怡諾尼康(乙胺吡嗪利福異煙片(Ⅱ))

硫酸氫氯吡格雷片

本品為復方制劑，其組分為利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇。

本品主要成份為：硫酸氫氯吡格雷 　　化學名稱：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-（4，5，6，7-四氫噻吩[3，2-c]并吡啶-5）乙酸甲酯硫酸氫鹽 　　化學結構式： 　　分子式：C16H16ClNO2S·H2SO4 　　分子量：419.9

沈陽紅旗制藥有限公司

賽諾菲(杭州)制藥有限公司

國藥準字H20051903

國藥準字J20180029

適用于肺結核短程療法的最初2個月的強化治療，在此階段必須每日服用。

氯吡格雷用于以下患者，預防動脈粥樣硬化血栓形成事件： 近期心肌梗死患者（從幾天到小于35天）、近期缺血性卒中患者（從7天到小于6個月）或確診外周動脈性疾病的患者。 急性冠脈綜合征的患者 非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經皮冠狀動脈介入術后置入支架的患者，與阿司匹林合用。 用于ST段抬高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯合，可合并在溶栓治療中使用。 更多信息參見

1、口服。體重30-37kg的患者每日2片，體重38-54kg的患者每日3片，體重55-70kg的患者每日4片，體重71kg以上的患者每日5片，飯前1小時頓服。本品不適用于體重30kg以下的患者。 2、本品應用于抗結核短程療法的強化治療階段，即療程的起初2個月。根據WHO建議，該階段之后用利福平和異煙肼繼續治療至少4個月。 3、如果使用本品初期強化治療被中斷，原因包括患者不愿服藥或出現禁忌，繼續治療，利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇必須單獨服用，因為利福平需要以較低的劑量再次服用。或遵醫囑。

。

1、對利福平、吡嗪酰胺、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇或任何輔料過敏者禁用。 2、肝功能不正常者、膽道梗阻者、3個月以內孕婦、痛風患者、精神病、癲癇病患者、糖尿病有眼底病變者、卟啉癥禁用。 3、嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率﹤30ml/min）禁用； 4、禁忌與伏立康唑和蛋白酶抑制劑聯合使用（詳見【藥物相互作用】）。

） 非甾體抗炎藥（NSAIDs）：在健康志愿者進行的臨床試驗中，氯吡格雷與萘普生合用使胃腸道隱性出血增加。由于缺少氯吡格雷與其他非甾體抗炎藥相互作用的研究，所以，是否同所有非甾體抗炎藥合用均會增加胃腸道出血的危險性事件尚不清楚。因此，非甾體抗炎藥包括Cox-2抑制劑和氯吡格雷合用時應特別小心（見注意事項）。 其它聯合治療： 由于氯吡格雷部分地由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導致氯吡格雷活性代謝物水平的降低。藥物相互作用的臨床相關意義尚不確定。不推薦聯合使用強效或中度CYP2C19抑制劑（如奧美拉唑）（參見

孕婦及哺乳期婦女用藥：·懷孕期 　　因尚無臨床上提供的有關用于妊娠期服用氯吡格雷的臨床資料，謹慎起見，應避免給懷孕期婦女使用波立維。動物實驗無直接或間接的證據表明波立維對懷孕，胚胎/胎兒的發育，分娩或出生后成長存在有害作用（參見 兒童用藥：尚無在兒童中使用的經驗。 老年用藥：參見

適用于肺結核短程療法的最初2個月的強化治療，在此階段必須每日服用。

氯吡格雷用于以下患者，預防動脈粥樣硬化血栓形成事件： 近期心肌梗死患者（從幾天到小于35天）、近期缺血性卒中患者（從7天到小于6個月）或確診外周動脈性疾病的患者。 急性冠脈綜合征的患者 非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經皮冠狀動脈介入術后置入支架的患者，與阿司匹林合用。 用于ST段抬高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯合，可合并在溶栓治療中使用。 更多信息參見

