小兒β地中海貧血一般治療

　　一、治療

　　重型β地中海貧血，高量輸血聯(lián)合除鐵治療是基本的治療措施。造血干細(xì)胞移植(包括骨髓、外周血、臍血)是根治本病的惟一臨床方法，有條件者應(yīng)爭(zhēng)取盡早行根治手術(shù)。輕型地中海貧血不需治療，注意休息和營(yíng)養(yǎng)，積極預(yù)防感染。適當(dāng)補(bǔ)充葉酸和維生素E。中間型α地中海貧血應(yīng)避免感染和使用過氧化性藥物，中度貧血伴脾腫大者可做切脾手術(shù)，一般不輸血，但遇感染，應(yīng)激，手術(shù)等情況下，可適當(dāng)予濃縮紅細(xì)胞輸注。

　　1.輸濃縮紅細(xì)胞：目前重要療法之一

　　A)低量輸血：

僅適用于中間型α和β地貧，不主張用于重型β地貧，單純的輸血或輸紅細(xì)胞最終導(dǎo)致血色病。中等量輸血療法，使血紅蛋白維持在60～70g/L。實(shí)踐證明，這種輸血方法雖然使重型患者有望擺脫近期死亡的威脅，但患者的生存質(zhì)量隨年齡增長(zhǎng)越來越差。相當(dāng)一部分患者于第2個(gè)十年內(nèi)因臟器功能衰竭而死亡。

　　B)高量輸血：

以使患兒生長(zhǎng)發(fā)育接近正常和防止骨骼病變。先反復(fù)輸濃縮紅細(xì)胞，使患兒血紅蛋白含量達(dá)120～140g/L，然后每隔3～4周Hb≤80～90g/L時(shí)輸注濃縮紅細(xì)胞10～15ml/kg，使Hb含量維持在100g/L以上。 其優(yōu)點(diǎn)是糾正機(jī)體缺氧;減少腸道吸收鐵;抑制脾腫大;糾正患兒生長(zhǎng)發(fā)育緩慢狀態(tài)。但本法容易導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥，故應(yīng)同時(shí)給予鐵鰲合劑治療。

　　2.脾切除術(shù)

　　可致免疫功能減弱，應(yīng)在5～6歲以后施行并嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。中度/重度貧血(Hb<80g/L)無黃疸的HbH患病者，行切脾術(shù)療效極佳，可使Hb上升至90～110g/L，若術(shù)前Hb>80g/L或慢性溶血性黃疸者，切脾常無效。

　　對(duì)重型β地中海貧血，脾切除一般無效。重型β地貧伴脾功能亢進(jìn)者，行脾切除能減少對(duì)輸血的需要量，并減輕體內(nèi)鐵負(fù)荷。但切脾面臨著發(fā)生嚴(yán)重感染等致命并發(fā)癥的危險(xiǎn)，故脾切除應(yīng)有嚴(yán)格的指征：輸血量、 一般年齡應(yīng)在5歲以上，伴有脾功能亢進(jìn)(紅細(xì)胞破壞增加，持續(xù)的白細(xì)胞或血小板減少)、巨脾引起壓迫癥狀。有學(xué)者認(rèn)為，脾臟正常患者每年每公斤體重的輸血商>1，可作為臨床判斷早期脾功能亢進(jìn)的指標(biāo)。 脾大部分栓塞治療(PSE)：由于脾臟為重要的免疫器官，為避免脾切除后繼發(fā)性免疫功能低下和兇險(xiǎn)的感染，有學(xué)者提出脾大部分栓塞治療(PSE)代替脾切除，Politis等對(duì)比了PSE與脾切除術(shù)后5年的追蹤隨訪資料，結(jié)果顯示兩組病人輸血量較前都有減少，但PSE組血中IgM濃度明顯高于脾切除組，且感染的發(fā)生率也明顯低于后者。但有資料顯示PSE對(duì)中間型β地貧效果較滿意，對(duì)重型β地貧的療效不滿意，可能與重型β地貧粗大顆粒的紅細(xì)胞包涵體主要在骨髓破壞有關(guān)。以上2種手術(shù)后均可導(dǎo)致肝臟代償性溶血，引起明顯肝大、纖維化加重。

