垂體腺瘤疾病病因
一、發病原因
目前認為垂體腺瘤來源于腺垂體細胞，如單激素細胞腺瘤如生長激素、泌乳素細胞腺瘤等來源于分泌相應激素的腺細胞，而對一些多激素來源的腺瘤還有爭議。過去一直認為一種細胞只能分泌一種相應的激素，20世紀70年代Zimmemrman用PAP法研究5例正常人垂體組織證實，在同一種細胞內具有能與生長激素和泌乳素兩種激素抗體結合的顆粒，說明兩種激素可以同時在同一垂體細胞內產生。Midyley認為促卵泡素和黃體生成素可由同一種細胞分泌。Horvath報告了9例垂體泌乳素、生長激素細胞腺瘤。Kovacs也指出在非腫瘤情況下這種雙激素分泌細胞同樣散在于腺垂體中，只是數量較少而已。上述研究結果說明，垂體內一種細胞不是只能分泌一種相應的激素。這類多激素細胞腺瘤，稱之為“異源性垂體腺瘤”。其發生機制一般認為與瘤細胞的基因表達有關，可能牽涉到基因的不穩定性和優勢選擇，也可能是細胞表型的變化，而沒有基因潛能的變化。
近年來認為嫌色細胞腺瘤來源于分化程度較低或未分化的細胞，這種細胞可以向其他分泌激素的細胞轉化，臨床上可伴有相應激素分泌增多的癥狀，電鏡下可見分泌顆粒。Leuis認為這類非功能垂體腺瘤雖有分泌顆粒，但瘤細胞分化較低，未能形成有生物效應的激素。Kovacs認為這種瘤細胞能夠合成少量的激素或產生無活性的激素前體;或為目前尚未能檢測的激素。Betzdorf測定瘤細胞組織培養液內生長激素的濃度，發現一些嫌色性細胞瘤與嗜酸性細胞瘤同樣是升高的，這就可解釋一些嫌色細胞腺瘤為什么伴有肢端肥大癥。
二、發病機制
垂體腺瘤的發病機制研究可歸為兩大學說：一為垂體內在異常學說，另一為下丘腦調節機制失常學說。采用分子生物學方法研究后，使長期以來一直有爭議的垂體學說和下丘腦學說趨向于統一。目前認為垂體腺瘤的發展可分為兩個階段——起始階段和促進階段，即垂體細胞先發生突變，然后在內外因素的促進下突變的細胞增生，發展為垂體腺瘤。
1.垂體內在異常
(1)基因突變：
垂體細胞的基因突變在垂體腺瘤發生中的作用近年受到高度重視，目前，已肯定的主要為一些與細胞信號轉導有關的基因的點突變，這些基因包括G蛋白Gs的α亞單位(Gsα)基因、ras原癌基因、蛋白激酶C的α亞型(PKCα)基因等。
Gsα是最先明確與垂體腺瘤有關的基因。這方面的研究始于20世紀80年代中期，當時有人發現約1/3的GH腺瘤腺苷酸環化酶(adenosine cyclase，AC)活性及cAMP水平升高且不受GHRH和霍亂毒素(可通過刺激Gs而激活AC)的調節。稍后的研究證實：GH瘤細胞內AC的激活乃Gsα的突變所致。Gsα有2個突變熱點，其一使201位精氨酸變成半胱氨酸或組氨酸;另一使227位谷氨酰胺變成精氨酸或亮氨酸。此2位點對于Gsα的GTP酶活性極為重要，突變使得Gsα的GTP酶活性下降，導致Gs信號系統持續地處于激活狀態，于是cAMP產生增加。在垂體細胞，cAMP不僅與激素的合成和釋放有關，而且參與細胞的增生。有人發現，霍亂毒素轉基因小鼠的垂體出現增生，說明Gs信號系統的激活確實可引起垂體細胞的增殖。目前已知，約40%的GH瘤和約10%的無功能垂體腺瘤與Gsα的突變有關。Gsα基因現已被視為原癌基因，稱為gsp。Gi也是一種G蛋白，其功能與Gs相反。Gi的突變亦與垂體腺瘤有關。有人在32例ACTH瘤中發現2例，22例無功能垂體腺瘤中發現3例有Giα亞單位的突變。Giα也已被視為原癌基因，稱為gip。其他G蛋白與垂體腺瘤的關系尚不清楚。
