一、發病原因
高尿酸血癥是臨床生化檢查中常遇到的問題。正常人每天產生的尿酸如果生成速率與排出率相當，則血尿酸值能保持恒定狀態，否則可造成高尿酸血癥。有關高尿酸血癥的病因與分類，可大致分為產生過多型的代謝性原因(10%)與排泄不良型的腎臟性原因(90%)。
1.遺傳因素
從古代即已發現痛風有家族性發病傾向。原發性痛風患者中，10%～25%有痛風的陽性家族史，從痛風病人近親中發現15%～25%有高尿酸血癥。因此認為原發性痛風是染色體顯性遺傳，但外顯性不完全。高尿酸血癥的遺傳情況變異極大，可能為多基因性。很多因素均可影響痛風遺傳的表現形式，如年齡、性別、飲食及腎功能等。現已確定有兩種先天性嘌呤代謝異常癥是性連鎖的遺傳，即次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺乏型及5-磷酸核糖-1-焦磷酸合成酶(PRPP synthetase)活性過高型，女性為攜帶者，男性發病。在繼發性痛風中，肝糖貯積?、裥?von Gierke病)是染色體隱性遺傳?？傊许氄业礁餍屯达L更為特異性的表現型后，才能明確遺傳模式。
次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)為嘌呤代謝中的重要補救酶(salvage enzyme)，具有催化次黃嘌呤或鳥嘌呤轉化成各自核苷單磷酸IMP(次黃嘌呤核苷酸)或(3MP(鳥嘌呤核苷酸)的功能，PRPP為其作用底物。HGPRT提供了一條替代路徑來合成核苷酸，這種特性使其在雜交瘤(hybridoma)技術中(使用HAT培養液)能起篩選存活細胞的作用;在臨床研究方面，HGPRT完全缺乏，造成了PRPP蓄積，加速了嘌呤合成，最終造成尿酸的生成過多。
這種HGPRT完全缺乏所造成的臨床疾病稱為Lesch-Nyhan綜合征候群(Lesch-Nyhan syndrome)，為一性連鎖遺傳病。病情始自幼兒期，最典型的臨床特征為自殘癥(self-mutilation)、舞蹈癥、智能不全等神經癥狀;又因過量的尿酸，導致痛風、腎結石等，病人常因感染或腎衰竭而早逝，其發病率白種人中約每10萬新生嬰兒中有1例。HGPRT酶仍具部分活性的患者也可以發生這一綜合征候群，其臨床癥狀常以痛風和(或)尿路尿酸結石為主，可無或僅有輕微的神經癥狀。
林孝義等過去的研究，中國臺灣人紅細胞中HGPRT酶活性為每分鐘1.00～2.20nmol/mg蛋白質，并就嚴重痛風或異常神經癥狀的患者與家庭進行分析，結果證實了3例Lesch-Nyhan綜合征候群。第1例是4歲兒童，有明顯的自殘行為、舞蹈癥及智能不全，尿液及B超檢查顯示在腎臟組織與尿路系統有大量的尿酸鈉鹽結晶沉淀，且其HG-PRT酶活性完全缺乏。經分析病人的家譜，發現其3位舅父均于3歲前因類似癥狀而死亡，故推知這是性連鎖遺傳疾病，患者的外祖母與母親為HGPRT基因缺陷的攜帶者。第2例為1歲的小男孩，因尿布上有黃結晶及高尿酸血癥而證實，他的弟弟也在3個月時因HGPRT、完全缺乏而證實為相同疾病，故知亦為性連鎖遺傳。
痛風研究的最大突破是對嘌呤代謝途徑，尤其是HGPRT酶的了解。中國臺灣第1例Lesch-Nyhan綜合征候群男童的發病已證實為基因點狀突變(pointmutation)所致。
2.相關疾病因素
痛風常伴有高血壓病、高三酰甘油血癥、動脈硬化、冠心病及2型糖尿病(NIDDM)。在老年痛風患者死亡原因中，心血管因素超過腎功能不全。但痛風與心血管疾病之間并無直接因果關系，只是二者均與肥胖、飲食因素有關，限制飲食或降低體重均可改善病情。其他伴有痛風的疾病，如骨髓增生性疾病和溶血性貧血、慢性腎病、腎性尿崩癥、鉛中毒、鈹中毒、類肉瘤、甲狀旁腺功能亢進、Down癥候群及銀屑病等，是由于核酸加速分解導致尿酸過多和(或)因腎臟排泄尿酸減少所致。
3.嘌呤代謝與清除因素
