下肢動脈硬化閉塞癥疾病病因

一、發(fā)病原因

　　流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示動脈硬化的3大高危因素是：高血壓、高膽固醇和吸煙，與動脈硬化閉塞的發(fā)生和發(fā)展有一定關(guān)系。

　　動脈硬化的發(fā)病原因是多源性的，據(jù)美國心臟學(xué)會的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，動脈硬化的主要和次要危險(xiǎn)因素。

　　動脈硬化閉塞癥是動脈硬化逐漸發(fā)展的結(jié)果，真正的發(fā)病原因尚未完全清楚。在各種病因?qū)W說之間都存在一些相關(guān)因素。在動脈硬化發(fā)病的高危因素中，身體不同部位的動脈硬化病變可能與某些高危因素的關(guān)系更密切些。例如血漿中膽固醇及低密度脂蛋白的水平與冠心病明顯相關(guān)，而與腦血管、周圍血管動脈硬化僅中度相關(guān)。腦血管疾病主要與高血壓相關(guān)，周圍血管閉塞性病變的主要危險(xiǎn)因素是吸煙。

　　二、發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病機(jī)制

動脈硬化閉塞癥的主要發(fā)病機(jī)制可有下列幾種學(xué)說。

　　(1)損傷及平滑肌細(xì)胞增殖學(xué)說

Rokitansky于1852年最早提出動脈硬化發(fā)病過程中的損傷反應(yīng)學(xué)說，各種原因造成的動脈內(nèi)膜損傷是發(fā)生動脈硬化的始動因素，這些損傷因素主要包括：高血壓、血流動力學(xué)改變、血栓形成、激素及化學(xué)物質(zhì)刺激、免疫復(fù)合物、細(xì)菌病毒、糖尿病及低氧血癥等。動脈內(nèi)膜損傷后，刺激平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜移行，隨后發(fā)生增殖。動脈中膜的平滑肌細(xì)胞是一種多功能的細(xì)胞，它能合成膠原、彈力素和氨基葡聚糖(GAGs)等物質(zhì)。在較大的動脈平滑肌細(xì)胞與彈性蛋白和膠原蛋白構(gòu)成了中膜的平滑肌細(xì)胞層，管腔表面由單層內(nèi)皮細(xì)胞層覆蓋。在高血壓、高脂血癥或損傷等因素作用下，內(nèi)皮細(xì)胞層完整或受到破壞時(shí)都可以促使動脈平滑肌細(xì)胞增殖。

　　在平滑肌細(xì)胞增殖過程中，首先損傷過程本身以及由內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞破壞釋放出的堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)刺激平滑肌細(xì)胞發(fā)生第1次增殖。而來源于血小板的促血小板生長因子(PDGF)則刺激平滑肌細(xì)胞游移至內(nèi)膜。游移至內(nèi)膜處的平滑肌細(xì)胞增殖主要受到血管緊張素Ⅱ及PDGF的調(diào)節(jié)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖。這些增殖的細(xì)胞形成了大量細(xì)胞外基質(zhì)以及脂質(zhì)聚積，最終形成動脈硬化斑塊。在硬化斑塊處的動脈壁使管腔周圍正常的彌散作用中止或通過血管滋養(yǎng)管氧傳送降低，可導(dǎo)致局部動脈壁的低氧血癥，在動脈硬化斑塊中細(xì)胞代謝的低氧狀態(tài)可致病變部位發(fā)生壞死及炎癥。

　　(2)脂質(zhì)浸潤學(xué)說

血脂是通過血管內(nèi)膜間隙滲入到內(nèi)皮下，再經(jīng)中層和外膜進(jìn)入淋巴循環(huán)被清除，脂質(zhì)以脂蛋白的形式存在于血漿中，脂質(zhì)蛋白是脂質(zhì)和蛋白質(zhì)結(jié)合的復(fù)合體。脂蛋白中脂肪含量愈多，其密度愈低，根據(jù)其密度不同可分為高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒(CM)4種。在動脈硬化過程中，低密度脂蛋白主要積聚在動脈內(nèi)膜。導(dǎo)致低密度脂蛋白在動脈內(nèi)膜積聚的主要原因?yàn)椋?/p>

①動脈內(nèi)膜通透性改變，使LDL滲入增多;