ras原癌基因的產物P21ras在細胞的信號轉導中具有重要的作用。現已發現，ras原癌基因的激活是許多人類腫瘤的重要原因。Ras基因的突變在人類垂體腺瘤中也具有一定的意義，有人研究了11例無功能垂體腺瘤、6例GH瘤和2例PRL瘤，只在1例PRL瘤中發現有ras的突變，這提示ras基因的突變在人類垂體腺瘤中較為罕見。其后的一些研究也得到相似的結論。目前認為，盡管ras原癌基因的突變在人類非內分泌腫瘤中具有重要的地位，但不是人類內分泌腫瘤的常見病因。
PKC是一類在細胞信號轉導中發揮重要作用的蛋白激酶。Alvaro等發現，垂體腺瘤組織的PKC表達水平較正常垂體組織高;侵襲性垂體腺瘤PKC的表達更高。他們還發現一些侵襲性垂體腺瘤的PKCα有突變，使其294位天冬氨酸變成甘氨酸，這一突變位點正好位于PKCα分子的V3區，此區含有Ca2 結合位點，上述突變導致PKCα過度激活。PKC可調節細胞外多種蛋白酶、膠原酶的活性，PKC活性的升高可促進腫瘤向正常組織的浸潤。故目前認為，PKCα的突變與垂體腺瘤的侵襲性有關。
研究顯示，垂體瘤組織的PTTG表達顯著增加，提示PTTG在垂體瘤的形成和發展過程中具有一定的作用。目前，對PTTG的作用機制尚不清楚，但有關的研究已提供了一些信息。人PTTG蛋白含有SH3入塢基序(motif)，提示它與細胞的信號傳導有關。人PTTG蛋白還可誘導成纖維細胞生長因子(FGF)的表達，而FGF可促進細胞的生長和血管生成。因此，PTTG蛋白可能通過影響細胞信號轉導和促進FGF的表達而發揮致瘤作用。
有些研究顯示，一些垂體腺瘤瘤細胞cmyc、c-fos的表達增加，提示這些原癌基因可能也參與垂體腺瘤的發生發展。垂體腺瘤細胞可產生許多生物活性物質，包括下丘腦促垂體釋放激素(TRH、CRH、GHRH)、生長因子等，這些生物活性物質在垂體腺瘤的發生發展中可能也起一定的作用。
(2)激素受體的異常：
下丘腦激素或因子可作用于垂體細胞表面的受體而發揮效應，這些受體的數目和(或)親和力的改變、表達異常、受體-G蛋白-效應器偶聯異常在垂體腺瘤的發生中具有重要的作用。
①多巴胺受體：多巴胺受體有DL、D2、D3、D4、D5 5種亞型，它們均為G蛋白偶聯受體。垂體細胞表達的為D2亞型，它有D2A和D2B 2種異形體，這2種異形體是由于mRNA剪接的不同而形成的。D2B較D2A略短，其信號轉導的能力較D2A為低。
②生長抑素(SS)受體：SS受體(SSTR)有5種亞型：SSTR1、SSTR2、SSTR3、SSTR4和SSTR5，它們與SS-14和SS-28都能高親和力地結合。SS類似物奧曲肽(octeotide)與SSTR2和SSTR5的親和力較高，與SSTR3的親和力中等，與SSTR1和SSTR4的親和力則較低。SS及其類似物抑制GH釋放的作用主要由SSTR2介導：SSTR2激活后可抑制AC的活性，使K 通道開放，細胞超極化，于是細胞膜上的電壓依從性Ca2 通道關閉，引起[Ca2 ]i下降，從而抑制GH的釋放。SS及其類似物抑制GH細胞增生的作用主要由磷酸酪氨酸磷酸酶的激活來實現，由SSTR2和SSTR5共同介導。
GH瘤細胞表達多種SSTR亞型，其中比較重要的為SSTR2和SSTR5，此2亞型激活后可使[Ca2 ]i和cAMP水平降低，故既能抑制GH的釋放又能阻止GH細胞的增生。體外結合實驗表明：SS結合位點的數目與腫瘤對SS類似物的反應性相關，結合位點越多則SS類似物的治療效果越好。gsp突變性GH瘤的SS結合位點一般較多，此種腫瘤對奧曲肽的反應較好。
