一、發(fā)病原因

　　暴發(fā)性肝衰竭的病因多種多樣，根據(jù)病原可分為感染性、毒素性、代謝性、浸潤性、自身免疫性、缺血性、放射損傷性及原因不明性。

　　 1.感染性

病毒感染，尤其是病毒性肝炎是我國暴發(fā)性肝衰竭最常見的原因，其他病毒也偶有發(fā)現(xiàn)。

　　(1)肝炎病毒：

目前發(fā)現(xiàn)的肝炎病毒有7種，依次分別為甲型肝炎病毒(hepatitis A virus，HAV)、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、丁型肝炎病毒(hepatitis D virus，HDV)、戊型肝炎病毒(hepatitis E virus，HEV)、庚型肝炎病毒(hepatitis G virus，HGV亦稱為GBV-C)和TTV(TT為在其體內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)該病毒的患者姓名的縮寫)。單純HAV感染很少引起暴發(fā)性肝衰竭，其危險性約為0.01%～0.1%，1988年我國上海甲型肝炎流行，共發(fā)病30余萬人，死于單純HAV感染者僅25例。但甲型肝炎合并其他慢性肝炎時發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險性明顯增加，尤其是合并慢性活動性乙型肝炎、慢性丙型肝炎或肝硬化，但HBsAg攜帶者合并甲型肝炎則預后良好。單獨HBV感染或HDV同時感染是發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的主要原因。當HBV前C區(qū)第1896位發(fā)生G→A點突變時，使原來為色氨酸的密碼TGG變?yōu)榻K止密碼TAG，導致前C蛋白的合成中斷，HBeAg轉為陰性，此突變株可引起HBeAg陰性的暴發(fā)性乙型肝炎，HBeAg陽性的暴發(fā)性乙型肝炎則是由野生株引起。HDV是一種缺陷病毒，需要HBV的表面抗原HBsAg作為其病毒的外殼，所以HDV的感染可以是與HBV同時感染，也可以是慢性HBV感染者重疊感染HDV，HDV感染者發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險性遠大于單純HBV感染者，HBV慢性攜帶者在感染HDV后也可發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。HCV引起暴發(fā)性肝衰竭的作用尚不明確，在日本等亞洲地區(qū)HCV感染可能是暴發(fā)性肝衰竭的主要原因之一。意大利的Vento等對血清甲肝抗體陰性的163例慢性乙型肝炎和432例慢性丙型肝炎進行了為期7年的隨訪，其中有10例慢性乙肝患者和17例慢性丙肝患者重疊感染了甲肝，在所有77例重疊感染甲肝的慢性肝炎患者中，有7例慢性丙肝重疊感染甲肝的患者發(fā)生了暴發(fā)性肝衰竭，而慢性乙肝重疊感染甲肝者中，無一例暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生。在戊型肝炎流行地區(qū)，HEV感染可引起暴發(fā)性肝衰竭，妊娠婦女，尤其是妊娠第三期患戊型肝炎，發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭的危險性高達20%～40%。在非妊娠婦女，HEV感染也可導致暴發(fā)性肝衰竭。德國的一項研究證實，在22例暴發(fā)性肝衰竭患者中，11例血清GBV-C/HGV RNA陽性，7例暴發(fā)性乙肝中有6例GBV-C/HGVRNA陽性，10例暴發(fā)性非甲-戊肝炎中5例GBV-C/HGV RNA陽性，其他作者也在少數(shù)暴發(fā)性肝衰竭患者中發(fā)現(xiàn)有GBV-C/HGV存在。據(jù)1998年Hadziyannis對全球報道的22篇文獻364例患者的分析，在原因不明的暴發(fā)性肝衰竭中GBV-C/HGV的感染率為20%，但在暴發(fā)性乙、丙、丁型肝炎中GBV-C/HGV的感染率相似或更高，因此推斷在暴發(fā)性肝衰竭時GBV-C/HGV的出現(xiàn)是一種繼發(fā)感染或同時感染，而不是暴發(fā)性肝衰竭的病因。TTV DNA在原因不明的暴發(fā)性肝衰竭患者中的陽性率為19%～27%，且可在發(fā)病初時檢測到，因此不能排除TTV作為暴發(fā)性肝衰竭的病因。

