一、發(fā)病原因
食管癌有高發(fā)區(qū)這一特點說明該地區(qū)具備其發(fā)生的條件，如存在強致癌物、促癌物，缺乏一些抗癌因素以及有遺傳易感性等。但是各國各地研究結(jié)果很不一致，反映了食管癌的病因是多種多樣的。西方學者多認為吸煙和飲酒是主要原因，在我國林縣這個高發(fā)區(qū)，因為貧窮，居民飲酒才是近一、二十年的事。
目前，食管癌的病因雖尚未完全明了，但近年來國內(nèi)外對食管癌病因進行了多途徑探索。從亞硝胺、營養(yǎng)、微量元素、真菌及病毒、遺傳等多方面，多層次進行研究和探索，獲得了很有意義的進展。一般認為食管癌的發(fā)生可能是多種因素綜合作用的結(jié)果，與食管癌發(fā)病的有關(guān)因素如下：
1.生活飲食習慣與食管慢性刺激
(1)吸煙與食管癌：
西方學者多認為吸煙可能是食管癌發(fā)生的主要因素。通過流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)一些食管癌高發(fā)區(qū)居民吸煙相當普遍，一些地區(qū)居民不吸煙，食管癌則很少見。如Paymaster報道嗜好吸黑檀葉煙和咀嚼萎葉的印度穆斯林、基督教徒和印度教徒中，食管癌發(fā)病率高，而無此嗜好的拜火教徒中食管癌則很少見。故認為嗜煙可能是食管上段癌和中段癌發(fā)病率高的原因。但國內(nèi)既往的流行病學調(diào)查卻沒有發(fā)現(xiàn)吸煙與食管癌發(fā)生存在密切聯(lián)系。現(xiàn)在看來既往這些研究絕大部分來自食管癌局部高發(fā)區(qū)，且僅局限于農(nóng)村人口。近年來我國學者同時對高發(fā)區(qū)、低發(fā)區(qū)以及城市、鄉(xiāng)村食管癌進行了大量流行病學調(diào)查，多數(shù)仍認為吸煙可能也是我國食管癌發(fā)生不可忽視的促癌因素。許多研究表明煙草是一種致癌物質(zhì)，其對人體的危害是多效應(yīng)的，煙草中的致癌物質(zhì)有可能隨唾液或食物下咽到食管或吸收后作用于食管引起癌變。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)香煙的煙和焦油含有多種致癌物，如苯并α芘等多環(huán)芳烴、環(huán)氧化物、內(nèi)酯、過氧化物及鹵醚等，并且還含有多種亞硝基化合物如亞硝基吡咯烷、二甲基亞硝胺、亞硝基去甲煙堿或亞硝基新煙堿。此外煙霧中還有大量NO、NO2和烴類反應(yīng)生成的烷類和烷氧自由基，這些成分可直接攻擊細胞的脂肪、蛋白質(zhì)和核酸等成分，造成細胞損傷，引起癌變。將煙草中幾種化學物質(zhì)分別加入飲水中喂飼Fisher大鼠30周，結(jié)果給予亞硝基去甲煙堿大鼠有12/20例發(fā)生食管腫瘤，其中3例為食管癌，進一步證實了煙草與食管癌發(fā)生的關(guān)系。
(2)飲酒與食管癌：
有關(guān)食管癌與飲酒的關(guān)系國外學者做了大量流行病學調(diào)查，他們發(fā)現(xiàn)許多食管癌患者有大量飲酒史，或者多是釀酒工人及與酒商有關(guān)的職員。最近英國和香港科學家調(diào)查了香港食管癌患者的吸煙及飲酒情況，經(jīng)過詳盡對比分析，發(fā)現(xiàn)飲酒可能比吸煙更容易致食管癌發(fā)生。國內(nèi)學者張毓德等對1400名食管癌患者進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)病例組有陽性飲酒史(每周平均白酒2兩以上，連續(xù)5年以上)者占26.9%，而對照組為17%。但劉伯齊等對江蘇揚中縣、新疆新源縣及江蘇淮安縣的食管癌患者進行病例對照講究，發(fā)現(xiàn)只有飲酒量大的淮安縣為陽性結(jié)果。看來酒精的作用與其持續(xù)時間，飲量大小有一定關(guān)系。但目前尚無用酒精或酒類制品作誘發(fā)動物食管癌報道。比較公認的看法是酒本身可能并不直接致癌，但有促癌作用。酒精可以作為致癌物的溶劑，促進致癌物進入食管，造成食管黏膜損傷，為食管癌的發(fā)生創(chuàng)造條件。國內(nèi)外一些研究發(fā)現(xiàn)有些酒中可能污染有亞硝胺、多環(huán)芳烴、酚類化合物、DDT等。這些污染物質(zhì)可能會增強酒精對食管黏膜的損害。
(3)飲食習慣與食管癌：
經(jīng)在高發(fā)區(qū)進行發(fā)病因素的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)食管癌病人有食物粗、糊、進食過快、喜吃燙飲料的習慣，這些因素損傷了食管上皮，增加了致癌物的敏感性。多數(shù)研究表明，熱食是食管癌的發(fā)病因素之一。在我國食管癌高發(fā)區(qū)中，許多居民和食管癌患者都有好吃熱食習慣。研究者測量了高發(fā)區(qū)居民進食時碗內(nèi)食物的溫度，發(fā)現(xiàn)可高達70～80℃，最高為80～88℃。有報道用75℃熱水灌飼小鼠，即可發(fā)現(xiàn)上皮細胞變性，黏膜炎癥和細胞核酸代謝受影響，所以長期反復的熱刺激，有可能促使食管發(fā)生癌變。也有報告認為進食過快、食物粗糙、蹲位進食及好飲濃茶、三餐不定時等與食管癌有關(guān)。
