發病與膽紅素化學特性有關。
未與白蛋白聯結的未結合膽紅素呈游離狀態，分子量小，能通過血腦屏障(blood brain barrier,BBB)，進入腦細胞后可使腦細胞內的線粒體氧化磷酸化的偶聯作用脫節，即解偶聯作用。因此腦細胞的能量產生受到抑制，使腦細胞受損。Mirra等姉BBB的通透性隨血清膽紅素增高而增加，膽紅素可能降低細胞表面張力及對腦毛細血管內皮細胞壁的毒性作用，使BBB通透性增加。
與白蛋白聯結的未結合膽紅素、是脂溶血性的白蛋白復合體，分子量大，不能通過BBB和細胞膜，但近年認為在缺氧、感染、脫水、低血糖、酸中毒及高張輸液等的影響下，BBB可暫時開放，使大分子與白蛋白聯結的未結合膽紅素也能進入腦組織，累及較廣泛的部位。當血液中有仙陰離子增高或pH下降時，也可成為游離膽紅素而透過細胞膜，進入含有豐富磷脂的神經細胞形成膽紅素腦病。
與肝細胞內的葡萄糖醛酸結合成為結合膽紅素是水溶性的，能通過肝、腎排泄、不引起膽紅素腦病。
膽紅素腦病幾乎僅發生于新生兒時期，主要由于下列因素：
1、酶系統不成熟 肝細胞不能有效地將未結合膽紅素結合成結合膽紅素。
2、嚴重的高膽紅素血癥 較多見，如新生兒溶血病，先天性非溶血性黃疸(克一納氏綜合征)，以及藥物中毒(維生素K3)等，均可使未結合膽紅素增高。
3、血腦屏障功能較差 未結合膽紅素易于通過而與腦組織結合，早產兒更差，各種感染、窒息缺氧因素可影響BBB柵欄作用的完整性。
4、血漿白蛋白含量較低 附著未結合膽紅素的能力有限。
5、酸中毒 新生兒患病易發生酸中毒，可促使BBB開放，使細胞攝取紅素增加。
6、奪取白蛋白聯結使膽紅素游離 外耕牛性有磺胺異噁唑、水楊酸鹽、苯甲酸鈉、新生霉素，先鋒霉素、新型青霉素Ⅱ、消炎痛等，內源性有正鐵血紅素、膽酸和饑餓、低血糖或寒冷刺激時體內游離脂肪酸增高等。