　　(2)其他病毒感染：

免疫低下、免疫抑制、新生兒及AIDS患者感染其他病毒也可導致暴發(fā)性肝衰竭。如單純皰疹病毒感染，尤其是新生兒的播散性感染及免疫功能低下者可導致致死性的暴發(fā)性肝衰竭。AIDS患者及免疫抑制患者感染水痘-帶狀皰疹病毒，可導致水痘性肝炎，發(fā)生暴發(fā)性肝衰竭。由E-B(Epstein-Barr)病毒感染引起的暴發(fā)性肝衰竭已有16例報告，免疫功能正常者也可發(fā)生，其病死率高達87%。其他如巨細胞病毒、副黏病毒感染也可導致暴發(fā)性肝衰竭。

　　2.毒素性

　　(1)藥物的特異質反應：

許多藥物可引起暴發(fā)性肝衰竭，其中常見的藥物有麻醉藥氟烷、異氟烷、甲氧氟烷、氯仿等，抗結核藥物如異煙肼、利福平，抗抑郁藥如苯乙肼及苯妥因鈉、可卡因、氯丙嗪等，抗凝藥如雙香豆素，磺胺類藥物如水楊酸偶氮磺胺吡啶，非固醇類雄激素拮抗藥Bicalutamide，酒精中毒治療藥二硫化四乙基秋蘭姆(disulfiram)，娛樂性藥物“舞蹈藥”ecstasy，降壓藥乙肼苯噠嗪，抗癲癇藥丙戊酸，以及抗甲狀腺藥物、非固醇類抗炎藥物、二性霉素B、甲基多巴、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、鎮(zhèn)靜藥等。

　　(2)毒性反應：

對乙酰氨基酚(醋氨酚)是最常見的藥物之一，也是歐美國家暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生的最主要原因，在營養(yǎng)不良或饑餓狀況下，肝臟谷胱甘肽減少，對藥物的敏感性增加，甚至治療劑量的對乙酰氨基酚也可引起暴發(fā)性肝衰竭。還有非那西丁和水楊酸鹽等。某些化學性毒物及然性毒物均可引起暴發(fā)性肝衰竭，前者如四氯化碳、半乳糖胺、酒精、四環(huán)素、磷等，后者包括某些草藥及毒蕈(如瓢蕈、白毒傘蕈、粟茸蕈等)、黃曲霉毒素、細菌毒素等。

　　3.代謝性

引起暴發(fā)性肝衰竭最常見的代謝性疾病是Wilson病，亦稱為肝豆狀核變性，可伴有溶血性貧血或溶血危象，角膜可有Kayser-Fleischer環(huán)，血清轉氨酶和堿性磷酸酶水平相對較低，有時可有視野模糊及無結石性膽囊炎。

　　4.浸潤性

包括脂肪浸潤和腫瘤浸潤，均可導致暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)生。脂肪的肝浸潤包括妊娠急性脂肪肝、Reye綜合征等，大量脂肪滴占據(jù)了肝細胞體積的絕大部分，使肝細胞不能發(fā)揮正常功能，應用丙戊酸或靜脈應用大劑量四環(huán)素也可引起類似病變。肝臟腫瘤浸潤導致暴發(fā)性肝衰竭是一種不常見的表現(xiàn)，肝臟的原發(fā)性或轉移性腫瘤均可引起，包括黑色素瘤、惡性淋巴瘤、小細胞肺癌、尿道上皮癌等，有時腫瘤可廣泛性地轉移到肝血竇，而在肝內(nèi)探查不到轉移結節(jié)，臨床表現(xiàn)為暴發(fā)性肝衰竭。

　　5.自身免疫性

自身免疫性肝病是指一系列累及肝臟的免疫性疾病。包括自身免疫性肝炎、自身免疫性硬化性膽管炎及肝移植后自身免疫性肝炎，臨床檢查可有平滑肌抗體、抗核抗體及肝腎微粒體抗體陽性。前二者主要是由于基因方面的異常易于產(chǎn)生自身免疫，其肝臟自身抗原多肽被T淋巴細胞識別后產(chǎn)生針對肝臟的自身免疫性損傷。肝移植后自身免疫性肝炎的發(fā)病機制仍然不清。一種類風濕性疾病成年發(fā)病的Still病，有時也累及肝臟導致暴發(fā)性肝衰竭。

　　6.缺血性

血管性因素導致暴發(fā)性肝衰竭很少見。肝臟缺血可由全身性血流動力學改變(如心源性休克、中暑及反復發(fā)生的心律失常等)所致，也可由局部性的血流動力學障礙(如急性肝前靜脈阻塞)引起。

