髓細胞白血病疾病病因
一.急性髓細胞白血病：
1.化學(xué)物質(zhì)
長期密切接觸有機溶劑者發(fā)生AML的危險升高，中國一組流行病學(xué)調(diào)查顯示，生產(chǎn)苯工廠的職工發(fā)生白血病的危險是普通人群的5～6倍，自接觸至發(fā)病，即潛伏期，平均為11.4年。連續(xù)吸入高濃度苯的實驗小鼠，80天后11%的雌鼠及19%的雄鼠發(fā)生AML。
吸煙者患白血病的危險是普通人群的2～3倍。煙草中含苯烏拉坦亞硝胺，還有放射性物質(zhì)吸煙每天超過40支者發(fā)生AML后發(fā)現(xiàn)有5號或7號染色體異常。
較長期應(yīng)用烷化劑或鬼臼毒素類的腫瘤和非腫瘤病人發(fā)生白血病的危險較正常人群高出250倍以上。國內(nèi)銀屑病患者應(yīng)用乙雙嗎啉、乙亞胺等細胞毒藥物1～7年(平均30個月)后，發(fā)生白血病的病例已超過200例且大多為AML
2.電離輻射
電離輻射誘發(fā)白血病已獲證實。1984年中國26個省、市、自治區(qū)調(diào)查30年內(nèi)從事臨床X線工作者2萬余人，白血病的標化發(fā)生率是對照組的3.5倍，AML占34.4%。接受X線治療的強直性脊柱炎患者，其白血病發(fā)生率為同年齡組的9.5倍。日本遭原子彈爆炸輻射影響的人群白血病發(fā)生率為正常人群的4～40倍，且和受輻射的劑量成線性關(guān)系。上述受輻射人群發(fā)生白血病共766例，其中48%為AML多種實體瘤放療后發(fā)生白血病的危險增加2倍。
3.遺傳
遺傳已被證明是白血病發(fā)病的重要危險因素之一，單卵雙胎之一發(fā)生白血病后，其同胞在一年內(nèi)發(fā)生白血病的機會是正常人群的5倍。白血病高危家族中有較高的白血病發(fā)生率，是正常家族的16倍。伴特殊染色體異常的遺傳病，如Down綜合征、Fanconi貧血、Bloom綜合征、神經(jīng)纖維瘤病等的白血病發(fā)生率遠高于正常人群。
二.慢性髓細胞白血病：
某些獲得性疾病可轉(zhuǎn)化為AML，最常見的是骨髓異常增生綜合征(MDS)轉(zhuǎn)化為AML以往曾將 轉(zhuǎn)化前的MDS稱之白血病前期。由MDS轉(zhuǎn)化的白血病絕大多數(shù)為AML其他如真性紅細胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化等骨髓增生性疾病在病程后期均有轉(zhuǎn)化為 AML的可能，少數(shù)不典型的再生障礙性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥也可轉(zhuǎn)化為AML。
離子輻射可以使CML發(fā)生率增高，在廣島和長畸原子彈爆炸后幸存者、接受脊椎放療的強直性脊椎炎患者和接受放療的宮頸癌患者中CML發(fā)病率與其他人群相比明顯增高。長期接觸苯和接受化療的 各種腫瘤患者可導(dǎo)致CML發(fā)生，提示某些化學(xué)物質(zhì)亦與CML發(fā)關(guān)CML患者HLA抗原CW3和CW4頻率增高表明其可能是CML的易感基因盡管有家族性 CML的報道，但CML家族性聚集非常罕見，此外單合子雙胞胎的其他成員CML發(fā)病無增高趨勢，CML患者的父母及子女均無CML特征性Ph染色體說明 CML是一種獲得性白血病，與遺傳因素無關(guān)。
三.發(fā)病機制：
1.染色體異常
AML的染色體異常，像急性淋巴細胞白 血病一樣，可分為2大類：①染色體結(jié)構(gòu)異常，如染色體結(jié)構(gòu)中某一部分缺失(del)、重復(fù)(dup)、倒位(inv)，或兩個染色體中的某一結(jié)構(gòu)(基因) 斷裂相互易位(t)形成融合基因;②染色體數(shù)量的改變，如某一染色體的長臂或短臂缺失(-p-q)或增加( p， q)。現(xiàn)將AML中已知的染色體異常在 AML的發(fā)生率，以及見于哪種AML列于表1及表2。