首先了解尿酸的物理化學性質。尿酸為三氧嘌呤(trioxypurine)，呈弱酸性，其解離常數(PKa)分別為5.75(第9個氮位解離)和10.3(第3個氮位解離)。其解離度和血液pH值有關。人體血液的pH為7.4，血清中約98%的尿酸為游離狀態的尿酸離子，它可和鈉結合成為尿酸鈉鹽(monosodium urate)。在正常生理狀態下，人類血清尿酸在7mg/dl左右即達飽和狀態，尿酸在超飽和狀態時容易形成針狀微結晶體析出，以痛風石的形式沉積在關節軟骨、滑膜等結締組織。腎髓質因鈉濃度較高，易導致微小痛風石沉淀于腎間質組織，造成間質組織炎，久而久之可導致尿酸鈉鹽腎病變(urate nephropathy)。
尿酸是人類嘌呤代謝的最終產物。人體尿酸有兩個來源，由體內氨基酸、核苷酸及其他小分子化合物合成和核酸分解代謝而來的為內源性，約占體內總尿酸的80%。對高尿酸血癥的發生，內源性代謝紊亂較外源性因素更為重要。高嘌呤飲食可使血尿酸濃度升高，甚至達到相當于痛風患者的程度。雖然高嘌呤飲食并非痛風的原發病因，但大量吸收嘌呤可使細胞外液尿酸值迅速發生變化，常是痛風性關節炎急性發作的誘因。
參與尿酸代謝的嘌呤核苷酸有次黃嘌呤核苷酸(IMP)、腺嘌呤核苷酸(AMP)及鳥嘌呤核苷酸(GMP)3種。其合成代謝有兩條途徑：一是主要途徑，即生物合成(biosynthesis)，從非嘌呤基的前體，經過一系列步驟合成次黃嘌呤核苷酸(IMP)，而后轉換腺嘌呤核苷酸(AMP)或鳥嘌呤核苷酸(GMP);二是補救途徑(salvage pathway)，直接從肝臟中來的嘌呤堿基(purine base)合成嘌呤核苷酸(nucleotide)，如腺嘌呤(adenine)→腺嘌呤核苷酸，次黃嘌呤(hypoxanthine)→次黃嘌呤核苷酸，或鳥嘌呤(guanine)→鳥嘌呤核苷酸。嘌呤代謝速度受5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP)和谷氨酰胺(glutamine)的量以及鳥嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸對酶的負反饋控制來調節。
人類尿酸生成的速度主要決定于細胞內PRPP的濃度，而PRPP合成酶、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransfer-ase，HGPRT)、磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶(phosphoribosyl pyrophosphate aminotransferase)及黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)為其中重要的酶，而磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶為限速反應酶。
研究發現，正常人體內尿酸池的尿酸，平均為1200mg，每天產生750mg，約2/3經腎臟清除，1/3由腸道排出體外。尿酸大部分是以游離尿酸鈉鹽形式由腎臟排出的，少部分尿酸可被破壞，主要是分泌人腸道的尿酸被細菌分解為尿囊素(allantoin)和二氧化碳。在痛風患者并未發現尿酸分解減低，實際上，在高尿酸血癥時，特別是發生腎功能衰竭后，進入腸腔分解的尿酸只會增加，成為重要的二線防御。因此，嘌呤合成代謝增高和(或)尿酸排泄減少是痛風患者血清尿酸值增高的重要機制。
進食嘌呤飲食5天后，發現90%痛風患者屬于尿酸排除不良型，但其腎功能仍正常，主要是腎臟排除尿酸的閥值較正常人高。病人的血尿酸值超過正常人1～2mg/dl才開始有相當的尿酸排泄。該缺陷在尿酸量正常者中尤為明顯。腎臟排泄尿酸有賴于腎小球濾過、近端腎小管再吸收(98%～100%)、分泌(50%)和分泌后再吸收(40%～44%)，Henle上升支及集合管，也可回吸收少量尿酸，最終排泄量占濾過的6%～12%。藥物引發的高尿酸血癥如利尿劑、小劑量阿司匹林、抗結核藥物或器官移植后的抗排斥藥，環孢素A均和分泌作用的抑制有關。病人多飲水，保持尿量及堿化尿液pH值，對降低尿酸防止腎結石形成及尿酸鈉腎病有重要意義。