哈薩克族人愛嚼刺激性很強含有煙草的“那斯”。在日本，喜吃燙粥燙茶人群均有較高的發(fā)病率。過量長期飲烈性酒及多量吸煙者在歐、美國家中可能是食管癌的重要原因。
(4)食管慢性刺激：
前已述及的一些致病因素都會造成對食管的刺激，長期反復刺激作用會進一步導致食管黏膜病變。研究發(fā)現(xiàn)某些食管病變，如食管賁門失弛緩癥、慢性食管炎、食管良性狹窄和食管黏膜白斑病等的食管癌發(fā)病率較高，表明慢性刺激所引起的慢性損傷和炎癥在食管癌的發(fā)病中起一定作用。
2.營養(yǎng)因素和微量元素
近年來我國學者在一些食管癌防治現(xiàn)場做了大量營養(yǎng)學調(diào)查及營養(yǎng)干預實驗。
其中在河南林縣開展的已歷時近14年的中美合作(中國醫(yī)學科學院腫瘤所與美國國立癌癥研究所NCI)研究項目—營養(yǎng)干預試驗已取得了一系列階段性成果，在國內(nèi)外產(chǎn)生了重大影響。研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)缺乏是食管癌高發(fā)區(qū)較為普遍現(xiàn)象，維生素A、C、E、核黃素、煙酸、動物蛋白、脂肪、新鮮蔬菜、水果攝入量均較低。不少報道指出肉類、蛋類、蔬菜與水果的缺乏可增加患食管癌的危險性。中美學者發(fā)現(xiàn)補充富含高蛋白、維生素和礦物質(zhì)的飲食，可以保護機體，預防食管癌。試驗表明新鮮蔬菜、水果、茶葉、維生素有抗突變作用，相對缺乏應(yīng)視為食管癌的危險因素。晚近有學者發(fā)現(xiàn)用單純玉米飼料喂飼大鼠，可顯著提高甲基苯基亞硝胺的致癌率，提示營養(yǎng)缺乏可提高食管上皮細胞對亞硝胺類致癌物的敏感性。一些動物實驗還證實缺乏維生素A、C、E、核黃素均能促使食管發(fā)生病變，增強致癌物對食管的作用。深入分析發(fā)現(xiàn)維生素C可阻斷致癌性N-亞硝基化合物的合成，核黃素缺乏可明顯增加甲基芐基亞硝胺對大鼠食管癌的誘發(fā)率，并縮短其潛伏期。這進一步揭示了維生素類抗癌的機制。林縣的研究成果表明給高發(fā)區(qū)人群補充核黃素和煙酸復方營養(yǎng)素可能降低食管癌的發(fā)病率。因此給高發(fā)區(qū)人群補充維生素可能是有效的預防措施。
微量元素與腫瘤的關(guān)系已愈來愈引起人們關(guān)注，調(diào)查證實食管癌高發(fā)區(qū)水及土壤中的鉬、硒、鈷、錳、鐵、鎳、鋅等微量元素含量偏低。鉬的缺乏目前受到更多重視，已被認為是造成食管癌發(fā)病的因素，鉬在自然界含量較低，且分布不均勻。對一些高發(fā)區(qū)人群血清鉬檢測發(fā)現(xiàn)其平均值為2.2～2.9ng/ml，明顯低于非高發(fā)區(qū)人群血清鉬的平均值(4.8～5.9ng/ml)。鉬是植物亞硝酸還原酶的成分，缺鉬可使環(huán)境及農(nóng)作物中亞硝酸鹽積聚，而施用鉬肥則可增加食物鉬含量，降低亞硝酸鹽含量，人對鉬的攝入量不足，還可影響一些酶的活性及生理功能，這可能也是導致食管癌發(fā)病率增高的原因之一。有的調(diào)查顯示食管癌高發(fā)區(qū)缺硒。硒經(jīng)谷胱甘肽過氧化物酶的作用，對細胞膜的過氧化具有保護作用，增強機體免疫反應(yīng)及對癌的發(fā)生和生長的抵抗力。有機硒缺乏雖不一定能直接引起食管癌，但可增加對致癌物質(zhì)的易感性。高發(fā)區(qū)人體及環(huán)境缺鋅的研究已有報導，鋅缺乏可導致免疫力下降。動物實驗表明，鎘對小鼠食管和前胃有誘發(fā)癌瘤的作用，提示鎘可能是食管癌的一個危險因素。在林縣對食管上皮增生患者補充多種維生素礦物質(zhì)復方營養(yǎng)液，發(fā)現(xiàn)可使上皮增生逆轉(zhuǎn)，癌變率均比對照組明顯下降，說明食管癌的藥物阻斷二級預防已取得初步良好效果。
3.亞硝胺類化合物
亞硝胺類化合物是已被公認的一種強致癌物質(zhì)。現(xiàn)已證實約十多種亞硝胺能誘發(fā)動物的食管癌，包括甲基芐基亞硝胺(NMBAR)、肌氨酸乙酯亞硝胺(NSAR)、亞硝基吡咯烷(NPyr)和亞硝基哌啶(NPip)、N-3-甲基丁基-N-1-甲基丙酮基亞硝胺(NAMBNA)等。亞硝胺及其前體物廣泛分布于環(huán)境中，通過飲水和食物進入人體。其前體物在胃內(nèi)經(jīng)亞硝化而產(chǎn)生亞硝胺。近年研究發(fā)現(xiàn)，食管癌高發(fā)區(qū)河南林縣、河北磁縣、涉縣、廣東汕頭、山西垣曲和陽城的飲水中，硝酸鹽的含量明顯高于低發(fā)區(qū)。據(jù)調(diào)查食管癌高發(fā)區(qū)林縣環(huán)境中檢測出7種揮發(fā)性亞硝胺，陽性率高的有二甲基亞硝胺(64%)，二丙基亞硝胺(30%)和二乙基亞硝胺(24%)。還測出玉米面中含有非揮發(fā)性肌氨酸亞硝胺，蘿卜條中有脯氨酸亞硝胺。在林縣被污染食品中亞硝酸鹽和硝酸鹽含量均較高。二級胺和三級胺也廣泛分布在食物和環(huán)境中，在胃內(nèi)酸性條件下，胺類和亞硝酸鹽很易結(jié)合產(chǎn)生亞硝胺。據(jù)報告食管癌高發(fā)區(qū)居民食霉變食物，其中含較多亞硝胺及前體物質(zhì)。霉菌不僅能還原硝酸鹽為亞硝酸鹽，且能分解食物蛋白質(zhì)增加二級胺含量，從而促進亞硝胺的合成。