(一)發病原因

　　特發性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)病因迄今未明。某些中樞神經系統變性疾病伴Parkinson病癥狀，以中樞神經系統不同部位變性為主，尚有其他臨床特點，故可稱之為癥狀性Parkinson病，如進行性核上性麻痹(PSP)、紋狀體黑質變性(SND)、Shy-Drager綜合征(SDS) 及橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)等。還有一些疾病或因素可以產生類似PD臨床癥狀，其病因為感染、藥物(多巴胺受體阻滯藥等)、毒物(MPTP、一氧化碳、錳等)、血管性(多發性腦梗死)及腦外傷等所致，臨床上稱為帕金森綜合征(Parkinson’s syndrome，Palkinsonism)。

　　迄今為止，PD的病因仍不清楚。目前的研究傾向于與年齡老化、遺傳易感性和環境毒素的接觸等綜合因素有關。

　　1)年齡老化：帕金森主要發生于中老年人，40歲以前發病少見，提示老齡與發病有關。研究發現，自30歲以后，黑質多巴胺能神經元、酪氨酸氧化 酶和多巴脫羧酶活力，紋狀體多巴胺遞質水平隨年齡增長逐漸減少。然而，僅少數老年人患此病，說明生理性多巴胺能神經元蛻變不足以致病，年齡老化只是本病發病的促發因素。

　　2)環境因素：流行病學調查結果發現，帕金森病的患病率存在地區差異，所以人們懷疑環境中可能存在一些有毒的物質，損傷了大腦的神經元。

　　3)遺傳易患性。近年在家族性帕金森病患者中曾發現a共同核素基因的Alα53THr突變。但以后多次未被證實。

　　4)家族遺傳性：醫學家們在長期的實踐中發現帕金森病似乎有家族聚集的傾向，有帕金森病患者的家族其親屬的發病率較正常人群高一些。

　　目前普遍認為，帕金森并非單一因素，多種因素可能參于其中。遺傳因素可使患病易感性增加，只有與環境因素及衰老的相互作用下，通過氧化應激、線粒體功能衰竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性作用、細胞凋亡、免疫異常等機制才導致黑質多巴胺能神經元大量變性丟失而發病。

　　(二)發病機制

　　1.發病機制 十分復雜，可能與下列因素有關。

　　(1)年齡老化：PD主要發生于中老年，40歲前發病少見，提示老齡與發病有關。研究發現自30歲后黑質DA能神經元、酪氨酸羥化酶(TH)和 多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質逐年減少，DAD1和D2受體密度減低。但老年人患PD畢竟是少數，說明生理性DA能神經元退變不足以引起本 病。實際上，只有黑質DA能神經元減少50%以上，紋狀體DA遞質減少80%以上，臨床才會出現PD癥狀，老齡只是PD的促發因素。

　　(2)環境因素：流行病學調查顯示，長期接觸殺蟲劑、除草劑或某些工業化學品等可能是PD發病危險因素。20世紀80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種神經毒物質吡啶類衍生物1-甲基4-苯基1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)，出現酷似原發性PD的某些病理變化、生化改變、癥狀和藥物治療反應等，給猴注射MPTP也出現相似效應。嗜神經毒MPTP和某些殺蟲劑、除草劑可能抑制黑質線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原酶(復合物Ⅰ)活性，使 ATP生成減少，自由基生成增加，導致DA能神經元變性死亡。PD黑質區存在明顯脂質過氧化，還原型谷胱甘肽顯著降低，提示抗氧化機制障礙及氧化應激可能 與PD有關。

　　(3)遺傳因素：約10%的患者有家族史，呈不完全外顯的常染色體 顯性遺傳或隱性遺傳，其余為散發性PD。雙胞胎一致性研究顯示，某些年輕(<40歲)患者遺傳因素可能起重要作用。迄今已確定PARK 1～10等10個單基因與PD有關，其中已確認三個基因產物與家族性PD有關：①α-突觸核蛋白為PARK1基因突變，基因定位于4號染色體長 臂4q21～23，α-突觸核蛋白可能會增高DA能神經細胞對神經毒素敏感性;②Parkin為PARK2基因突變，定位于6號染色體長臂 6q25.2～27;③泛素蛋白C末端羥化酶-L1為PARK5基因突變，定位于4號染色體短臂4p14。細胞色素P45O2D6基因和某些線粒體DNA 突變可能是PD發病易感因素之一，可能使P450酶活性下降，使肝臟解毒功能受損，易造成MPTP等毒素對黑質紋狀體損害。