用核酸雜交技術在PRL瘤、ACTH瘤、TSH瘤及無功能垂體腺瘤中也檢測到各種亞型SSTR的mRNA，說明這些腫瘤細胞中也有SSTR的表達。這些受體激活后也可引起[Ca2 ]i和cAMP水平的下降，提示它們也具有功能。但是，有些腫瘤細胞上的SSTR興奮后卻使[Ca2 ]i升高，這可能因SSTR-G蛋白-效應器偶聯異常所致。
③TRH受體：TRH受體也屬于GPCR，它與Gq偶聯，興奮后可激活磷脂酶Cβ(PLCβ)，使[Ca2 ]i升高。大多數PRL瘤細胞存在高親和力TRH受體，但這些腫瘤對TRH無反應，原因未明，推測可能與受體后缺陷有關。TSH瘤罕見，是否含有TRH受體尚不清楚。有些學者基于大多數TSH瘤對TRH無反應這一事實，認為TSH瘤不表達TRH受體或雖表達但表達產物無功能。與PRL瘤和TSH瘤相反，不少GH瘤(40%～50%)、無功能垂體腺瘤(30%～50%)、ACTH瘤(20%～30%)、促性腺激素瘤(70%～80%)對TRH有反應，說明這些腫瘤表達TRH受體，這一點雖無治療意義但卻有一定的診斷價值。
④GnRH受體：GnRH受體也屬于GPCR，受體興奮后可激活磷脂酶Cβ，使[Ca2 ]i升高，產生一系列效應。絕大多數促性腺激素瘤表達GnRH受體，對GnRH有反應。有些促性腺激素瘤對GnRH無反應，原因可能是這些腫瘤的GnRH受體后信號轉導系統有缺陷。促性腺激素瘤細胞的GnRH受體同正常的GnRH受體有明顯的不同：后者在受到持續性GnRH刺激時表現出失敏現象，即不再對GnRH有反應;前者無失敏現象，即對GnRH的持續刺激仍有反應。由于促性腺激素瘤的GnRH受體不存在失敏現象，故長效GnRH類似物對這些腫瘤效果不佳。
有15%～20%的GH瘤和ACTH瘤也表達GnRH受體，這些患者在給予GnRH后血GH或ACTH水平明顯升高，說明這些受體是有功能的。大多數無功能垂體腺瘤患者在接受GnRH后血促性腺激素和(或)其亞單位水平升高，說明無功能垂體腺瘤也存在GnRH受體。
⑤GHRH受體：大多數GH瘤表達有GHRH受體，這些腫瘤對GHRH有反應。核酸雜交研究顯示，GH瘤對GHRH的反應性與GHRH受體mRNA水平之間無相關關系。其他垂體腺瘤如PRL瘤、ACTH瘤及無功能垂體腺瘤也含有GHRH受體，但表達水平低，這些腫瘤對GHRH的反應也差。GHRH受體無失敏現象。
⑥CRH受體：CRH受體也屬GPCR，受體活化后可激活AC。ACTH瘤表達有CRH受體，這是它們對CRH有反應的基礎。ACTH瘤的CRH受體既不受皮質醇的調節，也不受CRH的調節。非ACTH瘤罕有CRH受體的表達。
2.調節機制的失常
很早就有人提出，激素調節機制的失常是引起垂體腺瘤的重要原因，支持這一學說的證據有：下丘腦GHRH瘤和CRH瘤可分別引起垂體GH瘤和ACTH瘤;異位GHRH也能引起GH瘤，惟作用較下丘腦GHRH瘤為弱(原因可能是后者產生的GHRH直接進入垂體門脈系統，故垂體局部GHRH濃度較高)。近年的動物實驗證明：GHRH轉基因小鼠極易發生GH瘤。這些均說明下丘腦促垂體釋放激素在垂體腺瘤的發生中具有重要作用。那么，下丘腦抑垂體激素(因子)的缺乏是否也能引起垂體腺瘤呢？這方面尚缺少有說服力的證據。一些研究顯示，PRL瘤的病人下丘腦多巴胺水平并無下降，提示下丘腦抑制因子的缺乏在垂體腺瘤的發病中可能不起重要的作用。
