一、發病原因
盡管目前已經發現許多環境與遺傳因素和焦磷酸鈣沉積病有關，但至今尚未找到具有普遍性的特異性病因，本病的發生還有待進一步的研究。
1.衰老
是焦磷酸鈣沉積病的一個主要相關因素。以往的研究結果表明，正常人膝關節滑液中的焦磷酸濃度隨著年齡的增長而升高，提示這種與年齡有關的滑液成分的改變與本病有著密切的聯系。近年來發現有一種老年性淀粉樣蛋白可以與焦磷酸或鈣離子緊密結合，但這種淀粉樣蛋白似乎與焦磷酸鈣沉積病并不呈正相關，而且組織學上證明這種淀粉樣蛋白在軟骨中沉積的部位與鈣質沉積的部位并不相同。此外一些間接的證據提示老年常見的骨關節炎與本病呈正相關，但這種相關性還有待于進一步研究。
2.遺傳因素
一些家族性焦磷酸鈣沉積病，表現為常染色體顯性遺傳的遺傳方式。這類患者往往伴有原發軟骨成分和結構的異常。文獻報道，一組瑞典的家族性焦磷酸鈣沉積病例的研究發現，在焦磷酸鈣結晶形成前就出現軟骨中蛋白多糖的缺失，而美國和法國的關節軟骨鈣質沉積病例的研究則提示本病有焦磷酸代謝的異常，細胞內焦磷酸濃度升高。但是在英國的5個焦磷酸鈣沉積病家族中卻并未發現他們的關節滑液中有任何明顯的異常。這些研究結果表明，焦磷酸鈣沉積病的發生可能存在著不同的機制。
3.代謝因素
體外實驗的結果都促使人們推斷，焦磷酸鈣沉積病可能是由于機體某些代謝機制紊亂造成焦磷酸代謝的異常。這些可能的代謝異常機制包括：
(1)由于以下原因造成焦磷酸的降解減少：
①堿性磷酸酶濃度的下降;②由于存在一些抑制堿性磷酸酶的離子(如甲狀旁腺機能亢進引起的高鈣血癥，血色素沉著癥引起的鐵離子濃度的升高，Wilson病引起的銅離子濃度升高等);③低鎂血癥。
(2)由于血色素沉著癥或Wilson病；
造成的成核劑濃度升高而加快成核反應，使焦磷酸鈣更易沉積。
(3)高鈣血本身可以加速焦磷酸鈣的沉積；
(4)甲狀旁腺機能亢進時；
甲狀旁腺素可以激活更多的腺苷酸環化酶，從而增加焦磷酸的來源。
4.骨關節炎和關節損傷
無論是從組織學還是流行病學的研究結果來看，至少就膝關節而言，焦磷酸鈣沉積病和骨關節炎是密切相關的，但至今仍未闡明其機制。而繼發于一些關節疾病(如幼年性關節炎的晚期并發癥)和關節外傷的焦磷酸鈣沉積病在臨床上也并不罕見，復習文獻大量有關骨科手術后焦磷酸鈣沉積病的患病率明顯增高的報道，如半月板切除術、腰椎間盤摘除術和骨軟骨炎術后。一般情況下，一個在關節病變的基礎上發生焦磷酸鈣沉積的病例，往往更傾向于發生骨質肥厚，以至于有人認為焦磷酸鈣沉積并不是一個獨立的疾病，而更應該將其看成是許多關節疾病或關節外傷的一個病理過程，也有人認為焦磷酸鈣沉積本身就可造成骨質增生或骨的結構重建。但是有一個疾病例外，類風濕關節炎與焦磷酸鈣沉積病呈現一種負相關的聯系，無論是從有對照的放射學研究還是從大量病例的關節滑液分析結果來看，都支持這一點。而另一些研究也表明，雖然在骨關節炎患者的關節滑液內焦磷酸的濃度是升高的，但是在類風濕關節炎的病例中其濃度卻是降低的，這一差別仿佛與后者的軟骨細胞活性和其過度增殖更有關系，而類風濕關節炎關節滑膜血管翳對焦磷酸的吸收清除功能只起了輔助作用。痛風與類風濕關節炎也呈現負性相關，于是有人提出可能類風濕關節炎患者的體內存在一種非特異性的結晶抑制因子可以抑制無機鹽類的晶體沉積。
二、發病機制
1.焦磷酸鈣的代謝