陸士新在國際上首次報道不同食管癌死亡率地區(qū)居民從膳食中攝入不同量的亞硝胺，膳食中亞硝胺攝入量依次為：林縣(高發(fā))>濟源(中高發(fā))>禹縣(低發(fā))。結(jié)果表明：從膳食中攝入亞硝胺的量與食管癌的發(fā)病率成正相關(guān)。對林縣人群胃液中總的亞硝胺含量進行測定發(fā)現(xiàn)，男性胃液中其含量平均為24.93ppb，而女性為20.51ppb，男性高于女性18%，這和林縣食管癌發(fā)病率的男女比例吻合。林縣人胃液中亞硝胺的含量和受檢者食管上皮的病變、正常輕度增生、重度增生和癌變呈明顯正相關(guān)。動物實驗證明，亞硝胺能誘發(fā)動物食管癌，而阻斷胺類的亞硝基化能預防食管癌的發(fā)生。林縣人群尿中發(fā)現(xiàn)的一種新亞硝基化合物—亞硝基異脯氨酸，可引起NIH3T3細胞的惡性轉(zhuǎn)化，接種裸鼠形成纖維肉瘤。近年來陸士新等應(yīng)用林縣環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的NMBzA與人胎兒食管上皮共同培養(yǎng)三周后，將上皮移植到BALB/C裸鼠腸系膜上，同時以NMBzA繼續(xù)喂飼裸鼠，結(jié)果在腸系膜上發(fā)生鱗癌，對照組裸鼠中無腫瘤。從NMBzA誘發(fā)的腫瘤組織提取DNA中發(fā)現(xiàn)存在AIu序列，結(jié)果證明誘發(fā)的腫瘤來源于人類組織。這些結(jié)果首次證實亞硝胺能誘發(fā)人食管上皮鱗癌，為林縣食管癌亞硝胺病因提供了直接證據(jù)。
酸菜是我國食管癌高發(fā)區(qū)林縣、山西陽城、四川鹽亭、江蘇楊中等地的傳統(tǒng)食品，除含有被污染的一些真菌外，還發(fā)現(xiàn)含有微量的苯并α芘和亞硝胺，并含有一種名叫Roussin紅甲酯的亞硝基化合物。在林縣約55%的酸菜含有這種化合物，含量在1～5ppm間。實驗表明，Roussin紅甲酯可使經(jīng)3-甲基膽蒽啟動作用的C3H/10T1/2細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，涂抹小鼠皮膚后可使表皮增厚并降低皮脂腺數(shù)目，這種化合物可能是存在酸菜中的一種促癌物。多項流行病學調(diào)查表明，酸菜是既含真菌又含亞硝胺類化合物的高發(fā)區(qū)發(fā)病因素之一。
4.真菌及病毒的作用
(1)真菌的作用：
研究表明，我國食管癌高發(fā)區(qū)的發(fā)病與真菌性食管炎和真菌對食物的污染有關(guān)。通過多次對高發(fā)區(qū)林縣、陽城、磁縣、鹽亭、南溴和新疆等地流行病學調(diào)查，發(fā)現(xiàn)糧食、酸菜及霉變食物中某些真菌及其代謝物是食管癌的重要危險因素。例如黃曲霉毒素B1的致癌作用已得到公認。林縣食物常被串珠鐮刀菌、互隔交鏈孢霉、圓弧青霉、白地霉、黃曲霉等污染。這些真菌不僅能將硝酸鹽還原成亞硝酸鹽，還能分解蛋白質(zhì)，增加食物中胺含量，促進亞硝胺的合成。霉變食物致癌作用已經(jīng)動物實驗證實。用霉變的玉米面(含串珠鐮刀菌)誘發(fā)出了大鼠食管乳頭狀瘤、胃乳頭狀瘤以及食管磷癌，并可致小鼠食管和前胃上皮增生和乳頭狀瘤樣改變。林縣糧食中檢出的串珠鐮刀菌的含量和種類數(shù)，較國內(nèi)外食管賁門癌低發(fā)區(qū)明顯為高，與食管賁門癌發(fā)病率呈正相關(guān)。目前已從鐮刀菌中分離鑒定出的真菌毒素包括雪腐鐮刀菌烯醇、脫氧雪腐鐮刀菌烯醇、3-乙酰雪腐鐮刀菌烯醇、15-乙酰雪腐鐮刀菌烯醇、T-2毒素及玉米赤霉烯酮。其中雪腐鐮刀菌烯醇和脫氧雪腐鐮刀菌烯醇在霉變玉米中含量最高。以此兩種毒素含量高的霉玉米按20%比例配成飲料喂飼小鼠，可以誘發(fā)出食管、前胃及腺胃增生性改變，提示此兩種毒素具有潛在致癌作用。進一步證明鐮刀菌可能是高發(fā)區(qū)主要致癌真菌之一。互隔交鏈孢霉也是近年來研究較多的真菌。互隔交鏈孢霉在河南食管癌5個高發(fā)縣糧食中的污染率(6.53%)高于3個低發(fā)縣(3.9%)。其含有的主要真菌毒素為互隔交鏈孢酚單甲醚(AME)和交鏈孢酚(AOH)。互隔交鏈孢霉的誘變性和致瘤性主要與這兩種毒素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)AME和AOH對TA102和E.Coli檢試菌有誘變作用，能誘發(fā)人羊膜FL細胞的USD和ZBS細胞、大鼠肝細胞的DNA單鏈斷裂。AME能干擾rRNA的轉(zhuǎn)錄活性，損傷人淋巴細胞DNA，誘發(fā)V79細胞突變，使NIH/3T3細胞轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化的細胞能在軟瓊脂上生長，接種BALB/C裸小鼠體內(nèi)具有成瘤性。AME和AOH能促進脂質(zhì)過氧化，抑制超氧化物歧化酶(SOD)的活性，脂質(zhì)過氧化與細胞癌變有關(guān)。用AME或AOH分別在體外短期處理培養(yǎng)的人胚食管上皮，從中提取DNA，以此DNA轉(zhuǎn)染NIH-3T3細胞，細胞發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化細胞可在軟瓊脂上生長并具有成瘤性。近年還證明AME或AOH處理后的人胚食管上皮有C-Ha-ras突變及擴增，C-myc基因的激活和擴增。AME和AOH誘發(fā)人胚食管上皮增生，后者還成功地誘發(fā)了食管鱗狀細胞癌。上述結(jié)果表明互隔交鏈孢霉在人食管癌病因?qū)W中起重要作用。有些研究表明圓弧青霉的提取物誘發(fā)小鼠骨髓多染紅細胞微核率與溶劑對照組相比有非常顯著差別(P<0.01)，呈明顯的量效相關(guān)性。誘變試驗提示圓弧青霉的代謝提取物能直接損傷遺傳基因DNA。枯草桿菌DNA重組試驗、UDs試驗、DSL試驗表明賀弧青霉確能產(chǎn)生誘變性物質(zhì)。以上結(jié)果提示霉菌是食管癌發(fā)病因素之一。