據文獻報道如下：出現頻率：常見不良反應：＞1/100，不常見不良反應：≥1/1,000和≤1/100，罕見不良反應：≥1/10,000和≤1/1,000，極罕見不良反應：＜1/10,000。 1、利福平連續和間歇治療過程中的不良反應如下： （1）血液和淋巴系統失調：罕見：暫時性白細胞減少，嗜酸性粒細胞增多。在少數情況下，間歇治療比連續治療更容易出現血小板減少，血小板減少性紫癜的癥狀。有報道表明，如果                  在出現紫癜以后繼續服用利福平，會出現腦出血并發生死亡。溶血和溶血性貧血。 （2）內分泌失調：罕見：月經紊亂（極少數情況出現閉經）；引發艾迪生癥患者出現危象。 （3）精神失常：精神錯亂。 （4）神經系統失調：常見：疲勞、困倦、頭痛、輕度頭痛、眩暈。罕見：共濟失調，肌無力。 （5）眼部異常：常見：眼紅，并可造成隱形眼鏡永久變色。罕見：視力障礙。嚴重癥狀，例如滲出性的結膜炎。 （6）胃腸道異常：常見：厭食、惡心、腹痛和胃脹。罕見：嘔吐、腹瀉、糜爛性胃炎及假膜性結腸炎。 （7）皮膚及皮下組織異常：常見：臉紅、瘙癢、皮疹、蕁麻疹。罕見：嚴重的全身過敏反應，如：剝脫性皮炎、Lyell’s綜合癥、類天皰瘡。 （8）肝膽異常：常見：無癥狀的肝藥酶增高。罕見：肝炎、黃疸、誘導性卟啉病。 （9）腎臟和泌尿系統異常：罕見：血尿素氮、尿酸含量增高，急性腎衰引起血紅蛋白尿、血尿及慢性間質性腎炎、腎小球腎炎、腎小管壞死。 （10）一般不良狀況：常見：體液及分泌物如尿液、唾液、淚液、糞便、痰液及汗液可呈橘紅色。罕見：虛脫，休克，水腫。 2、利福平間歇療法或停藥后恢復治療的不良反應：當患者使用利福平時，不是按每天的常規用藥或暫時中斷給藥后的恢復治療，常見“流感樣綜合癥”發生，可能由于免疫病理反應引起的。表現為發熱、震顫、頭痛、頭暈和肌肉疼痛等。偶可發生血小板減少、紫癜、呼吸困難、哮喘、溶血性貧血、休克和急性腎衰。當利福平暫時停藥恢復治療或利福平給予每周一次劑量（≥25mg/kg）時，這種嚴重的綜合癥可能突然發生，而不出現在進行性的“流感樣綜合癥”中。 3、異煙肼的不良反應： （1）血液和淋巴系統異常：罕見：嗜酸性粒細胞增多、血小板減少、貧血（血溶性貧血，缺鐵性貧血）。非常罕見：粒細胞缺乏。 （2）內分泌異常：罕見：干擾個別激素的肝臟代謝、導致月經紊亂、男性乳房發育、庫興氏綜合癥、難以控制的糖尿病、高血糖癥、代謝性酸中毒。 （3）精神異常：罕見：精神失常、過度興奮、欣快、失眠。: （4）神經系統異常：常見：周圍神經炎（常見于劑量大、營養不良、酗酒、慢乙酰化和糖尿病患者）表現為手腳麻木、針刺感。罕見：視覺神經損害、抽搐、頭暈、頭痛、病毒性腦炎、大劑量可提高癲癇病患者癲癇發作的頻率。 （5）胃腸道異常：常見：惡心、嘔吐、上腹部疼痛。 （6）肝膽異常：常見：肝功能障礙（通常血清轉氨酶水平輕度或一過性增高），常見的前驅癥狀是食欲不佳、惡心、嘔吐、疲勞、抑郁和虛弱。罕見：肝炎、重度肝炎。 （7）一般不良狀況：常見：過敏、藥疹、發熱。罕見：過敏、口干、燒心、尿頻、風濕、全身性紅斑狼瘡癥、糙皮病、血管炎、淋巴結病變、痤瘡。 4、吡嗪酰胺的不良反應：  （1）血液和淋巴系統異常：罕見：血小板減少、缺鐵性貧血、凝血障礙、脾腫大。 （2）胃腸道異常：常見：惡心、嘔吐、厭食、腹痛。 （3）肝膽異常：常見：早期治療過程中血清轉氨酶中度或一過性增高，卟啉病。罕見：與劑量有關的嚴重肝中毒、肝腫大、黃疸。 （4）腎臟和泌尿系統異常：常見：高尿酸血癥（通常無癥狀），痛風。罕見：慢性間質性腎炎，尿潴留。 （5）一般不良狀況：常見：過敏、輕度關節痛、肌肉痛。罕見：過敏、皮疹、光過敏、蕁麻疹、瘙癢、發熱、痤瘡。 5、乙胺丁醇的不良反應： （1）血液和淋巴系統異常：罕見：血小板減少、白細胞減少。 （2）精神異常：不常見：幻覺。 （3）神經系統異常：不常見：頭暈、定向障礙、意識錯亂、頭痛、不適。罕見：外周神經炎（手腳麻木、刺痛、灼痛、虛弱）。 （4）眼部異常：罕見：劑量依賴性眼球后視神經炎（視物模糊、眼痛、紅綠色盲、失明）。 （5）胃腸道異常：不常見：腹痛、食欲不振、惡心嘔吐、厭食。 （6）皮膚及皮下組織異常  不常見：瘙癢、蕁麻疹、皮疹。 （7）腎臟和泌尿系統異常  不常見：血尿酸增高，引起痛風急性發作（寒戰、關節疼痛、腫脹，尤其是大拇指，踝關節和膝蓋）。 （8）一般不良狀況：罕見：超敏反應（皮疹、發熱、關節疼痛）、過敏反應。