　　3.鐵螯合劑

　　因長(zhǎng)期高量輸血、骨髓紅細(xì)胞造血旺盛，以及胃腸道鐵吸收的增加，常導(dǎo)致體內(nèi)鐵超負(fù)荷易合并血色病，損害心肝、腎及內(nèi)分泌器官功能。當(dāng)患者體內(nèi)的鐵累積到20g以上時(shí)，則可出現(xiàn)明顯的中毒表現(xiàn)，故應(yīng)予鐵螯合劑治療，通常在規(guī)則輸注紅細(xì)胞 1 年或 10～20 單位后進(jìn)行鐵負(fù)荷評(píng)估，如有鐵超負(fù)荷(例如 SF >1000μg/L)、則開始應(yīng)用鐵鰲合劑。1歲內(nèi)使用鐵螯合劑，其副作用如骨骼畸形、生長(zhǎng)抑制的發(fā)生率明顯升高，一般主張2～3歲后或患兒接受10～20次輸血后并有鐵負(fù)荷過重的證據(jù)，血清鐵(SF)>1000μg/L，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白完全飽和才開始除鐵治療。當(dāng)前臨床廣泛使用的是去鐵胺(Deferoxamine，DFO)， 可以增加鐵從尿液和糞便排出，但不能阻止胃腸道對(duì)鐵的吸收。劑量：20～50mg/(kg·d)，加注射用水或生理鹽水用便攜式輸液泵每天(或每晚)腹壁皮下注射8～12h，每周連用5～6天，或加入等滲葡萄糖液中靜滴8～12小時(shí);每周5～7天，長(zhǎng)期應(yīng)用。用藥前后應(yīng)作SF、尿鐵的監(jiān)測(cè)。若SF>3000μg/L或者有鐵負(fù)荷繼發(fā)心臟病時(shí)，可予DFO 50～70mg/(kg·d)持續(xù)24h靜脈滴注。使用鐵整合劑時(shí)加用維生素C口服可增加尿中鐵的排泄量1倍。但維生素 C可將鐵從儲(chǔ)備部位動(dòng)員出來并通過氧化代謝間接影響心肌細(xì)胞，故在重度鐵負(fù)荷時(shí)不宜使用大劑量維生素 C，一般每天口服100～200mg。在停用DFO期間也不應(yīng)堅(jiān)持服維生素 C。長(zhǎng)期使用DFO一般無明顯的毒副作用，注射局部反應(yīng)、皮疹、疼痛，無需停藥。但鐵負(fù)荷輕者使用大劑量DFO可出現(xiàn)白內(nèi)障、聽力喪失、長(zhǎng)骨生長(zhǎng)障礙等，應(yīng)引起臨床重視。

　　近十年來，國(guó)外一系列新型口服鐵螯合劑如defefipone(L1)、多價(jià)陰離子胺(the poly anionicanine，HBED)，多價(jià)氮替代物(the substituted poly aza compounox TR coll)、PIH等相繼問世，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)長(zhǎng)期服用能有效地降低機(jī)體鐵負(fù)荷，但只有L1試用于人體。 通過高量輸血與除鐵治療可維持患者正常生長(zhǎng)發(fā)育及達(dá)到正常人的生活質(zhì)量及壽命，但必須終身承受沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，可能的輸血相關(guān)合并癥及心理負(fù)擔(dān)。

　　4.異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)

目前能根治重型β地貧的方法，包括骨髓移植(BMT)、臍血移植(UCBT)、外周血造血干細(xì)胞移植(PBSCT)和宮內(nèi)造血干細(xì)胞移植(IUSCT)。如有 HLA 相配的造血干細(xì)胞供者;應(yīng)作為治療重型β地貧的首選方法。迄今，全世界已成功開展HSCT 1200例，其中BMT達(dá)1000余例，PBSCT 10例，UCBT約30例，IUSCT 2例。目前IUSCT成功所需單個(gè)有核細(xì)胞數(shù)、移植的最佳胎齡、植入后的狀態(tài)等尚需進(jìn)一步深入研究。研究發(fā)現(xiàn)，重型地貧的HSCT有其自身的特點(diǎn)。

　　A)受體的選擇：

移植前病者應(yīng)做危險(xiǎn)因素評(píng)分：去鐵胺應(yīng)用史(“0”分為規(guī)則使用，即經(jīng)1次規(guī)則輸血后18個(gè)月開始，每周至少5天，皮下輸注持續(xù)8～10h。“1”分為不規(guī)則使用，未達(dá)上述任一標(biāo)準(zhǔn))、肝大(“0”分為肝活檢無纖維化。“1”分為纖維化)。將其分為3類：Ⅰ類(0分)，Ⅱ類(1～2分)，Ⅲ類(3分)。 BMT效果順序?yàn)棰?gt;Ⅱ>Ⅲ類;無病存活率分別為85%、80%、53%，纖維化及鐵負(fù)荷是重要危險(xiǎn)因素。