(2)病毒的作用：
病毒在食管癌發(fā)病中的作用也引起了國內(nèi)外學者的重視。目前研究的病毒主要為人乳頭瘤狀病毒(HPV)和EB病毒(Epstein Barr Virous，EBV)。
①HPV：
人類乳頭瘤狀病毒感染與宮頸癌發(fā)生的關(guān)系已被公認。近年研究發(fā)現(xiàn)食管也是HPV感染的好發(fā)部位。據(jù)報道感染食管的HPV主要為6型、16型及18型，目前一些研究認為HPV16型與食管鱗癌發(fā)生有關(guān)，HPV18型與腺癌發(fā)生有關(guān)。國內(nèi)對HPV16型研究較多，對食管癌及癌旁組織中HPV16 DNA檢測表明，癌及癌旁組織HPV16 DNA檢出率分別為60%及51.95%。提示HPV16感染是食管癌常見現(xiàn)象，可能與食管癌發(fā)生有一定關(guān)系。HPV體外實驗顯示其具有引起細胞轉(zhuǎn)化的作用，但HPV作用機理尚不清楚。有學者認為HPV DNA可以整合進食管癌組織DNA中，進而引起基因異常參與腫瘤發(fā)生發(fā)展。也有學者認為HPV可能通過減少局部的淋巴細胞，破壞機體局部的免疫監(jiān)視系統(tǒng)，并與其他致癌因素協(xié)同作用進而導致食管癌的發(fā)生。但陸士新等運用分子雜交和多聚酶鏈式反應(yīng)等方法未能在林縣食管癌及癌旁組織中檢出HPV DNA。看來HPV與食管癌關(guān)系尚需進一步研究。
②EB病毒：
EBV與癌的關(guān)系過去文獻主要集中在鼻咽癌上。與食管癌關(guān)系的報告尚不多見。國外Mori等發(fā)現(xiàn)食管癌中EB病毒陽性率為3.3%，國內(nèi)吳名耀等發(fā)現(xiàn)食管癌：EBVLMP-1(潛在膜蛋白1)陽性率為6.3%。EBV陽性細胞可見胞漿疏松及空泡變性等形態(tài)學改變，這可能與EBV感染癌細胞所引起的反應(yīng)有關(guān)。關(guān)于EBV陽性率與EBV的病原性聯(lián)系，一般有2種假設(shè)：A.EBV感染發(fā)生在癌變之后，這種病人的黏膜上皮細胞EBV檢測往往呈陰性;B.EBV感染發(fā)生在癌變之前，并且在癌的形成中起一定作用。由于目前所發(fā)現(xiàn)的病例陽性率均較低，所以EBV與食管癌之間聯(lián)系，尚待進一步研究。
5.遺傳因素
大量的研究表明癌癥都是各種環(huán)境因素對具有不同遺傳素質(zhì)的個體長期反復作用的結(jié)果。前已述及食管癌患者中有癌家族史的比例顯著高于對照組，提示食管癌發(fā)病存在遺傳傾向，遺傳因素可能是發(fā)病的一個重要危險因子。隨著分子生物學和分子遺傳學的發(fā)展，眾多證據(jù)表明正常細胞的惡性轉(zhuǎn)化要涉及遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)控制方面的改變，從上一代遺傳下去的并非是腫瘤本身，而是對腫瘤的易感性。這種腫瘤易感性的本質(zhì)可能是患者體內(nèi)DNA結(jié)構(gòu)異常或復制、轉(zhuǎn)錄、表達錯誤引起，或是與致癌物質(zhì)活化，無害化所需酶活力減弱或喪失有關(guān)，也可能是先天性或后天獲得性染色體畸變或某些免疫遺傳缺陷的結(jié)果。有人觀察到高發(fā)家族成員的染色體畸變率顯著高于對照組。實驗表明高發(fā)家族成員淋巴細胞更易發(fā)生姊妹染色體互換(SCE)，并且在其染色體上已發(fā)現(xiàn)了可能的特有脆性部位，如1p13-p36和4q21-q31等，這些位點在食管癌發(fā)生中可能起某些重要的協(xié)同作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，食管癌的家族易感性與家族性免疫缺陷有關(guān)，有癌家族史的食管癌患者及其親屬，某些免疫功能明顯低于無癌家族的對照組，而且患者與其親屬多有類似的免疫功能缺陷。至于這種免疫功能紊亂是遺傳抑或是環(huán)境因素所致，尚有待進一步研究。
6.食管癌基因的研究
(1)癌基因：
對食管癌組織和癌旁上皮組織的DNA進行研究，發(fā)現(xiàn)多數(shù)C-mye，EGFR基因的擴增或表達增強。從中國、意大利和法國的食管癌高發(fā)區(qū)獲得的食管標本中發(fā)現(xiàn)，32%的病例有cyclin D基因擴增，63%的病例有cyclin D mRNA過度表達。其他表達增強的還有Int-1、HER-1基因等，這些癌基因的高表達及過度擴增可能與食管癌的發(fā)生有關(guān)。