焦磷酸是體內多種生化代謝反應的中間產物，盡管每人每天可產生數公斤的焦磷酸，但由于體內無處不在的焦磷酸酶不斷將焦磷酸降解為正磷酸，無論是其細胞內的濃度還是細胞外的濃度都維持在一個很低的水平，約1nmol/L。雖然焦磷酸分子中也有一個高能磷酸鍵，但對于哺乳動物來說，焦磷酸從來就未作為能量物質儲存在體內。
焦磷酸的許多生物功能已逐漸被人們所認識，包括參與細胞內鈣離子的轉運、核苷酸的運輸、調節酶的活性、細胞內顆粒的儲存以及對有絲分裂的影響。近年來還發現焦磷酸在骨質的礦化過程中起著重要作用，焦磷酸與羥基磷灰石的表面有著高度的親和力，一定濃度的焦磷酸在羥基磷灰石的核化起始階段及以后的生長階段是必需的，低于這一濃度將不能啟動核化作用，而高于這一濃度又會抑制整個礦化過程。堿性磷酸酶是細胞外的主要焦磷酸降解酶，它的活性往往決定了羥基磷灰石的形成和生長。
細胞外的焦磷酸來源至今尚未明了，因為幾乎所有產生焦磷酸的三磷酸核苷酸依賴的生化反應都發生在細胞內，而焦磷酸已被證明是不能簡單擴散而通過細胞膜的，以前的確曾在線粒體膜上發現存在一個焦磷酸-ADP的轉運系統，但在細胞膜上仍未發現有類似的主動或是易化轉運系統。有人推測細胞外的焦磷酸可能通過以下機制產生：在細胞分裂、損傷或是胞吐過程中會有一些三磷酸核苷酸漏出細胞外，現已證明在焦磷酸關節炎的滑液中ATP會有顯著的提高，這些三磷酸核苷酸在細胞外焦磷酸酶的作用下降解為核苷酸和焦磷酸，而后者通常很快又被細胞外膜上的堿性磷酸酶降解為正磷酸，這一步驟需要鎂離子的參與，而整個過程受到細胞膜上的核苷酸酶的調控。
與正常人的膝關節相比，慢性焦磷酸關節病和單純骨關節炎患者的滑液中焦磷酸濃度有顯著的提高，而他們血漿和尿中的焦磷酸濃度往往是正常的。對于焦磷酸鈣沉積的急性膜炎的病例則很少發現其滑液中的焦磷酸濃度上升，對于類風濕關節炎的患者其濃度甚至低于正常值，這可能與后者，處于一個炎性狀態所造成局部血管通透性升高有關。但是關于磷酸、焦磷酸酶、堿性磷酸酶以及核苷酸酶的實驗室方面的數據，至今還未取得較為一致的結果。一些體外實驗表明，軟骨細胞可能是關節內過多焦磷酸的主要來源，特別是正在生長中的軟骨和骨關節炎患者的軟骨常常能顯著提高細胞外的焦磷酸濃度。
2.焦磷酸鈣晶體的形成
焦磷酸鈣共有12種晶體結構，但在人體沉積時僅限于兩種晶體形式：單斜晶與三斜晶。與痛風的尿酸鈉晶體沉積不同的是，焦磷酸鈣晶體的沉積往往需要更為特殊的生理與生化環境，至今為止世界上還未建立一種可供研究的焦磷酸鈣沉積病的動物模型，一些主要的實驗數據來自于體外人工建立的一些膠體模型明膠和膠原構成的體系)。目前較為肯定的結論有：
(1)組織基質內的鎂離子可以抑制焦磷酸鈣晶體形成
初期的核化過程及以后晶體的生長過程，并能增加焦磷酸鈣的溶解度，具有類似作用的還有正磷酸、硫酸軟骨素等，但蛋白多糖在整個過程中起到了土壤的作用：蛋白多糖依靠其豐富的碳骨架支鏈可以通過結合Ca2 、Mg2 、PO43-及其他一些小分子激活劑或抑制劑對晶體的形成過程起到一個總的調控作用。
(2)另一方面
基質中的Fe3 、Fe2 、尿酸鈉的晶體微粒則有促進焦磷酸鈣晶體核化與生長的作用，而羥基磷灰石微粒由于它與焦磷酸鈣的親和力可以使已經形成的焦磷酸鈣晶體得以持續的生長。近年來還發現一些膠原蛋白和酸性磷脂也有促進晶體形成的作用，但有待于進一步的證實。
(3)焦磷酸鈣的單斜晶與三斜晶的形成是一個緩慢的過程
常常需要經過許多中間狀態的晶體形式才能最終形成最穩定的三斜晶體，這一不斷發生的晶體形成溶解再構造的過程本身就可以改變晶體周圍微環境中的各種離子濃度，從而加速晶體的沉積。