藥效學特性： 　　氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經生物轉化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷還能阻斷其它激動劑通過釋放ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷對血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整個生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新一致。 　　氯吡格雷75mg，每日一次人體重復口服給藥，從第一天開始明顯抑制ADP誘導的血小板聚集，抑制作用逐步增強并在3-7天達到穩態。在穩態時，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平為40%-60%,一般在中止治療后5天內血小板聚集和出血時間逐漸回到基線水平。 　　毒理學研究： 　　在大鼠和狒狒進行的臨床前研究中，最常見的反應為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對肝代謝酶影響的結果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對肝臟代謝酶沒有作用。 　　大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對胃耐受性有影響（胃炎，胃潰瘍和/或嘔吐）。以每天

1、警告： （1）由于在人群中存在乙酰化亞型，所以對具有極快或極慢乙酰化能力的患者應該分別服用四種藥物，從而使異煙肼的劑量易于調整。 （2）在使用本品時如果發生嚴重的急性過敏反應要立即停用，如：血小板減少，紫癜，溶血性貧血，呼吸困難和類似哮喘的癥狀，休克或腎衰等，在使用利福平治療極個別的病例中也可能出現這些不良反應，當患者出現上述不良反應時則不應該再服用利福平。 （3）在其它過敏癥狀出現時也應停用，如：發熱或皮膚反應。為安全起見，在治療過程中不應繼續使用或恢復使用利福平。 （4）在使用本品治療有視力方面缺陷的患者時，應多加注意。建議在開始使用和使用過程中（尤其是使用較高劑量時）應該定期做眼部檢查，包括分辨力，顏色辨別和視野的檢查。應該記錄每位患者在治療期間所作的視力檢查，在臨床治療期間若出現視力疾病應建議患者停止繼續使用。 2、注意事項： （1）本品用藥注意事項和利福平，異煙肼，乙胺丁醇和吡嗪酰胺各藥品使用中的注意事項相同。 （2）建議患者應不間斷治療。 （3）損害肝功能，營養不良，酗酒。 （4）利福平，異煙肼，乙胺丁醇，吡嗪酰胺主要在肝臟代謝，故在服用過程中通常會發生轉氨酶升高，高于正常范圍的上限（ULN）。在剛開始治療的前幾周可能會出現肝功能紊亂，但無需中斷治療，在治療的第三個月會自然恢復到正常范圍。 （5）使用利福平時，雖然常出現輕度轉氨酶升高，但黃疸或肝炎卻極少見。在同時服用異煙肼和利福平的患者中，堿性磷酸酶升高主要是利福平引起，而轉氨酶升高則可能由異煙肼，利福平，吡嗪酰胺分別引起的，或者是三者聯合作用而引起的。 （6）肝功能損害的患者在治療時應當慎用，并嚴格進行藥物監護。在這些患者中應當進行仔細的肝功能監測，尤其是出現血清谷丙轉氨酶（SGPT/ALAT）和血清谷草轉氨酶(SGOT/ASAT)時，治療前和治療中每一周或每兩周進行肝功能監測。