(2)抑癌基因：
約1/3食管癌及癌旁組織中存在Rb基因結(jié)構(gòu)異常如片段完全或部分丟失。約10%～70%食管癌存在p53基因突變，突變多集中在第5～9外顯子，而p53基因丟失的檢出率為43%～52%。食管癌APC、MCC基因的丟失率分別為50%和58%，其中腺癌的丟失率似乎高于鱗狀細胞癌，DCC基因的丟失率為33%。而p16基因純合丟失率為16.7%，以上提示抑癌基因失活可能也是食管癌發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。
(3)候選抑癌基因：
最近陸士新等應(yīng)用mRNA差異PCR顯示技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了4個人食管癌相關(guān)基因cDNA片段，分別命名為ECRG1～ECRG4，經(jīng)過克隆和鑒定，確認ECRG1和ECRG2可能是新的食管癌相關(guān)的候選抑癌基因，它們與食管癌的發(fā)生發(fā)展可能有關(guān)。
NMBzA與基因異常：研究環(huán)境致癌物與癌基因激活和抑癌基因失活的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，NMBzA可導致癌基因C-myc、Int-2和EGFR的擴增或高表達，并能導致抑癌基因Rb、APC和MCC突變或缺失。這些提示化學致癌物NMBzA在癌變的啟動階段就能激活原癌基因或使抑癌基因失活，它可能是癌變的原因而不是結(jié)果。
近年的研究應(yīng)用林縣環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的甲基芐基亞硝胺(MBNA)與人胎兒食管上皮共同培養(yǎng)3周后，將上皮移植到BALB/C裸鼠腸系膜上，同時繼續(xù)喂裸鼠MBNA，結(jié)果在腸系膜上發(fā)生鱗癌，食管無腫瘤，對照組裸鼠中無腫瘤。誘發(fā)腫瘤之DNA與人特殊重復序列一Alu序列進行核酸雜交，在誘發(fā)腫瘤中發(fā)現(xiàn)存在Alu序列，證明該腫瘤源于人類組織。實驗首次證實亞硝胺能誘發(fā)人食管上皮鱗癌，為林縣食管癌亞硝胺病因提供直接證據(jù)。
以上資料提示人食管癌的發(fā)生是多因素、多階段與多種癌基因作用的結(jié)果。
二、發(fā)病機制
1.腫瘤部位分布
臨床上通常將食管分為上、中、下三段。自食管入口至要主動脈弓上緣平面為上段，自下肺靜脈下緣至賁門口為下段。1987年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)提出新的食管癌部位分段標準：食管入口至胸骨柄上緣平面為頸段，其下為胸段。胸段食管又分為上、中、下三段。自胸骨柄上緣平面至氣管分叉平面為胸上段，氣管分叉平面至賁門口(食管賁門交接處)平面以上為中段，以下為下段 (包括解剖學的腹段食管)(圖1)。
據(jù)過去資料統(tǒng)計，食管癌的發(fā)生部位雖然有一定的地區(qū)差別，但絕大多數(shù)國家的報道仍然比較一致，食管癌的好發(fā)部位是中1/3段占50%;其次是下1/3段，占30%;上1/3段較少，約20%。據(jù)河南林縣人民醫(yī)院以食管細胞學和X線相結(jié)合方法確定了633例食管癌的部位分布，上、中和下段各分別為11.7%、63.4%和24.9%。
2.病理類型
(1)大體類型：
食管癌可分為早期和中晚期兩大類。早期食管癌是指原位癌(上皮內(nèi)癌)和早期浸潤癌。后者癌組織侵入黏膜下層，但尚未侵及肌層。
①早期食管癌：
早期病人癥狀不明顯或癥狀輕微，只有在食管癌高發(fā)區(qū)經(jīng)細胞學普查才可發(fā)現(xiàn)早期病例。病變多數(shù)限于黏膜表面，見不到明顯腫塊，故在肉眼分型時，早期與中晚期食管癌不同。病理特點，主要病變局限于食管壁的淺層，除少數(shù)乳頭狀腫瘤外，均無明顯的腫塊而表現(xiàn)為黏膜病變，近20年來對早期食管癌切除標本的形態(tài)學研究，一般將早期食管癌劃分為以下四型：
A.隱伏型：病變處食管黏膜與周圍正常食管黏膜平齊，在新鮮標本可見病變處黏膜色澤較正常深，呈粉紅色，黏膜內(nèi)毛細血管擴張充血，表現(xiàn)為輕度充血斑或黏膜皺襞增粗，鏡下均為原位癌。該型為食管癌最早的表現(xiàn)，極易在內(nèi)鏡檢查中漏診。
B.糜爛型：病變處食管黏膜略凹陷或輕度糜爛，糜爛處色澤較深，邊緣不規(guī)則呈地圖狀，與周圍正常黏膜分界清。糜爛區(qū)呈細顆粒狀，偶有殘存的正常黏膜島。除個別病例有纖維素性假膜覆蓋外，多數(shù)糜爛面較清潔，鏡下原位癌和早期浸潤癌各占一半。
C.斑塊型：病變處食管黏膜略腫脹隆起，表面粗糙不平，色較灰暗，呈蒼白色，有時可見小的糜爛區(qū)。病變邊界清，有時可累及食管全周。食管黏膜皺襞增粗、紊亂與中斷，黏膜表面粗糙，呈現(xiàn)粗細不等的顆粒與牛皮癬樣表現(xiàn)。此型原位癌占1/3，早期浸潤癌占2/3。
D.乳頭型：腫瘤呈明顯結(jié)節(jié)狀隆起，病變處食管黏膜呈乳頭狀，或蕈傘狀向食管腔內(nèi)突出，直徑為1～3cm，與周圍正常黏膜分界清，表面一般比較光滑，可有小的糜爛，有時有灰黃色炎性分泌物覆蓋，偶有糜爛。鏡下大都是早期浸潤癌。
