一、病因

　　病因尚不甚明了，根據(jù)病因病理變化和生化特征，原醛癥有五種類(lèi)型：

　　1.腎上腺醛固酮腺瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)

發(fā)生在腎上腺皮質(zhì)球狀帶并分泌醛固酮的良性腫瘤，即經(jīng)典的Conn綜合征。是原醛癥主要病因，臨床最多見(jiàn)的類(lèi)型，占65%～80%，以單一腺瘤最多見(jiàn)，左側(cè)多于右側(cè);雙側(cè)或多發(fā)性腺瘤僅占10%;個(gè)別患者可一側(cè)是腺瘤，另一側(cè)增生。瘤體直徑1～2cm之間，平均1.8cm。重量多在3～6g之間，超過(guò)10g者少見(jiàn)。腫瘤多為圓形或卵圓形，包膜完整，與周?chē)M織有明顯邊界，切面呈金黃色，腺瘤主要由大透明細(xì)胞組成，這種細(xì)胞比正常束狀帶細(xì)胞大2～3倍。光鏡下顯示腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞、網(wǎng)狀帶或致密細(xì)胞，以及大小不同的“雜合細(xì)胞”。“雜合細(xì)胞”表現(xiàn)了球狀帶和束狀帶細(xì)胞的特點(diǎn)，有些腺瘤細(xì)胞可同時(shí)存在球狀帶細(xì)胞彌漫性增生。電鏡下瘤細(xì)胞的線(xiàn)粒體嵴呈小板狀，顯示球狀帶細(xì)胞的特征。醛固酮瘤的成因不明，患者血漿醛固酮濃度與血漿ACTH的晝夜節(jié)律呈平行，而對(duì)血漿腎素的變化無(wú)明顯反應(yīng)。此型患者其生化異常及臨床癥狀較其他類(lèi)型原醛癥明顯且典型。

　　2.特發(fā)性醛固酮增多癥(idiopathic hyper aldosteronism，IHA)

簡(jiǎn)稱(chēng)特醛癥，即特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生，占成人原醛癥10%～30%，而占兒童原醛癥之首。近年來(lái)發(fā)病率有增加趨勢(shì)。其病理變化為雙側(cè)腎上腺球狀帶的細(xì)胞增生，可為彌漫性或局灶性。增生的皮質(zhì)可見(jiàn)微結(jié)節(jié)和大結(jié)節(jié)。增生的腎上腺體積較大，厚度、重量增加，大結(jié)節(jié)增生于腎上腺表面可見(jiàn)金色結(jié)節(jié)隆起，小如芝麻，大如黃豆，結(jié)節(jié)都無(wú)包膜，這是病理上和腺瘤的根本區(qū)別。光鏡下可見(jiàn)充滿(mǎn)脂質(zhì)的細(xì)胞，類(lèi)似正常束狀帶細(xì)胞。結(jié)節(jié)大都呈散在分布，也可呈簇狀。特醛癥的病因還不清楚。特醛癥組織學(xué)上具有腎上腺被刺激的表現(xiàn)，而醛固酮合成酶基因并無(wú)突變，但該基因表達(dá)增多且酶活性增加。有的學(xué)者認(rèn)為，特醛癥的發(fā)病患者的球狀帶對(duì)ATⅡ的過(guò)度敏感，用ACEI類(lèi)藥物，可使醛固酮分泌減少。還有的學(xué)者提出特醛癥發(fā)病機(jī)制假說(shuō)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某些血清素能神經(jīng)元的活性異常增高，刺激垂體產(chǎn)生醛固酮刺激因子(aldosterone stimulating factor，ASF)，β-內(nèi)腓肽(β-endorphin，β-END)和α-黑色素細(xì)胞刺激激素(α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH)過(guò)多，致使腎上腺皮質(zhì)球狀帶增生，分泌大量的醛固酮。研究還發(fā)現(xiàn)，血清素拮抗藥賽庚啶可使此種類(lèi)型患者血中醛固酮水平明顯下降，提示血清素活性增強(qiáng)，可能與本癥的發(fā)病有關(guān)。但尚無(wú)證據(jù)表明前述任何一種前阿片黑素促皮質(zhì)激素原(pro-opiomelanocortin，POMC)產(chǎn)物在特醛癥患者血循環(huán)中達(dá)到可刺激球狀帶細(xì)胞功能的濃度。特醛癥患者的生化異常及臨床癥狀均不如APA患者明顯，其中血醛固酮的濃度與ACTH的晝夜節(jié)律不相平行。

　　3.糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥(glucocorticoid-remediable aldosteronism，GRA)