如果出現肝細胞損害的癥狀應立即停藥。 （7）膽紅素和/或轉氨酶中度升高不必停止治療；但在對肝功能反復測試之后，應當對膽紅素和/或轉氨酶的變化趨勢并與患者的臨床身體狀況聯系起來做出判斷。 （8）當患者出現黃疸或轉氨酶超過其正常范圍上限（ULN）的3倍時，建議停止使用異煙肼。為了便于這種臨床情況的治療，應更換復合型藥物的本品，而使用單一成份的利福平，異煙肼，吡嗪酰胺或乙胺丁醇。 （9）如果肝功能未能恢復正常或轉氨酶超過正常范圍上限的5倍，應當停用利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。為了有利于治療，應將固定劑量復合制劑的本品更換為單一成份藥物制劑。 （10）在使用異煙肼時，對有慢性肝疾病的患者應進行嚴密的監測。異煙肼可以導致嚴重的、甚至是致命的肝炎，這一情況可能在使用其治療后的數月內發生。雖然由于使用異煙肼所導致的肝細胞毒性反應在20歲左右的患者中罕見，但其發生頻率隨著年齡的增長而增加，在50歲以上的患者中發生幾率達到3％。嚴密的肝功能監測會使肝細胞毒性反應的發病率降低。 （11）應該監測患者和肝炎發生有關的前兆癥狀，如：疲勞、虛弱、不適、厭食、惡心、嘔吐。一旦這些癥狀出現，或發現肝損害，應立即停止藥物治療。若繼續應用本品治療則可能加重肝損害程度。 （12）慢性肝疾病患者同慢性酒精中毒和營養不良的患者一樣，在使用本品治療結核時應盡可能的減少本品對肝臟的損害。如果抗結核治療是必需的，那么利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的劑量應該調整，而本品不適用于此類患者。 （13）由于服用高劑量的異煙肼能使營養不良或老年患者維生素B6生成不足，故補充維生素B6可能是必要的。 3、損害腎功能：嚴重腎功能不全的患者，異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇消除緩慢，使體內藥物濃度升高，不良反應增加，中度腎功能損害的患者（肌酸酐清除率30-60ml/min）應慎用本品。 4、痛風：有痛風病史的患者在應用吡嗪酰胺、乙胺丁醇時應慎用。服用期間定期檢查血尿酸。當患者有痛風性關節炎時應停藥。 5、血液病：當延長治療時程，以及治療有肝功能紊亂的患者時，應該做全血細胞檢查。一旦出現紫癜或血小板減少時應立即停用利福平。吡嗪酰胺可能會影響凝血時間或血管完整性，應告知有咳血癥狀的患者。 6、糖尿病：已有報道，糖尿病患者服用異煙肼，將增加控制糖尿病病情的難度。 7、癲癇：由于異煙肼和乙胺丁醇有神經毒性作用，故在治療有驚厥病史患者時，應嚴密觀察。 8、神經病：有外周或視神經炎的患者應慎用。當患者有酗酒史時，應定期做神經系統方面的檢查。補充維生素B6能延緩或降低異煙肼對患者神經系統的損害，尤其是年老和營養不良的患者。維生素B6的劑量應在執業醫生的指導下用藥。 9、避孕：在應用利福平治療的過程中，應采用另外的非激素法避孕。 10、酒精：在應用本品治療期間，患者應戒酒。 11、實驗室檢查：在治療前和治療過程中應定期做全血細胞計數檢查、肝功能檢查（SGPT/ALAT，SGOT/ASAT）、腎功能檢查和尿酸監測等。在應用乙胺丁醇治療時，建議做視力檢查。 12、合并用藥：利福平是細胞色素P450系統的有效誘導劑，可促進合并用藥的藥物代謝，使血藥濃度降低，藥效減弱。如果有能力監測藥物在肝臟代謝并進行劑量調整，該藥仍可以與利福平合用。 13、本品不適合與下列藥物合用：奈韋拉平、辛伐他汀、口服避孕藥和利托那韋（當低劑量用藥時，血藥濃度會明顯降低）。 