早期病變一般很小，但可累及整個周徑的黏膜，以斑塊和糜爛型常見，乳頭型與隱伏型較少見。其分布與中晚期食管癌相同，中段多見，下段次之(圖2)。
②中晚期食管癌大體分為：
中晚期食管癌病人臨床上均有癥狀，大量病理材料分析表明，髓質(zhì)型最多，占56.7%～58.5%;蕈傘型次之17%～18.4%;潰瘍型又次之，占11%～13.2%;縮窄型(8.5%～9.5%)及腔內(nèi)型(2.9%～5%)較少(圖3，圖4)。各型的瘤體長度不同，髓質(zhì)型多數(shù)在5cm以上，而蕈傘型、潰瘍型及縮窄型多數(shù)在5cm以下，腔內(nèi)型有時瘤體很大，吞咽困難的程度與各型食管癌累及食管周徑的范圍有關(guān)。縮窄型與髓質(zhì)型多數(shù)累及食管周徑的大部分或全部。蕈傘型與潰瘍型則多數(shù)未累及該段食管的全部周徑，仍保留正常食管壁，故食物下咽時仍可舒張，因而吞咽困難不重。腔內(nèi)型因占據(jù)管腔通道，故癥狀較明顯。
A.髓質(zhì)型：腫瘤多已侵犯食管壁的全層，致管壁明顯增厚，累及食管周徑之大部或全周，癌上下緣呈坡狀隆起，表面常有深淺不一的潰瘍，腫瘤切面灰白，如腦髓樣。此型多見，惡性程度高;
B.蕈傘型：瘤體為卵圓形，呈蘑菇樣向食管腔內(nèi)突起，隆起邊緣部分與周圍食管黏膜境界清楚。瘤體表面多有淺潰瘍，底凹凸不平，常覆蓋一層褐色炎性滲出物。
C.潰瘍型：瘤體表面有較深潰瘍，形態(tài)大小不一，潰瘍一般深入肌層，有的甚至侵入食管周圍纖維組織。
D.縮窄型：瘤體形成明顯的環(huán)形狹窄，累及食管全周，瘤體與正常組織分界不清，長度不超過5cm，表面糜爛，近側(cè)食管腔顯著擴張。另有少數(shù)食管癌標本，呈息肉樣突向食管腔內(nèi)，故有作者認為，這是食管癌的另一種類型—腔內(nèi)型。
(2)組織學類型與分級：
根據(jù)食管癌的組織學特點可分為鱗狀細胞癌、腺癌、未分化癌、癌肉瘤四種類型。
①鱗狀細胞癌：
起源于食管黏膜，占全部食管癌的90%以上(圖5)。Broder根據(jù)瘤細胞的分化程度，將其分為四級。
BroderⅠ級：瘤細胞分化良好，細胞呈多角形，有很多的角化及細胞間橋，這種分化型癌細胞占75%以上。
BroderⅡ級：癌細胞呈多角形或圓形，可見角化珠或散在性少量角化，細胞分化中等，細胞間橋偶然可見，核分裂象不多，可見分化型癌細胞約占50%～70%。
BroderⅢ級：癌細胞分化較差，但仍可見多角型鱗狀細胞癌的特點，甚至可見少許角化前物質(zhì)，可見分化型癌細胞在25～50%。
BroderⅣ級：癌組織呈低分化狀態(tài)，切片中不見細胞角化及細胞間橋，但仍可見到多角形癌細胞的出現(xiàn)，可見分化型的癌細胞占25%以下。
Broder四級分類有判斷預后的意義，迄今國內(nèi)外文獻仍在惡性度分級上應(yīng)用。但判斷分化好及分化差的癌細胞所占比例可有主觀性差異，癌組織的分化程度在不同部位可以不一致，因此百分比不易計算。近年來，不少學者根據(jù)癌細胞的分化程度將鱗狀細胞癌分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級。Ⅰ級癌細胞常有明顯角化現(xiàn)象，異型性不明顯，核分裂少見;Ⅱ級癌細胞角化形成較少，異型性較明顯，核分裂較常見;Ⅲ級癌細胞體積較小，胞漿較少，無角化形成，核分裂常見;這種三級分級法比較適用，也較容易掌握，但各家統(tǒng)計也有較大的差異，因此確定組織學分級的標準尚待進一步研究。
②腺癌：
食管原發(fā)性腺癌比較少見，可分為以下幾種類型：
A.單純腺癌：癌細胞呈立方形或柱狀，核呈圓形、卵圓形或桿狀，細胞核極相與細胞長徑相平行，核染色質(zhì)較粗，細胞可構(gòu)成近似圓形的腺腔(圖6)。
B.腺鱗癌：包括腺棘癌和腺鱗癌。腺棘癌組織中有兩種成分混雜存在，但腺癌組織呈明顯的惡性，表現(xiàn)為細胞質(zhì)較小，細胞核較大，核異形性明顯，核染色質(zhì)較粗，構(gòu)成完整或不規(guī)則的腺腔樣。在腺癌組織中，有分化良好的鱗狀上皮細胞，細胞質(zhì)豐富，核小，無異形性，甚至可見細胞間橋或角化物質(zhì)出現(xiàn)。這種良好的鱗狀上皮，呈明顯的良性形態(tài)，臨床預后一般較好，故當前多數(shù)作者稱之為腺棘癌，或腺癌有鱗狀上皮化生。腺鱗癌組織學圖像，主要表現(xiàn)為鱗狀上皮與柱狀上皮均呈明顯的惡性，兩者細胞均有異形性。但腺癌部分有明顯的腺腔結(jié)構(gòu)，鱗狀上皮部分亦呈惡性形態(tài)，有明確的多角形，有時可見到角化或細胞間橋(圖7)。
C.黏液表皮樣癌：組織來自腺導管或腺泡，瘤組織有兩種不同類型的細胞所組成，一種為表皮樣細胞，瘤細胞呈多角形，胞漿或呈鱗狀上皮樣，或很小、呈基底細胞樣，細胞大小形態(tài)比較一致，細胞核深染，分裂象很少，這種表皮樣細胞，多呈叢狀;另一種為分化的高柱狀上皮細胞，胞漿豐富透明，細胞體積較大，胞核圓形，較小，大小形態(tài)比較一致，核位于高柱狀細胞的基底部，瘤組織構(gòu)成大小不一，形態(tài)不規(guī)則的腺腔樣。上述兩種細胞，混合存在，而表皮樣細胞一般見于柱狀細胞的基底部。