組織學的研究發現，焦磷酸鈣晶體的沉積似乎僅限于纖維軟骨和透明軟骨(也偶見于關節囊或肌腱者)中間帶附近的軟骨膠原基質中，在病理切片上往往可以見到基質中蛋白聚糖的降解或缺失，而在焦磷酸鈣晶體周圍、肥大或化生的軟骨細胞中有大量蘇丹紅染色陽性的脂質顆粒。這就更加提示蛋白聚糖作為土壤對軟骨基質的微環境起到穩定的作用，它的破壞往往造成了微環境的紊亂，從而造成焦磷酸鈣晶體的沉積。而脂質沉積是晶體沉積的原因，還是繼發的結果還有待于進一步研究。
3.晶體誘導的炎性反應
體外或體內實驗都已證明焦磷酸鈣晶體可以引起急性炎癥反應，例如在假性痛風中它可以同時通過經典和旁路途徑來激活補體，使滑液中的C3濃度升高而引起炎癥反應;在一些體外實驗中焦磷酸鈣晶體還可激活Hageman因子，并進一步產生激肽釋放酶、緩激肽、纖維蛋白溶酶等，炎性介質;此外它還可干擾生物膜的活性，使溶酶體、紅細胞、中性粒細胞發生裂解，當晶體被中性粒細胞吞噬后，則會導致該細胞釋放超氧離子、溶酶體酶、趨化因子和花生四稀酸類的炎性介質。這種晶體與細胞或炎性介質的作用主要是通過與晶體的直接接觸引發的。此外焦磷酸鈣晶體還與一些帶有正電荷或負電荷的蛋白，特別是免疫球蛋白，有較高的親和力，當IgG與晶體結合后往往會發生構象的改變，從而導致進一步的炎性反應。而另外一些蛋白，如含apo B(beta)的低密度脂蛋白與晶體結合后可以抑制晶體介導的中性粒細胞的裂解反應。這種類似的現象其實也存在于其他的結晶性關節炎中，例如2HS糖蛋白可以抑制羥基磷灰石介導的中性粒細胞釋放超氧離子的反應。
焦磷酸鈣沉積造成的慢性炎癥及其損害可能與滑膜的持續性炎癥和局部細胞的生化代謝改變有關，但其機制顯然與急性炎癥反應不同。皮下注射焦磷酸鈣所造成的慢性肉芽腫樣反應可以持續好幾周，其炎性反應程度要比皮下注射尿酸鈉更為劇烈，類似的成纖維細胞增生及膠原沉積現象還可見于機體對其他晶體，如石棉和二氧化硅的反應。
4.晶體的脫落
很早人們就發現，在模仿病變關節內的微環境所建立的體外模型中，焦磷酸鈣晶體是很難核化并成長起來的，于是就提出了關節滑液中的焦磷酸鈣晶體可能是從周圍軟骨中已沉積的晶體上脫落所形成，這一過程往往伴有原有晶體體積的縮小、軟骨基質的改變甚至是軟骨骨折。這一假說被以下事實所證實：①用焦磷酸鈣晶體溶解液沖洗關節腔時往往會適得其反，誘發或加重假性痛風的發作，類似的現象還可見于甲狀旁腺切除術等造成體內鈣離子濃度突然降低的情況;②假性痛風還常繼發于關節外傷，特別是急性擠壓傷;③假性痛風常與敗血癥合并存在(由于敗血癥時體內一些酶的作用而造成晶體的溶解);④甲狀腺素替代治療時，由于改變了軟骨的膠體基質而導致假性痛風的發作。
其他一些更為直接的證據來自影像學：在假性痛風發作時，常發現伴有原有軟骨鈣質沉積影的縮小，而在一些焦磷酸關節病患者的隨訪過程中，這種軟骨鈣質沉積影的縮小常伴有軟骨的局部缺失。
盡管脫落下來的焦磷酸鈣晶體常被中性粒細胞或滑膜細胞吞噬并進一步處理，但這是一個緩慢的過程，在急性發作的間歇期也總能在滑液中檢測到焦磷酸鈣晶體的存在。然而究竟是何種機制最終中止了急性發作并使關節在發作間期能夠容忍這炎癥誘導晶體的存在，至今尚無滿意的解釋。但有一點可以肯定，晶體最終被一層抑制性蛋白所包裹的假說要比晶體最終發生結構改變導致機制因此發生改變的假說要更合理一些。