②內(nèi)膜的組織間隙增加;

③血管細(xì)胞代謝LDL的能力降低;

④從內(nèi)膜運(yùn)送LDL到中膜的過程受阻;

⑤血漿中的LDL濃度增高;

⑥在動脈內(nèi)膜LDL與結(jié)締組織復(fù)合物的特異性結(jié)合。老年人動脈壁中黏多糖減少，有助于LDL滲入動脈壁內(nèi)。動脈壁內(nèi)的酶活性減退，也有利于膽固醇的沉積，各種脂蛋白容易在內(nèi)膜下滯留，聚積。最終就會形成動脈硬化斑塊。

　　另外，Brown等人首先報(bào)道了細(xì)胞表面存在著LDL受體，LDL與受體結(jié)合后被運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行蛋白水解，然后釋放氨基酸到中膜。正常情況下LDL受體在內(nèi)脂網(wǎng)內(nèi)合成，通過高爾基器嵌插在質(zhì)膜、遺傳上的異常可導(dǎo)致受體不能識別蛋白或異常的受體不能和LDL相結(jié)合。在Ⅱa型高膽固醇血癥患者伴有LDL受體缺乏，導(dǎo)致LDL攝入量減少，使體內(nèi)血中LDL增高。因此，家族性高膽固醇血癥患者是患動脈硬化的高危人群。

　　在動脈硬化病變過程中，HDL對動脈壁具有保護(hù)作用，LDL在溶酶體內(nèi)水解蛋白質(zhì)成分被水解成氨基酸，膽固醇被水解成游離膽固醇，一部分被利用，一部分貯存。HDL主要功能是消除膽固醇，將其送到肝臟進(jìn)行代謝。LDL與HDL的平衡決定動脈壁中膽固醇的代謝。在發(fā)生動脈粥樣硬化時(shí)，LDL量增多，膽固醇酯化酶的活性明顯增高。因此，動脈壁內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂均參與了動脈硬化病變過程。

　　(3)血流動力學(xué)說

在動脈硬化的發(fā)病過程中，血流動力學(xué)改變及特殊的血管解剖部位是2種互相關(guān)聯(lián)的致病因素。硬化斑塊往往好發(fā)于血管床的特定部位。

　　①血流動力學(xué)因素：導(dǎo)致硬化斑塊形成的血流動力學(xué)有關(guān)因素包括：切力(Shear Stress)，血流分離、淤滯、切力向量的擺動、湍流及高血壓。

　　A.切力：管壁切力是由血流沿血管內(nèi)皮細(xì)胞表面運(yùn)動所產(chǎn)生的正切拉力，其變化梯度與血流及血液黏度成正比，與血管半徑的立方(r3)成反比。因此血管半徑稍有變化就可對管壁切力造成很大影響。目前的研究證實(shí)，動脈硬化斑塊主要是位于血管壁的低切力區(qū)而不是在高切力區(qū)。盡管有實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明急性的管壁切力增高可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞、脫屑及平滑肌細(xì)胞增殖，但在慢性管壁切力增高的過程中并未見到血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。動脈硬化斑塊好發(fā)于血管低切力區(qū)域的機(jī)理是低切力使從血管壁運(yùn)輸動脈硬化物質(zhì)的過程遲緩，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積增加。另外，低切力狀態(tài)干擾了維持動脈壁及內(nèi)皮細(xì)胞代謝功能有關(guān)物質(zhì)的正常轉(zhuǎn)換。血流分層及淤滯。在動脈分叉部，例如在頸動脈分叉處，血流速度變慢并發(fā)生血流分層現(xiàn)象，這樣就使血管壁接觸血流中動脈硬化物質(zhì)的時(shí)間變長，有助于動脈硬化斑塊形成。另外，血流分層使血小板易于沉積有關(guān)放射學(xué)及超聲檢查的研究已經(jīng)證實(shí)了頸支脈分叉處的外側(cè)壁存在血流分層及血流淤滯現(xiàn)象。

　　B.湍流：這一種隨機(jī)的紊亂的血流現(xiàn)象在正常血管系統(tǒng)內(nèi)很少見到。目前認(rèn)為湍流與動脈硬化斑塊形成沒有直接關(guān)系，湍流發(fā)生于病變的遠(yuǎn)端，它對動脈硬化斑塊的破裂或血栓形成起到一定作用。