14、本品會輕度影響服藥者的駕駛能力和使用機器的能力。乙胺丁醇引起的精神錯亂、定向力障礙、幻覺、眩暈、不適和視覺障礙等不良反應可能影響服藥者駕駛和使用機器的能力。 15、孕婦及哺乳期婦女用藥：禁用于妊娠前3個月的孕婦。如果藥品可能對患者有益，應考慮該治療方案。只有當對母親的潛在益處大于對胎兒的潛在風險時，才能使用本品。 （1）利福平：在公布的有限的關于妊娠期使用的臨床數據表明，不會增加胎兒致畸的可能性。利福平能透過胎盤。在妊娠期的最后幾周使用利福平能導致母體和新生兒的產后出血。動物研究表明劑量≥150mg/kg時，會出現生殖毒性。 （2）異煙肼：據有限數據顯示，本品未出現預期的先天性致畸。能透過胎盤，對幼兒產生神經毒性作用，動物研究表明有生殖毒性。 （3）吡嗪酰胺：未見關于吡嗪酰胺的動物生殖毒性研究，妊娠婦女服用吡嗪酰胺是否對胎兒有損害，尚未證實。 （4）乙胺丁醇：能透過胎盤，并可能導致胎兒的血藥濃度為母體的30%。有限的臨床數據表明不會增加人體內胎兒致畸的可能性，動物研究表明有潛在致畸危險。推薦在妊娠期的最后一個月，母體及分娩后新生兒口服維生素K，因利福平可導致母體及新生兒出血。由于異煙肼對幼兒可能產生神經毒性作用，妊娠期間需要補充維生素B6。 （5）利福平，異煙肼，吡嗪酰胺和乙胺丁醇能進入乳汁，但尚未觀察到對哺乳嬰兒的不良反應。但鑒于異煙肼和乙胺丁醇在理論上會有神經毒性作用，服藥期間建議不要進行哺乳。 16、兒童用藥：本品不宜用于兒童。 17、老年用藥：老年人往往伴有生理性腎功能減退，故應按腎功能調整用量。或遵醫囑。 18、藥物過量： （1）利福平：中毒：嬰幼兒（1-4歲）口服100mg/kg利福平出現典型性的皮膚癥狀；成年人服用15g重度中毒，服用12g中度中毒，服用60g可產生極其嚴重的中毒。 癥狀：胃腸道不適、嘔吐、盜汗、呼吸困難、癲癇、腎衰、肝功不全、意識錯亂、全身瘙癢、皮膚和尿液呈橘紅色、面部水腫、肺腫脹。 處理：洗胃，洗胃后給予活性炭，以吸收胃腸道內殘余的利福平；對癥治療；腎衰時需要透析。 （2）異煙肼：:中毒：酒精可誘發毒性反應。嬰幼兒的致死劑量是80-150mg/kg；15歲少年服用5g致命性中毒；8歲兒童服用900mg中度中毒；3歲兒童服用2-3g嚴重中毒；15歲少年服用3g，成年人服用5-7.5g可產生極其嚴重的中毒。 癥狀：典型癥狀是癲癇和代謝性酸中毒、尿酮、高血糖；眼眶肌陣攣、頭暈、耳鳴、震顫、反射亢進、意識錯亂、幻覺；呼吸抑制、窒息；心動過速、心率失常、高血壓；惡心嘔吐、發熱、橫紋肌溶解、彌散性血管內凝血、高血糖、高血鉀、肝臟受損。異煙肼的劑量超過10mg/kg可影響外周神經系統，損害病人的駕駛或操作機械的能力。 處理：無癲癇發作史的患者洗胃，洗胃后給予活性炭吸附殘余的異煙肼。收集到的血樣應立即做血氣，離子，血尿素氮，血糖的含量測定。出現癲癇發作和代謝性酸中毒時，每克的異煙肼給予維生素B61克；癲癇發作和異煙肼給藥劑量不確定時，用5克的維生素B6靜脈注射；無癲癇癥狀，預防給予維生素B62-3克，靜脈注射。為減輕血管刺激，維生素B6用前稀釋，并且藥物用輸液泵或注射泵在30min內注入體內，必要時重復給予維生素B6。安定可增強維生素B6的作用，可單獨使用高劑量的安定治療癲癇發作。嚴重病例有呼吸抑制，及時搶救；糾正代謝性酸中毒和離子紊亂；利尿，嚴重中毒時進行血液透析；對癥治療。 （3）吡嗪酰胺：肝功能異常、高尿酸血癥。 （4）乙胺丁醇：食欲不振、胃腸道紊亂、發熱、頭痛、頭暈、意識錯亂、幻覺。