D.腺樣囊性癌：在組織形態(tài)上應(yīng)與涎腺黏液表皮樣癌一致，即在不同分化的鱗狀細胞癌團塊中有大小不等的腺腔，被覆黏液分泌細胞，分泌數(shù)量不等的黏液。有時形成黏液糊狀。其組織發(fā)生尚無定論，有的主張來自食管黏液腺，有的認為系胚胎殘余的柱狀上皮癌變時可同時有向鱗狀細胞分化，黏液表皮樣癌的鱗狀細胞成分常見基底樣細胞(所謂中間型細胞)，也是一個證據(jù)。
對于食管下段腺癌的診斷，應(yīng)持慎重態(tài)度，有不少所謂食管下段腺癌的病例，實際是胃賁門腺癌侵犯食管下段。診斷食管下段腺癌應(yīng)符合下列標準：①腺癌是來自食管的黏膜組織或腺體;②應(yīng)盡量確定癌組織與胃賁門柱狀上皮鱗狀上皮交界的相對位置。如能判斷在交界處以上尚有一定距離則更佳;③若癌組織在食管確系原位癌，分化差時必須有特殊染色證實。
③未分化癌：
在食管未分化癌中，主要為小細胞未分化癌(small cellesophagus caeinoma ，SCEC)，大細胞未分化癌極其少見。食管小細胞未分化癌中，絕大多數(shù)為燕麥細胞癌型，這型癌細胞較小、圓形、卵圓形乃至梭形不等，可見典型燕麥狀癌細胞，胞漿甚少，多呈裸核，染色質(zhì)密集而深染，分裂象多見。排成大小不等片塊或彌漫生長，其間可有少許纖維性間質(zhì)，癌組織中也見假腺樣排列區(qū)域。嗜銀染色，癌細胞多陽性，電鏡可見神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。
文獻報道SCEC發(fā)病率為0.05%～5.5%，并非少見。SCEC與食管鱗癌的發(fā)病年齡、性別、部位和臨床癥狀等無明顯差別;而病理組織形態(tài)與生物學特性兩者顯著不同，與肺小細胞癌相似，其主要表現(xiàn)：A.組織學特點，SCEC亦分為燕麥細胞、淋巴樣細胞、中間細胞和混合細胞型。B.組化和免疫組化，嗜銀染色陽性。C.SCEC侵襲性強，淋巴和(或)血行播散早，轉(zhuǎn)移率高。
SCEC的組織起源尚有爭論，多數(shù)人認為源于食管黏膜內(nèi)的Kulchisky細胞或多潛能原始干細胞，這是由于食管和呼吸系器官同屬于原始前腸衍生物。氣管與肺的類癌、小細胞癌多認為是來源庫氏細胞，即APUD細胞。此外SCEC組化和免疫組化以及超微結(jié)構(gòu)研究亦證明：其中相當一部分具有APUD細胞特征。近年來國內(nèi)外許多學者認為胃腸道APUD細胞并非來自神經(jīng)嵴，而是源于內(nèi)胚層，可能是與胃腸腺上皮同源，即全能干細胞來源;他們推測食管黏膜多潛能原始干細胞充當了食管鱗癌和肺癌以及黏液細胞癌(具有神經(jīng)內(nèi)分泌燕麥顆粒或非燕麥之儲備細胞癌)的先驅(qū)，后者還可向前者分化。
④癌肉瘤：
較少見，瘤內(nèi)主要為肉瘤成分，常為纖維肉瘤、少見為平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤和未分化肉瘤等。癌組織成分較少，多局限在瘤蒂基底部黏膜和黏膜下層，少數(shù)可浸潤肌層。
3.食管癌的組織發(fā)生學 食管黏膜癌變的基礎(chǔ)病變包括慢性食管炎、食管上皮增生和異性增生。從大量的研究工作來看，在食管癌高發(fā)區(qū)的居民中，慢性食管炎的發(fā)病率較高，同時由某些原因所造成的食管上皮異型增生也很高，這是食管癌高發(fā)區(qū)居民食管癌發(fā)病率高的基礎(chǔ)。食管上皮的一般性增生是癌變的基礎(chǔ)，一般不作為癌前病變。而食管上皮異型增生是一種癌前病變，根據(jù)對重度異型增生的細胞學追蹤觀察發(fā)現(xiàn)，重度異型增生5～8年的癌變率為15%～20%。
從形態(tài)學及細胞生物學可以看到，食管上皮的增生與異型增生均是從基底細胞開始的。隨著病變的進展，基底層和副基底層的上皮細胞形態(tài)學表現(xiàn)為增生或異型增生，核增大，核染色質(zhì)增粗，核仁突出，分裂象增多。隨著上皮增生、異型增生、原位癌、浸潤癌的順序，上皮細胞的生物學特性也發(fā)生一系列變化。顯微分光光度計檢測DNA含量發(fā)現(xiàn)，正常食管黏膜上皮的DNA均為二倍體或近二倍體，而異型增生DNA分布均以增殖倍體為主，也有相當一部分非整倍體出現(xiàn)，DNA合成明顯增加。
一般認為，食管癌的發(fā)生是由增生 →異型增生 →癌變的系列演變過程，也是由量變到質(zhì)變的過程。在食管的基本背景(如炎癥、增生、異型增生等)的基礎(chǔ)上，上皮發(fā)生一系列增殖性改變。在這個基礎(chǔ)上，由某些因素導致上皮細胞的突變，由良性增殖變?yōu)閻盒栽鲋常罱K發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的食管癌。一般認為食管癌的發(fā)生可能循以下模式(圖8)：
很多食管疾病被認為是食管癌的癌前病變，如慢性食管炎、Barrett食管、潰瘍性食管炎、食管狹窄癥、白斑癥、Hummer-Vinson綜合征、巨食管癥、食管失弛緩癥等，但上述這些病變在我國食管癌患者中發(fā)生的比率并不高，在我國它們可能不是食管癌發(fā)生的主要原因。
4.擴散與轉(zhuǎn)移 食管癌的擴散和轉(zhuǎn)移有途徑
(1)食管壁內(nèi)擴散：