又稱(chēng)地塞米松可抑制性醛固酮增多癥(dexamethasone suppressible hyperaldosteronism，DSH)。自1966年Suther-land DJA等報(bào)道第一例以來(lái)，至1990年國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道了50余例，國(guó)內(nèi)也有個(gè)例和家系報(bào)道，是一種特殊類(lèi)型的原醛癥，約占1%。多于青少年起病，可為家族性或散發(fā)性，家族性者以常染色體顯性方式遺傳。腎上腺呈大、小結(jié)節(jié)性增生，其血漿醛固酮濃度與ACTH的晝夜節(jié)律平行。本癥的特點(diǎn)是，外源性ACTH可持續(xù)刺激醛固酮分泌，而小劑量地塞米松可抑制醛固酮的過(guò)量分泌，并使患者的血壓、血鉀和腎素活性恢復(fù)正常。其發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，編碼醛固酮合成酶的基因和編碼11β-羥化酶的基因發(fā)生非對(duì)等交換，并產(chǎn)生了一個(gè)新的嵌合基因，嵌合基因的5′端為11β羥化酶受ACTH調(diào)節(jié)的序列，其3′端則為醛固酮合成酶的編碼序列。嵌合基因轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)物具有醛固酮合成酶的活性，但因其5′端含有受ACTH調(diào)節(jié)的序列，可導(dǎo)致醛固酮的合成和分泌受ACTH的調(diào)節(jié)并主要在束狀帶表達(dá)。當(dāng)使用外源性皮質(zhì)激素時(shí)，因反饋抑制了垂體ACTH的分泌，嵌合基因的表達(dá)水平下降，醛固酮的分泌也降低，故給患者外源性地塞米松，可較滿(mǎn)意地控制病情。

　　4.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生(primary adrenal hyperplasia，PAH)

約占原醛癥的1%。Kater等在1982年發(fā)現(xiàn)有4例介于APA和IHA之間的病例，其病理形態(tài)上與IHA相似，可為單側(cè)或雙側(cè)腎上腺球狀帶增生，但其生化改變與APA相似。本癥對(duì)螺內(nèi)酯治療有良好的反應(yīng)，腎上腺單側(cè)或次全切除可糾正醛固酮過(guò)多的癥狀和生化異常。

　　5.醛固酮生成腺癌(aldosterone-producing carcinoma，APC)

它是腎上腺皮質(zhì)腺癌(adrenal cortical carcinoma)的一種類(lèi)型，約占原醛癥的1%～2%。可見(jiàn)于任何年齡段，但以30～50歲多發(fā)。

　　在文獻(xiàn)中也有將異位醛固酮分泌腺瘤和癌(ectopic aldosterone producing adenoma and carcinoma)歸入原醛癥中的一個(gè)類(lèi)型，極為罕見(jiàn)，可發(fā)生于腎臟、腎上腺殘余組織或卵巢。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　不論何種病因或類(lèi)型所致的原醛癥，其病理生理變化均由超生理需要量的大量醛固酮所致，主要為高血鈉、低血鉀、腎素-血管緊張素系統(tǒng)被抑制以及堿中毒。

　　醛固酮是人體內(nèi)最主要的鹽皮質(zhì)激素，它的主要生理作用是促進(jìn)腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)鈉離子的重吸收及對(duì)鉀離子排泄。原醛癥患者可分泌大量醛固酮，發(fā)揮上述生理效應(yīng)：①使鈉重吸收增加，尿鈉排出減少，鈉代謝呈“正平衡”。體內(nèi)鈉潴留導(dǎo)致細(xì)胞外液擴(kuò)張、血容量增多;②細(xì)胞外液中Na 的濃度增高后，Na 向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，血管壁細(xì)胞內(nèi)的鈉濃度增高，可使管壁對(duì)血中去甲腎上腺素等加壓物質(zhì)的反應(yīng)增強(qiáng);③動(dòng)脈血管壁平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈉濃度增加，致使細(xì)胞內(nèi)水潴留、血管壁腫脹、管腔狹窄、外周阻力增加。由于上述因素的綜合作用，形成高血壓。