外周靶腺激素水平的下降可減弱其對垂體的抑制作用，從而促進相應的垂體細胞的增生，如Cushing病患者切除雙側腎上腺后可使原已存在的ACTH微腺瘤轉變成大腺瘤(Nelson綜合征)。有研究指出，原發性性腺功能減退者垂體腺瘤的發病率并不高于普通人群;原發性甲狀腺功能減退者雖有TSH細胞的增生但罕有TSH瘤，這些提示外周靶腺激素的缺乏不是垂體腺瘤發生的始動因素。
近年，一些學者運用分子生物學技術對垂體腺瘤細胞的克隆性作了研究，這使得人們對垂體腺瘤的發生機制有了新的認識。根據下丘腦調節失常學說，垂體腺瘤應為多克隆起源;根據垂體起源學說，垂體腺瘤應為單克隆起源。Alexander等的研究表明，幾乎所有垂體腺瘤都是單克隆起源的，這一結果有力地支持了垂體起源學說。然而，這并不意味著下丘腦調節機制失常在垂體腺瘤的發生中不起作用。事實上，垂體腺瘤的發生可能是多階段的(multistage)，其始因為垂體細胞的內在異常(如基因突變)，在此基礎上如下丘腦調節機制發生紊亂則進一步刺激垂體細胞的增殖，最后形成腫瘤。下丘腦調節機制失常可能為形成垂體腺瘤的促進因素。但是，長期過量的下丘腦促垂體釋放激素的刺激可誘使相應的垂體細胞發生突變，這可解釋何以下丘腦促垂體激素瘤能引起相應的垂體腺瘤。
隨機尸檢和用高分辨率MRI所作的人群普查結果表明，微小的無癥狀垂體腺瘤是相當常見的(約10%)，但臨床顯性垂體腺瘤的患病率則很低(1/500～1/1000)，這說明垂體內在異常作為垂體腺瘤發生的始發事件是相當常見的，但必須同時合并存在其他的促進垂體細胞增生的因素方可進一步形成顯性垂體腺瘤。影響垂體細胞增生的因素可能也不限于下丘腦激素或因子，垂體局部的自分泌/旁分泌因子及某些性腺肽類也起著重要的作用，它們可能也參與垂體腺瘤的發生發展。
有一些研究認為垂體腺瘤與病毒感染有關。有報道稱，接種鼠多瘤病毒的小鼠易發生垂體腺瘤;多瘤中間T抗原(polyomamiddle T antigen)轉基因小鼠也易患垂體腺瘤。但這些研究未能為人類的流行病學資料所證實，說明病毒感染與人類垂體腺瘤的關系不大。
術中看到的正常垂體為橘紅色，質韌，而腺瘤常為紫紅色且質軟，有的呈爛泥狀，當有變性時，瘤組織可呈灰白色;有的伴瘤組織壞死、出血或囊性變。在光鏡下結合尸檢材料，垂體腺瘤外有邊界，但無包膜。大的腺瘤部分可以垂體的硬膜為包膜。瘤組織不同于腺垂體組織。一般說，瘤細胞形態較一致，但呈圓形、立方形或多角型的瘤細胞的大小差異很大：小的與淋巴細胞相似，僅在核外有少量胞質，這些多是未分化的干細胞;大的胞質較多，其中可充滿一些顆粒或呈泡沫狀，瘤細胞的大小較一致，亦常見大核和雙核，偶爾環狀核即核凹入，把一部分胞質包入核內，很少看到核分裂。
近些年來，由于內分泌激素測定的進步和電子顯微鏡下觀察超微結構以及染色方法的改進、特異性免疫組織化學染色在病理上的廣泛應用，現在一個比較好的把形態(組織化學和電鏡)和功能(臨床表現)相結合的垂體腺瘤的新分類已經形成。這個新分類是：
①泌乳素細胞腺瘤(PRL腺瘤)：PRL腺瘤占垂體腺瘤的40%～60%，臨床表現女性為閉經-溢乳(Forbes-Albright綜合征)，男性為陽痿，性功能減退等。血漿中PRL水平升高。瘤細胞多為嫌色性，呈乳突狀排列，瘤內可有小鈣化灶。少數瘤細胞為嗜酸性。在電鏡下，分泌顆粒多少不等。大多數瘤細胞內分泌顆粒較少，體積較小，在120～300nm;體積較大的，最大長徑達1200nm，形狀不規則，可為圓形、卵圓形、短桿狀、淚滴狀。電子密度大而均勻，在核旁Golgi體附近與粗面內質網一起形成泌乳素小體。少數分泌顆粒可在胞膜外，如分泌顆粒錯位胞溢。用免疫組織化學染色呈PRL陽性。較長期溴隱亭治療后可導致腫瘤鈣化，內分泌淀粉樣變沉著，血管周圍和間質纖維化，可影響手術療效。泌乳素細胞增生引起高泌乳素血癥，極罕見于外科標本中，偶在腫瘤周圍可見到。
