低血壓、外周性水腫、呼吸困難、頭痛、不適、體位性頭暈、眩暈、虛弱、嗜睡、胃腸道反應(yīng)（腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、胃腸炎）、口干、背痛、胸痛、心悸、心動(dòng)過(guò)速、肌痛、支氣管炎、咳嗽、瘙癢、尿失禁、膀胱炎及鼻炎。曾有易激怒和震顫（罕見(jiàn)病例）的報(bào)道。偶有與包括多沙唑嗪在內(nèi)的α1受體阻滯劑相關(guān)的陰莖異常勃起和陽(yáng)痿報(bào)道。也有藥物過(guò)敏反應(yīng)、皮疹、血小板減少癥、紫癜、鼻出血、白細(xì)胞減少、血尿、膽汁淤積、黃疸、肝功能檢查異常

藥效學(xué)特征作用機(jī)制： nbsp; 阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類(lèi)似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過(guò)下列兩種方式來(lái)抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長(zhǎng)終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對(duì)人類(lèi)DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。抗病毒活性： 通過(guò)轉(zhuǎn)染HBV的人類(lèi)干細(xì)胞瘤細(xì)胞系確定阿德福韋體外抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現(xiàn)出附加的抗-HBV活性。耐藥性： 對(duì)接受阿德福韋酯治療仍然可檢測(cè)到血清HBV DNA的患者進(jìn)行了長(zhǎng)期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的

【注意事項(xiàng)】心絞痛患者在接受多沙唑嗪治療之前先采用可有效預(yù)防心絞痛發(fā)作的藥物治療。心絞痛患者從β受體阻滯劑轉(zhuǎn)換為多沙唑嗪時(shí)，應(yīng)充分注意β受體阻滯劑的撤藥反應(yīng)，直到患者血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后才開(kāi)始服用多沙唑嗪。有癥狀的心衰患者，在服用多沙唑嗪之前應(yīng)先接受針對(duì)心衰治療。接受過(guò)心衰治療的患者，考慮到病情惡化的可能，在多沙唑嗪治療早期應(yīng)加強(qiáng)隨訪(fǎng)。昏厥與“首過(guò)效應(yīng)”：多沙唑嗪與其他α阻滯劑一樣，能引起明顯的低血壓（特別在直立位時(shí)），可出現(xiàn)昏厥和其它直立癥狀（如頭昏）。首次服藥、加量或停藥數(shù)日后再次用藥常會(huì)出現(xiàn)明顯的直立效

使用的劑量不允許超過(guò)推薦的劑量。最佳療程尚未確定。肝功能 ： 停止治療后的肝炎惡化。在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福韋酯治療）的患者中，已有報(bào)告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能數(shù)月，包括臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。需要時(shí)應(yīng)恢復(fù)乙型肝炎的治療。國(guó)外臨床試驗(yàn)中，約25％的患者在停止阿德福韋酯治療后發(fā)生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。這些事件大多發(fā)生于停止治療后的12周內(nèi)。這些出現(xiàn)肝炎加重的患者，其HBeAg通常未發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，表現(xiàn)為ALT升高并重新出現(xiàn)病毒復(fù)制。在對(duì)肝功能代償?shù)腍BeAg陽(yáng)性和HBeAg陰性患者進(jìn)行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代償?shù)陌l(fā)生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能發(fā)生肝功能失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)增加。盡管大多數(shù)事件看來(lái)是自限性的，或在重新開(kāi)始治療后緩解，但已有肝炎惡化嚴(yán)重病例的報(bào)告，包括個(gè)別死亡病例。因此，患者在停止治療后必須接受密切監(jiān)測(cè)。