　　當(dāng)血鈉濃度增高和細(xì)胞外液擴(kuò)張達(dá)到一定程度時(shí)，心房?jī)?nèi)壓力感受器受刺激、心房肌分泌心鈉素(心房利鈉多肽atrial natriureticpolypeptide，ANP)。心鈉素是一種排鈉、利尿、降血壓的循環(huán)激素，它的分泌受血中的鈉濃度和血容量的影響，血鈉濃度增高或血容量增加均能刺激心房?jī)?nèi)壓力感受器，使心房肌細(xì)胞釋放心鈉素。心鈉素分泌增多繼而抑制腎近曲小管對(duì)鈉的重吸收，使到達(dá)遠(yuǎn)曲小管的鈉離子濃度增加，超過(guò)醛固酮作用下遠(yuǎn)曲小管重吸收鈉的能力，尿鈉排泄增加，從而代償了大量醛固酮的鈉潴留作用，使鈉代謝達(dá)到近乎平衡狀態(tài)，不再繼續(xù)潴鈉，因而避免或減少細(xì)胞外液進(jìn)一步擴(kuò)張所致的惡性高血壓、水腫、心力衰竭等的發(fā)生。此種在大量醛固酮作用下，腎小管擺脫醛固酮的影響，不再繼續(xù)出現(xiàn)顯著潴鈉，稱(chēng)為對(duì)鹽皮質(zhì)激素的“脫逸(escape)”現(xiàn)象。心鈉素還可以抑制腎小球旁細(xì)胞腎素的分泌及腎上腺皮質(zhì)醛固酮的分泌，并能對(duì)抗血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)的縮血管作用。

　　醛固酮的排鉀作用與其鈉重吸收的作用密切相關(guān)。醛固酮促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管排鉀的作用，受到達(dá)遠(yuǎn)曲小管Na 濃度的影響，遠(yuǎn)曲小管內(nèi)Na 的含量越高，尿中K 排出越多。反之腎遠(yuǎn)曲小管內(nèi)Na 的含量減少，K 分泌減少、尿中的K 排出亦減少。所以當(dāng)鈉攝入減少或近曲小管鈉重吸收增加，到達(dá)遠(yuǎn)曲小管的鈉減少時(shí)，醛固酮的排鉀作用即明顯減弱。尿鉀排出是一個(gè)被動(dòng)過(guò)程，當(dāng)遠(yuǎn)曲小管腔內(nèi)的Na 被重吸收后，腎小管腔內(nèi)液的電離子呈負(fù)性狀態(tài)，此時(shí)小管細(xì)胞內(nèi)的陽(yáng)離子K 和H 即隨著電化學(xué)梯度被分泌至小管腔內(nèi)液中而隨尿排出。原醛癥患者由于大量醛固酮促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管的鈉重吸收增加，故鉀的排泄亦增加，尿中大量失鉀，導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重缺鉀，出現(xiàn)一系列因缺鉀而引起的神經(jīng)、肌肉、心臟、腎臟及胰腺的功能障礙。而且，鉀的排泄不受“脫逸”的影響而減少，這是由于鈉“脫逸”是在心鈉素的作用下，近曲小管的鈉重吸收減少，而并非遠(yuǎn)曲小管中鈉重吸收減少所致，故遠(yuǎn)曲小管中鈉重吸收以及Na -K 交換不變，鉀仍不斷丟失。因此原醛癥患者高血鈉常不明顯，但低血鉀卻非常普遍。細(xì)胞內(nèi)大量鉀離子丟失后，此時(shí)細(xì)胞外液的Na 和H 進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，Na 和H 離子由細(xì)胞內(nèi)排出的效能降低。故細(xì)胞內(nèi)Na 和H 增加，細(xì)胞外液 H 減少，引起細(xì)胞內(nèi)液pH下降呈酸血癥，細(xì)胞外液血的pH上升，CO2CP增高呈堿血癥。

　　在臨床常見(jiàn)由其他原因(如厭食、嘔吐、腹瀉)引起體內(nèi)缺鉀時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞的K 含量減少，于是遠(yuǎn)曲小管內(nèi)的Na -K 交換減少，Na -H 交換增加，尿呈酸性。而在原醛癥患者中，盡管腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)缺鉀，但由于大量醛固酮的潴鈉排鉀作用，遠(yuǎn)曲小管中Na -K 交換仍被促進(jìn)，Na -H 交換則被抑制，腎小管細(xì)胞分泌H 減少，故尿不呈酸性，而呈中性，甚至堿性或弱堿性，因此細(xì)胞內(nèi)液酸中毒，細(xì)胞外液堿中毒及堿性尿就成為原醛癥的特征。堿中毒時(shí)細(xì)胞外液游離鈣減少，加上醛固酮促進(jìn)尿鎂排出故使血鎂降低。同時(shí)原醛癥患者高血容量，使入球小動(dòng)脈的鄰球裝置細(xì)胞壓力感受器興奮性增高，抑制腎小球旁器細(xì)胞分泌腎素，從而減少血管緊張素的生成。故呈現(xiàn)典型的低腎素原醛癥的臨床表現(xiàn)。