二、發病機制
1.發病機制
擁有尿酸(氧化)酶(uricase)的物種，能將尿酸轉化為溶解性較高、更易排出的尿囊素(allantoin)，故血清尿酸水平低而無痛風存在。人(Homo sapient)和幾種類人動物(hominoid species)是在進化過程中發生尿酸氧化酶基因突變性滅活的，從這點來說，人類的高尿酸血癥是尿酸分解代謝的先天性缺陷造成的。溶解狀態的尿酸，作為活性氧包括由氧和超氧化氮衍生的過氧亞硝酸鹽的清除劑(scavenger)，可能是于人有利的。高尿酸血癥血清中尿酸濃度取決于尿酸生成和排泄速度之間的平衡。人體內尿酸有兩個來源，一是從富含核蛋白的食物中核苷酸分解而來的，屬外源性，約占體內尿酸的20%;二是從體內氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代謝而來的，屬內源性，約占體內總尿酸的80%。對高尿酸血癥的發生，顯然內源性代謝紊亂較外源性因素更為重要。核素示蹤研究，正常人體內尿酸池的尿酸平均為1200mg，每天產生約750mg，排出500～1000mg，約2/3經尿排泄，另1/3由腸道排出，或在腸道內被細菌尿酸氧化酶分解。正常人體內血清尿酸濃度在一個較窄的范圍內波動，國內正常男性平均值為339μmol/L(5.7mg/dl)，女性平均值為256μmol/L(4.3mg/dl)，血尿酸水平的高低受種族、飲食習慣、年齡以及體表面積等多種因素的影響。一般而言，尿酸隨年齡的增加而增高，尤以女性絕經期后更為明顯，男性常較女性為高，但女性絕經期后血尿酸水平可與男性者接近，臨床上常以超過上述平均值或高于同性別正常人均值兩個標準差(SD)以上為高尿酸血癥。由于痛風是由尿酸晶體而非溶解狀態尿酸引起的，因此“高尿酸血癥”是由尿酸在體液中的溶解度而非尿酸水平的統計學分布決定的。單位時間內尿酸生成量超過處理即保持溶解的能力，就有尿酸單鈉晶體在細胞外沉積下來。外周關節的溫度(膝關節約32℃，踝關節約29℃)，也使尿酸溶解度大為減低。如再觸發炎癥反應，即可發生痛風。
(1)對導致過量嘌呤生物合成的機制；
可能有分子缺陷;如嘌呤代謝酶的數量增多或活性過高;酶活性降低或缺乏。
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A.磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶(PRPPT)數量增多和活性增高：此酶是限速反應酶，能催化形成1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)反應，PRPPAT增多，PRA生成也增多，使次黃嘌呤核苷酸合成增多，以致尿酸生成增多。腺苷酸或鳥苷酸減少時，對此酶的抑制減低。尿酸生成增多。
B.PRPP合成酶活性增高：此酶能促進核酸和嘌呤堿的合成，使尿酸生成增多。
C.黃嘌呤氧化酶(XO)活性增高：此酶可加速次黃嘌呤氧化成黃嘌呤，進而加速黃嘌呤生成尿酸。XO活性增高，系由于繼發性肝臟內酶誘導作用所致，并非先天缺陷。
D.谷胱甘肽還原酶過多：此酶過多可催化還原型磷酸煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(IVADPH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)，變成煙酰胺腺嘌呤二苷酸磷酸(NADP)和還原型谷胱甘肽(GSH)。NADP為磷酸戊糖環路的輔酶，過多時可促進磷酸戊糖環路，從而使5-磷酸核糖合成增多，由此導致磷酸核糖焦磷酸(PRPP)增多，尿酸產生增多。