食管黏膜和黏膜下層有豐富的縱形淋巴管互相交通，癌細胞可沿淋巴管向上下擴散。腫瘤的顯微擴散大于肉眼所見，因為切下的食管標本短縮較多，尤其在甲醛固定后更多，其確實的擴散程度不易肯定，但認為向上擴散的距離遠比向下為大，文獻報道腫瘤上端切緣陽性與吻合口復發(fā)有關(guān)。向上擴散超過腫瘤緣5～6cm者并不少見，甚至有達10cm者，但向下擴散一般不超過5cm。有時癌細胞沿食管黏膜下擴散并非連續(xù)性而呈跳躍性的，因此手術(shù)切除足夠的長度是十分重要的。
(2)直接浸潤：
這是食管管壁浸潤的進一步發(fā)展。癌細胞由黏膜向外擴展，達食管外，并侵入鄰近器官。根據(jù)病變部位的不同，累及的器官也不同。食管上段癌可侵犯喉、氣管、甲狀腺及頸部軟組織。中段食管癌以侵犯氣管、支氣管、肺、縱隔和主動脈為主。下段食管癌以侵犯縱隔、賁門、心包及胃等腹腔臟器。食管癌侵及縱隔的達到20%，而且中下段食管癌侵及縱隔者基本相同，前者19.5%，后者20.6%。因此，常有廣泛的縱隔炎癥，引起肺炎及肺膿腫形成。當侵及主動脈時可造成主動脈破裂，大出血死亡。
(3)淋巴道轉(zhuǎn)移：
食管癌淋巴道轉(zhuǎn)移途徑與正常的淋巴引流基本上是一致的。因為食管的淋巴引流主要是縱行方向引流，縱行淋巴管是橫行淋巴管的6倍，所以淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移主要也是區(qū)域性和上下雙向性的轉(zhuǎn)移。首先主要是腫瘤所在部位的食管旁淋巴結(jié)，然后是頸段的頸深淋巴結(jié)和鎖骨上淋巴結(jié)。胸上段的大部分沿食管旁向上至頸部淋巴結(jié);胸中段的則既有向上到胸上段食管旁、氣管旁淋巴結(jié)，甚至到頸部各組淋巴結(jié)的，也有向下到賁門旁、胃左動脈干等處淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，以上行為多;胸下段的也是上、下雙向的轉(zhuǎn)移;但以下行的轉(zhuǎn)移為多。淋巴道轉(zhuǎn)移的區(qū)域，受許多因素影響，Posllethwait綜合9篇尸檢材料，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位(表1)。
一般腫瘤越大(長)、浸潤越深、分化程度越低，越容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。病變浸潤越淺，發(fā)生連續(xù)性轉(zhuǎn)移的機會越少，但發(fā)生跳躍性轉(zhuǎn)移的機會越多。因為食管黏膜深層和黏膜下層具有沿食管縱軸排列的豐富的淋巴管網(wǎng)，互相溝通。黏膜下層淋巴管網(wǎng)通過側(cè)支斜穿食管肌層與肌層外纖維膜之縱行淋巴管交通，該淋巴管在沿食管壁走行中注入各段食管旁淋巴結(jié)。早期當癌細胞侵入到食管黏膜深層至黏膜下的淋巴管內(nèi)，上下流動，離開局部主病灶，直接隨淋巴管流動轉(zhuǎn)移至遠隔淋巴結(jié)，構(gòu)成跳躍性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。當癌浸潤至食管外膜時，腫瘤不僅浸潤淺部黏膜深層及黏膜下淋巴管，而且直接浸潤至肌層外膜的深部淋巴管，所以隨著遠處跳躍性轉(zhuǎn)移的同時，連續(xù)性轉(zhuǎn)移也增加了。如果侵入淋巴管內(nèi)的癌細胞或瘤栓隨淋巴流離開主病灶，停留或栓塞在某一段淋巴管內(nèi)，構(gòu)成新的癌灶，即形成了食管壁內(nèi)的跳躍性轉(zhuǎn)移。
(4)血行轉(zhuǎn)移：
比較少見，主要見于晚期病例，最常見轉(zhuǎn)移至肝、肺、骨骼系統(tǒng)，還有少數(shù)轉(zhuǎn)移到腎、腎上腺、腹膜、心和腦等。Domans報告824例食管癌，根據(jù)腫瘤發(fā)生 部位其轉(zhuǎn)移的發(fā)生率見表2。
5.病理分期
1987年國際抗癌聯(lián)盟(UICC)提出食管癌的TNM分期法(表3)。
表中Tis為原位癌，T1癌瘤侵及黏膜下，T2癌瘤侵及肌層，T3癌瘤侵透肌層到達纖維膜，T4癌瘤侵及相鄰器官(圖9)
N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，要求檢驗標本至少包含6個淋巴結(jié)，N1有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(頸段食管癌包括頸部和鎖骨上淋巴結(jié);胸內(nèi)食管癌包括縱隔淋巴結(jié)和胃周淋巴結(jié)，但不包括腹腔動脈旁淋巴結(jié)) 。
M0無遠處轉(zhuǎn)移，M1有遠處轉(zhuǎn)移[包括遠處淋巴結(jié)(或)其他器官]。1997年新版將M1分為M 1a及M1b，胸下段癌中，腹腔動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為M 1a，其他遠處轉(zhuǎn)移為M1b;胸上段癌有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為M 1a，其他遠處轉(zhuǎn)移為M1b;胸中段癌沒有M 1a，非區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他遠處轉(zhuǎn)移為M1b。