2.染色體及基因異常與AML分子發(fā)病機制的聯(lián)系
大多數(shù)AML是由于獲得性造血干細胞或祖細胞的基因突變所致，只有極少數(shù)是遺傳或家族性的造血干、祖細胞基因突變，多數(shù)原因不明。已知的原因有放射線接觸，某些化學(xué)物質(zhì)的作用，尤其是化療藥物如烷化劑，拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑(如足葉乙甙)等。由于治療所引起的AML稱為t-AML近年來報道增多。少數(shù)AML的發(fā)病機制是由于基因突變加快DNA修復(fù)缺陷、DNA復(fù)制錯誤所致。
基因的突變可表現(xiàn)為染色體的異常，如表1及表2所列的染色體異常，后者的本質(zhì)是基因組的某一核苷酸序列發(fā)生斷裂或突變。
(1)融合基因：
在表1中所列舉的染色體異常及其累及的基因中，與AML發(fā)病機制研究得較多和了解得比較清楚的基因及其融合基因有以下3種。
①第11號染色體的q23：
累及的基因名為MLL(髓-淋白血病基因)MLL正常表達于脾、 肝、肺、心腦、T及B淋巴細胞。由于它與果蠅的trithorax蛋白有同源性，故又稱為HTRX或HRX基因。通過基因相互易位而與MLL融合的基因不 下30個。正常時MLL是一種轉(zhuǎn)錄因子。在AML中，MLL與其配對的基因融合有的已經(jīng)克隆。融合基因使MLL的正常基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)生障礙，可能是引起AML及其表型(常見M4、M5型)特點的機制。
②第21號染色體q22：
的基因名為AML1。AML1正常表達在造血細胞。 它是核心結(jié)合蛋白(CBL)的亞單位通過一個名為rhd(runt同源區(qū)域)與CBFα形成一種復(fù)合物，后者有利于CBF結(jié)合在DNA上。AMLl- CBF復(fù)合物是一種轉(zhuǎn)錄因子與共激活因子ATEF/CREB及P300/CBP以及DNA結(jié)合蛋白LEF-1及其接頭的蛋白ALY一起，形成復(fù)合轉(zhuǎn)錄因 子，調(diào)節(jié)IL-3、髓過氧化物酶、T細胞受體、GM-CSF受體(CSF-1R)。這些受體通過AML1結(jié)合在DNA上，正常時起轉(zhuǎn)錄激活作用。若與 Groucho或Ear-2蛋白結(jié)合，則起轉(zhuǎn)錄抑制作用在正常情況下，ETO表達于大腦中的某些細胞、CD34 造血祖細胞。在t(8;21)(q22;q22)中，AML1與ETO結(jié)合形成融合基因。ETO募集核的共抑制物Sin3AN-CoR以及與它們結(jié)合的組 蛋白去乙酰化酶(HDAC)，抑制AML1的轉(zhuǎn)錄激活作用這一AML1-ETO與核抑制物的復(fù)合物不僅能抑制AML-l的正常功能，而且也抑制ETO的功 能，因而擾亂AML-1的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，這可能是M2b型AML的發(fā)病機制。
③維A酸受體α(RARα)及早幼粒細胞白血病(PML)基因。
(2)非融合基因：
①p53基因：
p53基因定位于人染色體17p13.1，編碼53kD的蛋白。人p53蛋白由 393個氨基酸組成含有4個功能區(qū)野生型P53蛋白是核內(nèi)的一種磷酸化蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子可與特異的DNA序列相結(jié)合，一定的外界刺激如DNA損傷、應(yīng)激 等可引起胞內(nèi)p53蛋白水平升高，激活一系列下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，抑制細胞周期的進行或誘導(dǎo)凋亡。已知的靶基因至少有7個。p53基因抑癌功能喪失是惡性腫瘤最常見的現(xiàn)象之一。在血液惡性腫瘤中，p53基因失活與CML急變的關(guān)系受到重視。最近有研究者發(fā)現(xiàn)CML中p53基因的結(jié)構(gòu)和表達異常，等位基因缺失重組，或點突變約見于25%的CML急變患者。