　　B)供體選擇：

血緣相關(guān)HLA全相合的供體：同胞HLA相合供體BMT可治愈80%的重型β地貧，但僅25%～30%患者可找到HLA相合的家系成員供體。 血緣相關(guān)HLA不全相合(包括同胞、雙親)或單倍體相合供體：生存率及無病生存率分別為58%和26%，排斥率41%，總病死率44%。因此，找不到HLA相合供體，且無法接受輸血及去鐵治療者，才考慮進(jìn)行此類移植。 非血緣相關(guān)(UD)供體：Dihi報(bào)道3例地貧UD-BMT：1例植活，1例回復(fù)地貧狀態(tài)，1例死于移植物抗宿主病(GVHD);Miano報(bào)告8例，4例成功，3例排斥，1例死亡。發(fā)生排斥是此類移植面臨的主要問題。IUSCT近年已有成功報(bào)道。1996年Touraine等用胎肝造血干細(xì)胞宮內(nèi)移植治療2例宮內(nèi)確診為地貧胎兒，1例死亡，1例生下無病生存已達(dá)4年之久。但Monni等用父親骨髓CD34細(xì)胞經(jīng)胎兒腹腔注射治療1例胎齡為10周的重型B地貧胎兒未獲成功。

　　5.基因治療

　　從分子水平上糾正致病基因的表達(dá)，即基因治療。應(yīng)用化學(xué)藥物可增加 γ基因表達(dá)或減少α基因表達(dá)，以改善β地貧的狀，已用于臨床的藥物有經(jīng)基脲、5 -氮雜胞苷(5～AZC)、阿糖胞苷、馬利蘭、異煙肼等。中間型效果明顯，重癥者一般用藥初期效果明顯，隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，效果漸差。人們正對(duì)這種藥物調(diào)控基因的機(jī)制深入研究，從而加深對(duì)珠蛋白基因表達(dá)的遺傳調(diào)控的認(rèn)識(shí)。

　　6.其途徑有以下兩點(diǎn)

　　A)將正常的β珠蛋白的基因?qū)牖颊叩脑煅杉?xì)胞；

以糾正β地貧的遺傳缺陷。需解決：轉(zhuǎn)移的外源珠蛋白基因能在細(xì)胞和整體達(dá)到高度表達(dá);必須分離、純化獲得用于基因傳導(dǎo)的人類造血干細(xì)胞;α基因與β基因之間表達(dá)協(xié)同一致性。此外，轉(zhuǎn)導(dǎo)的外源性基因必須隨珠蛋白基因系統(tǒng)在個(gè)體發(fā)育過程中適時(shí)表達(dá)仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段。

　　B)采用某些藥物調(diào)節(jié)珠蛋白基因的表達(dá)：

采用某些藥物調(diào)節(jié)珠蛋白基因的表達(dá)以平衡α、β珠蛋白的肽鏈水平。目前臨床應(yīng)用以調(diào)節(jié)珠蛋白基因表達(dá)的藥物有白消安(馬利蘭)，羥基脲，丁酸鹽，阿糖胞苷(Ara-C)，紅細(xì)胞生成素(Epo)和異煙肼(雷米封)等。其中羥基脲(Hu)應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究較多。羥基脲(Hu)是一種低毒和可有效增加γ珠蛋白鏈和β珠蛋白鏈合成，從而導(dǎo)致血液學(xué)和臨床癥狀明顯改善，羥基脲(Hu)治療的劑量及方法：5天療法：50mg/(kg·d)×5天為1個(gè)療程。10～30mg/(kg·d)，連用3周為1個(gè)療程，或25～50mg/(kg·d)×5～7天為1個(gè)療程。有學(xué)者采用15～20mg/(kg·d)連續(xù)用藥方法。主要對(duì)某些β地貧基因缺陷類型有效：28/654-2或-28/41-42雙重雜合子，β-28純合子。IVS-2-654 C→T突變中間型β-地貧。HbE/β-28雙重雜合子。5～7天顯效，Hb上升水平20～45g/L。

　　二、預(yù)后

　　β-地中海貧血重型并發(fā)癥常是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因，如不治療，多于5歲前死亡。中間型和輕型地中海貧血正確處理可長(zhǎng)期存活。