　　②血管解剖因素：在下肢動脈硬化病變過程中，動脈硬化的好發(fā)部位是分叉處，腎下腹主動脈及髂股動脈。這與其解剖學(xué)特點(diǎn)有一定的關(guān)系。

　　腎下腹主動脈特別易于發(fā)生動脈硬化性病變，可導(dǎo)致形成閉塞性的硬化斑塊或動脈瘤樣改變。腹主動脈與胸主動脈的不同之處是血流狀態(tài)管壁結(jié)構(gòu)及滋養(yǎng)血管。腎動脈以下腹主動脈的血流量主要取決于下肢運(yùn)動的程度，案牘生活及體力活動減少可導(dǎo)致腹主動脈段血流速度降低，和胸主動脈相比腹主動脈壁內(nèi)的滋養(yǎng)血管很少。因此，腹主動脈血流速度減慢以及動脈內(nèi)膜和中膜營養(yǎng)差異，這2種因素使動脈硬化物質(zhì)在腹主動脈內(nèi)膜積聚。

　　在下肢股淺動脈是動脈硬化狹窄性病變的最常見的發(fā)生部位，而在股深動脈卻很少發(fā)生。股淺動脈斑塊并不好于分支部位，而斑塊引起的狹窄性病變最早出現(xiàn)的部位是收肌腱裂口處。靠近股淺動脈的大收肌腱的機(jī)械刺激使該處容易形成動脈硬化斑塊導(dǎo)致股淺動脈下段發(fā)生閉塞。但是也有學(xué)者持不同看法。Blair認(rèn)為內(nèi)收肌管內(nèi)的股淺動脈并不十分易于形成硬化斑塊，而是對內(nèi)膜斑塊增加的血管擴(kuò)張反應(yīng)能力受限。因此，與其他部位相同程度的內(nèi)膜斑塊在內(nèi)收肌管內(nèi)的股淺動脈就可產(chǎn)生較嚴(yán)重的狹窄。

　　(4)遺傳學(xué)說

遺傳學(xué)調(diào)查顯示本病有家族史者比一般人群高2～6倍，可能是由于遺傳缺陷致細(xì)胞合成膽固醇的反饋控制失常，以致膽固醇過多積聚。

　　2.好發(fā)部位

動脈硬化閉塞癥絕大多數(shù)發(fā)生在下肢，因下肢動脈粗長，承受血液的壓力大，動脈內(nèi)膜受內(nèi)外損傷的機(jī)會比較多。下肢動脈3個(gè)易發(fā)病部位是：小腿脛腓動脈、股腘動脈及主髂動脈，股腘動脈發(fā)生率最高，這與大腿內(nèi)收肌管周圍肌肉反復(fù)收縮機(jī)械性損傷有很大關(guān)系。Servell報(bào)道5100例手術(shù)病例，閉塞部位分布為：主髂動脈段14%;股動脈49%;腘動脈16%;脛前脛后動脈21%。本病的特點(diǎn)是，狹窄或閉塞性病變常呈節(jié)段性，局限于動脈分叉處，累及一側(cè)或雙側(cè)下肢動脈，上肢很少累及。病變長度一般4～10cm，病變遠(yuǎn)端的動脈多通暢，可作為血管旁路移植手術(shù)的流出通道，使多數(shù)病例可以接受手術(shù)治療。

　　3.病理生理

動脈硬化閉塞后可引起多方面的病理生理變化。

　　(1)肢體缺血：

肢體缺血可分為功能性和臨界性缺血。

　　①功能性缺血(Functional Ischemia)：在休息狀態(tài)下能保證肢體血流供應(yīng)，但隨著肢體運(yùn)動，血流不能增加。臨床上表現(xiàn)為間歇性跛行。其主要表現(xiàn)特點(diǎn)有三：A.在做功的肌肉群表現(xiàn)疼痛;B.一定的運(yùn)動量可以使疼痛重復(fù)出現(xiàn);C.運(yùn)動停止后可使疼痛迅速解除。