?、诿富钚越档突蛉狈Γ?p class="article_content_text"> A.次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺乏：此酶能促使次黃嘌呤轉換成次黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤轉換成鳥苷酸，當HGPRT缺乏時，PRPP消耗減少，PRPP積累，因而使尿酸生成增多。
B.葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：可引起Ⅰ型糖原累積癥。6-磷酸葡萄糖不能變為葡萄糖，代謝轉向磷酸葡萄糖酸，部分再轉變為5-磷酸核糖。
C.谷氨酰胺酶缺乏：該酶缺乏，使谷氨酰胺分解減少，谷氨酰胺貯積，合成嘌呤堿的基質增多。
D.谷氨酸脫氫酶活性低下：可使谷氨酸脫氫生成α-酮戊二酸減少，而轉向谷氨酰胺增多，使嘌呤及尿酸合成增多。
高尿酸血癥的主要原因是尿酸產生過多，占70%～80%，尿酸排泄過低者只占25%。大多數原發性高尿酸血癥病人，24h尿尿酸排泄量在正常范圍內，20%～25%的病人排出增多。尿中尿酸排泄增多的病人，其嘌呤合成異常增多;而尿中尿酸排泄量正常的病人，也有2/3病人嘌呤產生過多。腎臟排泄尿酸有賴于腎小球濾過，近端腎小管重吸收(98%～100%)，分泌(50%)和分泌后再吸收(40%～44%)。當腎小球濾過減少，或腎小管對尿酸鹽的再吸收增加，或腎小管排泄尿酸鹽減少時，均可導致高尿酸血癥。
(2)尿酸的生成和清除機制：
可與血漿中尿酸鈉溝通的全身總尿酸庫，是由尿酸生成和處置速率決定的，痛風病時擴大。黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)作用于底物嘌呤堿基次黃嘌呤(hypoxanthine)和黃嘌呤(xanthine)，產生尿酸。膳食中嘌呤通過腸上皮中分解酶(包括黃嘌呤氧化酶)，大多降解為尿酸。限制嘌呤攝入，可使血清尿酸水平稍降(0.6～1.8 mg/dl)，但吸收差異在高尿酸血癥的發生上，未見有何影響。大多數尿酸都是肝黃嘌呤氧化酶作用于次黃嘌呤及黃嘌呤產生的，它們來自衰老細胞的核酸和細胞嘌呤核苷酸代謝更新，后者的生物合成途徑有二，即“補救”性(“再利用”)和“新合成”。
多數尿酸皆由腎清除，約1/3在腸內被細菌降解，腎功能障礙時，細菌對尿酸的降解明顯增加。促使尿中尿酸排出增多的促排尿酸藥(uricosuric agents)是阻斷尿酸的回收，而其他藥物和弱有機酸，則是抑制腎臟對尿酸的分泌，而使血清尿酸水平增高。禁食、酒精代謝、酮酸中毒時的高尿酸血癥，即由于后面這種機制。
細胞內嘌呤代謝和“代謝性”高尿酸血癥發生途徑?！靶潞铣伞蓖緩綍r，次黃苷酸(肌苷酸)(IMP)的嘌呤環(次黃嘌呤)是由磷酸核糖焦磷酸(PPRP)衍生的核糖-5-磷酸主鏈上前體組建的，此通路在IMP處分開，產生腺苷酸(腺苷-磷酸)(AMP)和鳥苷酸(鳥苷-磷酸)(GMP)及其衍生物?！把a救”途徑時，預成嘌呤基次黃嘌呤、鳥嘌呤和腺嘌呤(來自IMP、GMP和AMP)在次黃嘌呤轉磷酸核糖基酶(HPRT、)和腺嘌呤轉磷酸核糖基酶(APRT)作用下，與PP-核糖-P直接縮合，再生成這些核糖核苷酸。由核苷酸更新形成的次黃嘌呤，有些進入肝臟，而由黃嘌呤氧化酶(XO)分解為尿酸，其余皆由HPRT處理。
補救途徑（就能量需要而言更為經濟）能減低更新合成活動，因為（1）HPRT 和APRr 對PP-核糖-P 的親和性比酰胺核糖基轉移酶（酰胺PRT）高。HPRT 缺乏必然造成一切次黃嘌呤和鳥嘌呤作為尿酸的喪失，同時由于抑制性核苷酸形成減少和可用于酰胺PRT 反應的PP-核糖-P 濃度的增加，也使新合成途徑出現代償性增加。遺傳性PP-核糖-P 合酶“作用亢進”變異型個體，PP-核糖-P 形成增多，刺激酰胺PRT，而使嘌呤新合成大為增多。