）。 泮妥拉唑、蘭索拉唑與氯吡格雷聯用后，未觀察到氯吡格雷代謝物的血藥濃度大幅下降。 聯合使用泮妥拉唑80mg每日一次，氯吡格雷活性代謝物的血漿濃度分別下降了20%（負荷劑量）和14%（維持劑量），并分別伴有15%和11%的平均血小板聚集抑制率的下降。這些結果提示氯吡格雷可以與泮妥拉唑聯合給藥。 沒有證據顯示其它抑制胃酸分泌藥物如H2阻滯劑（不包括CYP2C19抑制劑西咪替丁）或抗酸劑干擾氯吡格雷抗血小板活性。 其他藥物： 通過其它大量的臨床研究，對氯吡格雷與其它合用藥物的藥效學和藥代動力學相互作用進行研究。氯吡格雷與阿替洛爾、硝苯地平單藥或同時合用時，未出現有臨床意義的藥效學相互作用。此外，氯吡格雷與苯巴比妥、雌二醇合用對氯吡格雷的藥效學活性無顯著影響。 氯吡格雷不改變地高辛或茶堿的藥代動力學。制酸劑不改變氯吡格雷的吸收程度。 CAPRIE研究資料表明，苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地與氯口比格雷合用。 除上述明確的藥物相互作用信息外，對動脈粥樣硬化血栓形成疾病患者常用藥物與氯吡格雷的相互作用進行了研究。然而，在臨床試驗中，患者在服用氯吡格雷的同時接受多種伴隨藥物，包括利尿藥、β阻滯劑、A