　　②慢性臨界性肢體缺血(Chronic Critical Limb Ischemia)：慢性臨界性肢體缺血的診斷標(biāo)準(zhǔn)需具備以下幾點(diǎn)：A.反復(fù)發(fā)作的靜息痛超過2周，需定期服用止痛劑，伴踝部動脈收縮壓≤6.67kPa(50mmHg)，趾端收縮壓≤4.0kPa(30mmHg)。B.足或足趾潰瘍及壞疽，伴踝部動脈壓≤6.67kPa(50mmHg)，或趾端收縮壓≤4.0kPa(30mmHg)。與跛行疼痛的方式不同，缺血性靜息痛不表現(xiàn)在肌肉群而是在足部特別是足趾和跖骨頭。

　　③臨界肢體缺血的病理生理機(jī)制：當(dāng)動脈干發(fā)生狹窄或閉塞時(shí)，遠(yuǎn)端可造成局部低血壓，釋放血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致小動脈擴(kuò)張，通過微血管擴(kuò)張代償維持營養(yǎng)血流。病變進(jìn)一步發(fā)展由于跨壁壓力低造成毛細(xì)血管小動脈萎陷，小動脈痙攣，微血栓形成，組織間水腫可引起毛細(xì)血管萎陷，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血小板積聚，白細(xì)胞黏附及局部免疫系統(tǒng)激活，這些因素最終導(dǎo)致了肢體末梢微循環(huán)灌注障礙。

　　(2)動脈血流變化：

動脈硬化斑塊好發(fā)于下肢動脈的后壁，及主動脈的起始處或分叉的部位。股淺動脈常常廣泛受累。隨著斑塊積聚，血栓可沉積于病變部位以及鄰近的動脈壁，最終可導(dǎo)致血流受阻。動脈完全阻塞。肢體血流量與動脈壓呈正比與外周阻力呈反比。主要?jiǎng)用}發(fā)生閉塞后，導(dǎo)致梗阻遠(yuǎn)端灌注壓降低，總的外周阻力增加，肢體血流量減少。

　　當(dāng)肢體主要血管閉塞時(shí)，血流總的阻力是側(cè)支血管并聯(lián)阻力之合。如果同一動脈發(fā)生2處閉塞其總的阻力按串聯(lián)阻力相加，因此多處動脈閉塞血管阻力較1處動脈閉塞的阻力大。動脈本身的代償能力下降，甚至不能滿足最低需要量，導(dǎo)致組織壞死。

　　 (3)側(cè)支循環(huán)：

側(cè)支循環(huán)是存在于主干血管旁血管，平時(shí)并不開放，當(dāng)主干血管狹窄或閉塞時(shí)由于血管兩端的壓力差使側(cè)支血管逐漸擴(kuò)張。當(dāng)運(yùn)動時(shí)組織低氧、酸中毒，使周圍阻力進(jìn)一步降低，壓力差增大。

　　側(cè)支循環(huán)通常對慢性單一血管段閉塞可提供適當(dāng)?shù)难鳎軌驖M足肢體靜止時(shí)的需要以及額外的血流維持中等量的運(yùn)動。但是突然發(fā)生的動脈閉塞如栓塞等，側(cè)支循環(huán)沒有充足的時(shí)間代償可導(dǎo)致肢體組織壞死。另一方面如果側(cè)支循環(huán)的發(fā)展和動脈閉塞性病變的進(jìn)展保持一致，患者的臨床癥狀可能沒有變化，或者有短暫肢體嚴(yán)重缺血，隨著側(cè)支循環(huán)的發(fā)展而逐漸緩解。

　　①腹主動脈末端閉塞時(shí)：可以從肋間動脈、腰動脈與髂腰、臀、旋髂深及腹壁動脈之間吻合。另一條側(cè)支是腸系膜上動脈的左結(jié)腸分支及腸系膜周圍小動脈，最后經(jīng)直腸血管進(jìn)入腹壁下動脈。

　　②髂外動脈股總動脈閉塞時(shí)：腹壁下動脈的臀支與股深動脈的旋股動脈分支之間的吻合，該側(cè)支循環(huán)旁路被稱之為“十字吻合”。

　　③股淺動脈閉塞時(shí)：股深動脈的穿通支和腘動脈的膝關(guān)節(jié)支之間的側(cè)支循環(huán)開放代償。