　　(4)氧化應激和自由基生成：自由基可使不飽和脂肪酸 發生脂質過氧化(LPO)，后者可氧化損傷蛋白質和DNA，導致細胞變性死亡。PD患者由于B型單胺氧化酶(MAO-B)活性增高，可產生過量OH基，破 壞細胞膜。在氧化同時，黑質細胞內DA氧化產物聚合形成神經黑色素，與鐵結合產生Fenton反應可形成OH。正常情況下，細胞內有足夠的抗氧化物質，如 腦內的谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)等，DA氧化產生自由基不會產生氧化應激，保證免遭自由基損 傷。PD患者黑質部還原型GSH降低和LPO增加，鐵離子(Fe2 )濃度增高和鐵蛋白含量降低，使黑質成為易受氧化應激侵襲的部位。

　　(5)線粒體功能缺陷：近年發現，線粒體功能缺陷在PD發病中起重要作用。對PD患者線粒體功能缺陷認識源于對MPTP作用機制研究，MPTP 通過抑制黑質線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ活性導致Parkinson病。體外實驗證實MPTP活性成分MPP 能造成MES 23.5細胞線粒體膜電勢(ΔΨm)下降，氧自由基生成增加。PD患者黑質線粒體復合物Ⅰ活性可降低32%～38%，復合物α活性降低使黑質細胞對自由基 損傷敏感性顯著增加。在多系統萎縮及進行性核上性麻痹患者黑質中未發現復合物Ⅰ活性改變，表明PD黑質復合物Ⅰ活性降低可能是PD相對特異性改變。PD患 者存在線粒體功能缺陷可能與遺傳和環境因素有關，研究提示PD患者存在線粒體DNA突變，復合物Ⅰ是由細胞核和線粒體兩個基因組編碼翻譯，兩組基因任何片段缺損都可影響復合物Ⅰ功能。

　　(6)興奮性毒性作用：有作者應用微透析及HPLC檢測發現，由MPTP制備的PD猴模型紋狀體中興奮性氨基酸(谷氨酸、天門冬氨酸)含量明顯 增高。若細胞外間隙谷氨酸濃度異常增高，會過度刺激受體，對CNS產生明顯毒性作用。動物實驗發現，腦內注射微量谷氨酸可導致大片神經元壞死，谷氨酸神經 毒作用是通過受體起作用，NMDA受體介導興奮性神經毒作用與DA能神經元變性有關。谷氨酸可通過激活NMDA受體產生一氧化氮(NO)損傷神經細胞，并釋放更多興奮性氨基酸，進一步加重神經元損傷。

　　(7)鈣的細胞毒作用：人類衰老可伴神經細胞內游離Ca2 濃度增加、Ca2 /Mg2 -ATP酶活性降低，線粒體儲鈣能力降低等。細胞內Ca2 濃度變化影響神經元多項重要功能，如細胞骨架維持、神經遞質功能、蛋白質合成及Ca2 介導酶活性等，鈣結合蛋白尤其28KD維生素D依 賴性鈣結合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色，與鈣/鎂-ATP酶激活有關，具有神經保護作用。Icopini和 Christakos等報道，PD患者黑質、海馬、縫背側核Calbindin-D28K含量及mRNA表達明顯低于正常人，提示鈣結合蛋白基因表達降低也可導致細胞毒作用。