　　7.放射損傷性

放射損傷導致的暴發(fā)性肝衰竭并不多見，急性放射病或肝臟局部大劑量放療有時也可引起暴發(fā)性肝衰竭。

　　8.其他

乙肝病毒攜帶者在應用干擾素和免疫抑制藥治療時，肝功能可惡化，有時導致暴發(fā)性肝衰竭。另外，除以上病因外，還有約1/3的暴發(fā)性肝衰竭患者病因不明，一般認為這部分患者的病因與肝炎病毒有關，可統(tǒng)稱為非甲-庚肝炎。

　　二、發(fā)病機制

　　暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)病機制因病因的不同而異。在我國病毒性肝炎是暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生最常見的原因，其中乙型肝炎的發(fā)病機制研究最為廣泛。目前認為細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)是導致肝細胞廣泛性壞死的主要效應細胞。CTL細胞通過雙識別機制攻擊受HBV感染的肝細胞，受主要組織相容復合物(major histocompatibility complex，MHC)-Ⅰ的限制。受攻擊的肝細胞膜上需同時表達HBV的膜抗原HBcAg及MHC-Ⅰ，CTL也必須同時識別這兩種抗原才能與靶細胞結合，釋放穿孔素及其他淋巴因子攻擊溶解靶細胞;CTL細胞表面還有淋巴細胞功能相關性抗原-1(lymphocyte functionassociated antigen-l，LFA-l)，肝細胞膜上則存在LFA-1的配基-細胞間黏附分子-l(intercellular adhesion molecule-l，ICAM-l)，使得肝細胞可吸引表達LFA-l的CTL細胞，并使其與肝細胞黏附，促進CTL與肝細胞的雙識別，強化CTL對肝細胞的毒性反應;肝細胞膜上還存在Fas抗原，可與CTL膜上的Fas配體相互作用，誘導肝細胞的凋亡;在肝臟遭受以上的免疫損傷時，其解毒功能受損，容易形成內(nèi)毒素血癥，導致肝臟內(nèi)外的單核-巨噬細胞系統(tǒng)釋放多種細胞因子，加重肝臟損害，其中最重要的是腫瘤壞死因子-ɑ(tumornecrosis factor-α，TNF-ɑ)，TNF-ɑ可與肝細胞膜上表達的TNF-ɑ受體結合，激活蛋白酶及磷脂酶A2，誘導自由基產(chǎn)生，導致膜性結構損傷和DNA斷裂，還可與竇內(nèi)皮細胞膜上的受體結合，損傷竇內(nèi)皮細胞，促使肝血竇內(nèi)纖維蛋白沉積和微血栓形成，造成肝細胞的微循環(huán)障礙細胞壞死，TNF-ɑ還可誘生一氧化氮損傷肝細胞，HBV感染則可促進肝細胞對TNF-ɑ的敏感性;另外，HBV前C區(qū)的突變使HBeAg的合成中斷，血清中HBeAg消失，由于HBeAg與肝細胞膜上表達的CTL的靶抗原HBcAg對CTL有交叉反應，血清中HBeAg的對CTL的干擾和抑制作用消失，使得更多的CTL得以攻擊HBcAg陽性的肝細胞，導致大量肝細胞死亡。HCV感染導致的暴發(fā)性肝衰竭發(fā)病機制與HBV感染相似。甲型肝炎的發(fā)病機制也是以免疫反應為主，在早期由于HAV在肝細胞內(nèi)大量增殖及CTL細胞的毒性作用共同導致肝細胞損傷，病程后期由內(nèi)源性γ-干擾素誘導被感染的肝細胞膜上的MHC-Ⅰ表達，促進CTL的作用，殺傷肝細胞，清除HAV。HDV與HBV重疊感染易致大塊肝壞死，可能是HDV對肝細胞的直接致病性與機體的免疫病理損傷共同作用所致。HEV感染所導致的肝細胞損傷可能是由細胞免疫反應所致，孕婦感染HEV容易引起暴發(fā)性肝衰竭的原因可能是由于孕婦血清免疫球蛋白水平低下或對HEV的敏感性和反應性增高有關。GBV-C/HGV與TTV導致暴發(fā)性肝衰竭的發(fā)病機制仍然不清。