②生長激素細胞腺瘤：占分泌性腺瘤的20%～30%，臨床主要表現為肢端肥大癥或巨人癥，血漿中GH水平升高，并引起全身代謝紊亂。在HE染色中，瘤細胞可呈強或弱嗜酸性，橘黃G染色( )，PAS(-)。在電鏡下，根據細胞分泌顆粒的多少分為：A.濃密顆粒型：顆粒直徑大多為200～350nm，顆粒多而密集、圓形、密度大而均勻。其他細胞器很少。B.稀疏顆粒型：顆粒直徑大多在100～250nm，顆粒少而散在，胞核形態變異較大，在核凹入部有圓形纖維小體，含有數目不等、長短不一的微纖維，核旁常見中心粒。用免疫組化染色，細胞質內GH陽性，其染色深淺與細胞內GH分泌顆粒的多少成正比。濃密型和稀疏型分泌顆粒在臨床和生化上無區別，但在年輕人稀疏型腫瘤可能生長較快、較大，切除較困難，也容易復發。
③促腎上腺皮質激素細胞腺瘤：占垂體腺瘤的5%～15%，臨床表現為皮質醇增多癥(Cushing綜合征)，可引起全身脂肪、蛋白質代謝和電解質紊亂。當切除腎上腺皮質后可出現Nelson綜合征，多數腺瘤較大，并有侵蝕現象。微腺瘤瘤體埋在腺垂體中后部;或由于ACTH細胞增生(結節性，彌漫性，多數為混合性)。瘤細胞可為嗜堿性或嫌色性。PAS( )，橘黃(-)，紅素(-)。瘤細胞常呈篩網狀排列。在電鏡下，細胞內分泌顆粒多少不等，直徑150～450nm，電子密度極不均勻，深淺不等，或有中心空泡，核旁有成束的平行排列的微纖維積聚，可伴Crooke透明變性細胞。免疫組織化學染色細胞呈ACTH陽性。
④促甲狀腺素細胞腺瘤：此瘤罕見，不足1%。血漿中TSH升高。臨床表現為甲亢或甲低。瘤細胞較小，PAS( )。在電鏡下瘤細胞顆粒小而圓、直徑為50～150nm，密度不均勻。胞質中散在平行排列的微小管。用免疫細胞化學染色呈TSH陽性。
⑤促性腺激素腺瘤：很罕見。血中性激素升高，臨床上可有性功能失調，如陽痿、性欲減退等表現。很少單獨存在，常與其他激素細胞如PRL細胞并存。分泌顆粒圓而小，直徑150～250nm。用免疫細胞化學染色示LH和FSH陽性。
⑥多分泌功能細胞腺瘤：在臨床上腺瘤內含有2種或2種以上的分泌激素細胞。有多種內分泌功能失調癥狀的混合征候。最常見的是GH PRL，此外還有GH ACTH，PRL ACTH，PRL LH或FSH，GH ACTH TSH。這些細胞可用免疫細胞化學染色法顯示出。
⑦無內分泌功能細胞腺瘤：占垂體腺瘤的20%～35%。這種腫瘤臨床上無明顯內分泌失調癥狀。當瘤體較大時，可出現視交叉壓迫和顱內壓增高癥狀或伴垂體功能低下的癥狀。本瘤可包括大嗜酸性細胞腺瘤和未分化細胞瘤，Kovacs等又稱裸細胞腺瘤。胞質較豐富，染色較淡，無特殊染色顆粒。瘤細胞圍繞血管及間質，呈乳突狀排列，有的可見腺樣分化，或彌散生長，胞核圓，染色質豐富。瘤內血管或血竇較豐富，易發生出血。若用免疫細胞化學方法，腫瘤內可含GH、PRL或GnH細胞，分泌顆粒小而稀疏，直徑為50～200nm，無細胞排粒作用，所測激素多為糖蛋白類激素為α-亞單位。部分亞單位激素因無生物活性而無臨床癥狀。