　　(8)免疫學異常：Abramsky(1978)提出PD發病與免疫異常有關。臨床研究發現PD患者細胞免疫功能降低，白細胞介素-1(IL-1)活性降低明顯。McRae-Degueurce等報道PD患者腦脊液(CSF)存在抗DA能神經元抗體。細胞培養發現，PD血漿及 CSF抑制大鼠中腦DA能神經元功能及生長。將PD患者血IgG立體定向注入大鼠一側黑質，黑質酪氨酸羥化酶(TH)及DA能神經元明顯減少，提示可能啟 動或參與免疫介導的黑質細胞損傷。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、上皮生長因子(EGF)、轉移生長因子-α(TGF-α)和β2-微球蛋白 (β2-MG)等可能與PD發病有關。

　　(9)細胞凋亡：研究表明，PD發病過程存在細胞凋亡，自由基、神經毒素及神經營養因子缺乏等。Agid(1995)檢測PD患者黑質DA能神經元凋亡形態學和生化特征，發現PD患者腦內約5能神經元有細胞凋亡特征性病變，存在TNF-α受體(α-TN-FR)和bcl-2原癌基因表達，細胞凋亡可能是DA能神經元變性的基本步驟。

　　目前普遍認為，PD并非單一因素致病，可能多種因素參與。遺傳因素使患病易感性增加，在環境因素及年齡老化共同作用下，通過氧化應激、線粒體功能衰竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性及細胞凋亡等機制引起黑質DA能神經元變性，導致發病。

　　2.病理改變 PD主要病變是含色素神經元變性、缺失，黑質致密部DA能神經元最顯著。鏡下可見神經細胞減少，黑質細胞黑色素消失，黑色素顆粒游離散布于組織和巨噬細胞 內，伴不同程度神經膠質增生。正常人黑質細胞隨年齡增長而減少，黑質細胞80歲時從原有42.5萬減至20萬個，PD患者少于10萬個，出現癥狀時DA能神經元丟失50%以上，藍斑、中縫核、迷走神經背核、蒼白球、殼核、尾狀核及丘腦底核等也可見輕度改變。

　　殘留神經元胞漿中出現嗜酸性包涵體路易(Lewy)小體是本病重要病理特點，Lewy小體是細胞漿蛋白質組成的玻璃樣團塊，中央有致密核心，周 圍有細絲狀暈圈。一個細胞有時可見多個大小不同的Lewy小體，見于約10%的殘存細胞，黑質明顯，蒼白球、紋狀體及藍斑等亦可見，α-突觸核蛋白和泛素 是Lewy小體的重要組分。

　　3.神經生化改變 DA和乙酰膽堿(Ach)作為紋狀體兩種重要神經遞質，功能相互拮抗，維持兩者平衡對基底節環路活動起重要調節作用。腦內DA遞質通路主要為黑質-紋狀體 系，黑質致密部DA能神經元自血流攝入左旋酪氨酸，在細胞內酪氨酸羥化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa);再經多巴胺脫羧酶(DDC)作用生 成多巴胺(DA);通過黑質-紋狀體束，DA作用于殼核、尾狀核突觸后神經元，最后被分解成高香草酸(HVA)。

　　由于特發性帕金森病TH和DDC減少，使DA生成減少(左旋酪氨酸生成L-dopa減少，DA生成減少)。單胺氧化酶B(MAO-B)抑制可劑減少神經元內DA分解代謝，增加腦內DA含量。兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑能減少L-dopa外周代謝，維持L-dopa穩定的血漿濃 度。

　　PD患者黑質DA能神經元變性丟失、黑質-紋狀體DA通路變性，紋狀體DA含量顯著降低(>80%)，使Ach系統功能相對亢進，是導致 肌張力增高、動作減少等運動癥狀的生化基礎。近年發現中腦-邊緣系統和中腦-皮質系統DA含量亦顯著減少，可能導致智能減退、行為情感異常、言語錯亂等高級神經活動障礙。DA遞質減少程度與患者癥狀嚴重度一致，病變早期通過DA更新率增加(突觸前代償)和DA受體失神經后超敏現象(突觸后代償)，臨床癥狀 可不明顯(代償期)，隨疾病進展出現典型PD癥狀(失代償期)?；坠澠渌f質或神經肽，如去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、P物質 (SP)、腦啡肽(ENK)、生長抑素(SS)也有變化。