　　直接肝毒性藥物可直接損傷肝細胞，或經(jīng)肝細胞轉化后其中間產(chǎn)物具有肝細胞毒，這些物質與肝內(nèi)的谷胱甘肽結合而解毒，當肝細胞的谷胱甘肽被耗竭時，則發(fā)生肝細胞中毒壞死;還有的藥物作為半抗原與體內(nèi)蛋白結合成為全抗原，引起免疫反應造成肝損害。直接肝毒性藥物如對乙酰氨基酚，其中間代謝產(chǎn)物具有明顯的肝毒性，在過量服用或饑餓時，肝內(nèi)谷胱甘肽被耗竭，導致肝細胞中毒死亡，誘發(fā)肝衰竭。這類藥物引起的肝臟損傷有明確的量-效關系。特異質性藥物則無明確的量-效關系，如異煙肼在肝臟經(jīng)乙酰化反應形成異菸酸和乙酰肼，乙酰肼能與肝細胞內(nèi)的大分子結合導致細胞死亡，其確切的機制尚不清楚，可能與藥物作為半抗原引起的免疫損傷有關，也可能與藥物中間代謝產(chǎn)物有關，還可能與機體的狀態(tài)有關。

　　Wilson病為常染色體隱性遺傳病，患者腸道對銅的吸收超常，而肝臟僅能合成極少銅藍蛋白，血清中呈直接反應的銅增多，導致過多的銅沉積于組織，引起肝、腦、腎組織損傷及角膜K-F環(huán)的形成。腫瘤細胞肝內(nèi)浸潤導致暴發(fā)性肝衰竭的機制仍待進一步研究，有人發(fā)現(xiàn)在此種患者肝內(nèi)肝細胞的壞死較腫瘤細胞壞死嚴重，且與腫瘤對肝血竇的侵犯程度有密切的關系，因此認為肝細胞缺氧壞死是腫瘤肝轉移引起暴發(fā)性肝衰竭的原因之一。另外暴發(fā)性肝衰竭時常有內(nèi)毒素血癥存在，內(nèi)毒素可引起肝內(nèi)的胸腺和激活調節(jié)的化學增活素(thymus and activation-regulated chemokine，TARC)活性增高，TARC對CD4 的2型輔助T細胞有化學吸引作用，使CD4 的2型輔助T細胞對肝實質的浸潤增多，進一步加重肝細胞的壞死。

　　傳統(tǒng)認為暴發(fā)性肝衰竭的病理基礎是大塊肝壞死，但近年來的研究證實暴發(fā)性肝衰竭的肝臟病理改變有明顯的多樣性。臨床診斷為暴發(fā)性肝衰竭者，病理上可分為3型：即大塊肝壞死、亞大塊肝壞死和肝硬化。大塊肝壞死型大體觀肝臟明顯縮小，包膜皺縮，肝實質色彩斑駁，切面可見不規(guī)則的殘余肝組織;鏡下可見小葉內(nèi)肝細胞消失，網(wǎng)狀支架塌陷，在門管區(qū)外圍和肝小葉周邊偶見狹窄的肝實質和少量水腫變性的肝細胞并有膽汁淤積，肝竇內(nèi)有稀疏的慢性炎癥細胞、肥大的Kupffer細胞及巨噬細胞，門管區(qū)有不同程度的小膽管增生。亞大塊肝壞死型大體觀肝臟萎縮程度較輕，切面見融合性壞死面積占30%～90%，形成不同程度的亞大塊肝壞死;鏡下肝細胞廣泛腫脹，常見假腺泡樣轉化及顯著的膽汁淤積，有時可見巨細胞轉化，門管區(qū)小膽管普遍增生，炎細胞浸潤，有時可見小膽管炎反應。肝硬化型肝臟外觀及切面呈典型的肝硬化特征，鏡下顯示在肝硬化的基礎上有不同程度的炎癥反應。

　　值得注意的是在暴發(fā)性肝衰竭患者肝臟壞死區(qū)的分布和各肝葉壞死程度呈極顯著的非均質性，在不同部位肝穿刺活檢的結果可以完全不同，因此肝穿刺活檢對確診和判斷預后的價值是有限的;臨床表現(xiàn)相同的暴發(fā)性肝衰竭其肝臟組織病理表現(xiàn)可完全不同;殘留的肝細胞的多少可能并不能決定存活率的高低;另外暴發(fā)性肝衰竭也可發(fā)生于肝硬化的基礎上。