②nm23基因：
nm23基因存在nm23-H1和nm23-H2兩種亞型，位于人類染色體 17q21.3相距4kb。均含有5個外顯子。兩種亞型位于外顯子-內(nèi)含子連接區(qū)的大部分切割位點是一致的。nm23基因編碼一個17kD蛋白兩種基因亞 型編碼的蛋白質(zhì)分別與核苷二磷酸激酶(nucleosi dediphos phate kinase，NDPK)的A、B亞單位相對應(yīng)，NDPK影響細胞的發(fā)育、增殖、分化及運行調(diào)節(jié)而nm23-H1和nm23-H2的一個等位基因失活可能 導(dǎo)致NDPK A、B亞單位比例的失衡引起細胞活動的改變，促進腫瘤的浸潤及轉(zhuǎn)移過程。nm23基因在一些腫瘤中表達下降與高轉(zhuǎn)移潛力有關(guān)，在血液病中則作為一種分化抑 制因子基因參與疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。但人們尚未確切闡明nm23基因如何參與白血病的發(fā)生。促進白血病細胞的增殖和對細胞分化的調(diào)控作用。
③BCL-2：
BCL-2是控制細胞凋亡基因家族中的一員。定位于人類染色體 18q21.3，由3個外顯子組成，編碼229個氨基酸組成的膜蛋白，具有抗凋亡作用， BCL-2可與BAX形成異二聚體BCL-2/BAX比率是影響細胞凋亡的關(guān)鍵，若BCL-2表達高，則抑制細胞凋亡，反之若BAX表達高，則促進細胞凋 亡。體外實驗顯示，BCL-2表達增高能使白血病細胞抵抗糖皮質(zhì)激素、VP-16、柔紅霉素米托蒽醌等藥物所誘導(dǎo)的凋亡同時研究者發(fā)現(xiàn)，BCL-2高表達明顯延長白血病細胞生存時間，抑制或阻斷多種因素包括p53、c-myc、化療藥物、撤除生長因子等所觸發(fā)的細胞凋亡另外，BCL-2家族與白血病耐藥有關(guān)高表達BCL-2的白血病細胞對化療藥物不敏感預(yù)后差。
④p16：
p16基因是重要的抑癌基因，位于染色體7p21，編碼16kD蛋白，又名多腫瘤抑 制基因。p16蛋白抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4和6，是細胞G1/S期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵調(diào)控基因。Hebert等報道p16基因缺失、突變在急性T 淋巴細胞白血病(T-ALL)檢出率最高，達22/24，而在前B細胞白血病p16基因缺失檢出率為11/53。但在AML中批p16基因缺失、結(jié)構(gòu)改變等異常少見，提示在造血系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生和演變中p16具有不同的作用。
⑤WT-1：
WT-l基因與腎母細胞瘤(Wilm’s tumor，WT)相關(guān)有實驗證實，WT-l是人早期生長反應(yīng)基因(EGRl)的功能拮抗蛋白WT-l表達限于腎臟和泌尿生殖系統(tǒng)前體細胞，可能通過阻滯ERGl的促增殖作用，間接促進細胞分化而起抑癌作用。WT-l基因與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系不甚清楚但發(fā)現(xiàn)白血病細胞常表達WT-l。
⑥其他基因：
FMS編碼CSFI受體，其突變及等位基因缺失可能在某些白血病的發(fā)病中具有重要 作用，如FMS突變在M5型AML中發(fā)生率高。ras基因突變在AML中的發(fā)生率可達30%抑癌基因Rb基因失活在各型白血病的發(fā)生率為10%～30%左 右。但上述各種單基因異常與AML的發(fā)病分子機制之間的關(guān)系尚待進一步闡明。
