蕈樣真菌病和Sezary綜合征一般治療

　　蕈樣真菌病和Sezary綜合征西醫治療

一、治療

　　MF/SS有多種治療手段，病情分期是確定治療方法的主要因素。目前多數學者認為對MF的前驅性皮損;不宜采用強烈的治療。對于病理報告“提示MF”的病人不應按MF治療。早期皮損以單一局部治療為主或綜合應用多種局部治療手段，對Ⅲ、Ⅳ期采用以全身治療為主的綜合治療。

　　1.治療手段

　　(1)局部化學藥物涂抹：

氮芥局部使用時可以制成軟膏或水溶液，水溶液濃度100～200mg/L。全身皮膚涂抹，1次/d。數周后，涂抹范圍可局限于皮損部位，也可一開始即涂抹皮損局部，同時嚴密監視其他部位有無新病灶出現。完全緩解后應予維持治療，如顯效緩慢，可以增加用藥次數至2次/d，或增大氮芥濃度至300～400mg/L，尤其對于小范圍皮損。

　　(2)電子束照射(electron beam therapy，EBT)：

包括局部和全身皮膚電子束照射。全身皮膚EBT常規劑量30～36Gy/10周，劑量達18～20Gy時可休息1周，以緩解照射所致的廣泛性皮膚紅斑。

　　(3)光療法：

包括紫外光B照射(ultraviolet B，UVB)和補骨脂素 紫外光A照射(psoralen ultraviolet A，PUVA)，是治療MF的重要手段。紫外光A為長波，對MF皮損的穿透能力和深度優于紫外光B。

　　光分離療法(photopheresis，即體外光化學療法)主要適應證為MF/ SS。

　　(4)生物治療：

維A酸治療MF/SS主要用于難治性和晚期病變，經口服給藥，常用的包括異維A酸(13-順式維甲酸)、阿維A酯(依曲替酯)和異維A酸(保膚靈)。維A酸單藥的療效與化療、干擾素單藥相近，總有效率58%，CR率19%，中位緩解期3～13個月。

　　(5)全身化療：

MF或SS對化療敏感，大多數化療藥物包括烷化劑、抗代謝類、抗生素類、長春堿類、拓撲異構酶-Ⅱ抑制劑和皮質類固醇激素均有效。單藥有效率62%左右，CR率33%，中位緩解時間2～22個月。

　　聯合化療的療效略優于單藥化療，有效率81%，CR率38%，中位緩解時間5～41個月。

　　2.各期的治療策略

　　(1)ⅠA期(局限斑片或斑塊期，T1)：

局部治療為主，包括局部化學藥物涂抹(多用氮芥)、UVB、PUVA和局部電子束照射。不主張采用全身化療，全身聯合化療療效并不優于單一手段的局部治療。

　　此期皮損局部涂抹氮芥療效好，近期CR率70%～80%，達CR的中位時間6～8個月。但停止治療后>50%的病人皮膚局部復發，復發后重復氮芥治療仍有效。20%～25%的病人可完全緩解10年以上。

　　對單一或局限性病變，局部電子束照射也可獲得很高的有效率，繼之用氮芥維持治療。對進展性皮損可采用全身皮膚電子束照射，近期有效率和遠期無病生存率優于單純氮芥局部治療，但兩種方法的總生存率無差別。

　　PUVA對MF、早期斑片樣皮損也有很好的療效，CR率可達90%，完全顯效時間2～6個月，但停止維持治療后大多數病人復發，復發后再次治療仍可有效。單用UVB治療也有效，CR率83%。

　　(2)ⅠBⅡA期(廣泛性斑片或斑塊期，T2)：

治療方法與T1相似，以局部治療為主：氮芥局抹，光療法(主要為PUVA)或全身皮膚電子束照射。由于UVB穿透力弱，因此只適合于斑片樣皮損。EBT的皮膚穿透能力強于氮芥局抹和UVB或PUVA，因此厚斑塊型皮損應首選全身皮膚EBT。近期病情進展迅速或對氮芥局抹或光療失敗的病人也應選擇全身皮膚EBT，EBT結束后應予氮芥局抹鞏固治療至少6個月。

　　EBT對T2期病變的CR率為80%～90%，氮芥局部治療的CR率為50%～70%。雖然EBT的近期CR率高于氮芥局部治療，但兩者的遠期生存無差別。PUVA的CR率50%～80%。一種治療手段失敗后采用其他方法仍可有效。

　　單一治療手段無效的病人可采用聯合治療，如EBT 氮芥局抹，或PUVA 氮芥局抹，或一種局部治療手段 生物療法(干擾素或維A酸)。Kuzel等報告PUVA和干擾素α聯合治療廣泛性斑片或斑塊期MF的CR和PR率分別為79%～80%和14%～20%，有效率和緩解期均優于單一治療手段。聯合治療的另一優點是可抑制機體對干擾素抗體的產生。

　　(3)ⅡB期(腫瘤期，T3)：

首選全身皮膚EBT，CR率44%～74%。如皮膚腫瘤數目少，可采用局部氮芥涂抹或PUVA聯合局部皮膚EBT，由于復發率高，EBT后應配合其他方法鞏固治療。Stanford大學的經驗是EBT結束后常規立即予氮芥軟膏局部治療，對全身EBT治療失敗的病人可采用干擾素 PUVA，有效率約80%。對難治性病變應聯合多種全身治療手段(包括全身化療)。

　　(4)Ⅲ期(紅皮病，T4)：

如無外周血受侵，首選低劑量PUVA治療，非常緩慢和小心地逐漸增加劑量，以避免光毒性反應。PUVA可單用或與干擾素聯合。PUVA單用治療T4期MF的CR率為33%～70%。大多數病人在PUVA的維持治療階段會復發。一些作者認為聯合治療的有效率和緩解期均優于PUVA或干擾素單一治療，PUVA聯合干擾素的CR和PR率分別為62%和25%。

　　T4病變患者常伴明顯的皮膚炎性反應和瘙癢，皮膚易被局部治療手段激惹，全身EBT劑量達到4Gy時就會導致嚴重的脫屑，因此不推薦作為首選治療。

　　光分離療法也可單用治療MF紅皮病，有效率54%～75%，CR率15%～25%。如單一光分離療法只達到PR或顯效緩慢，可加用干擾素或維A酸。

　　單藥化療也可用于此期病人。最常用的藥物為甲氨蝶呤，有效率58%，其中CR 41%，PR 17%。常用劑量每周5～50mg。

　　(5)Ⅳ期(皮膚外病變)：

首選全身化療聯合其他局部或生物療法。甲氨蝶呤、依托泊苷(足葉乙甙)、博來霉素、硫酸長春堿(長春花堿)和嘌呤類似物是治療MF和SS最有效的單藥?；煂Σ∏橹荒芷鸬焦孟⒖刂频淖饔?，大多數病人的中位緩解期<1年。常用的方案包括CHOP(多柔比星(阿霉素)、環磷酰胺、長春新堿和潑尼松)或CVP(環磷酰胺、長春新堿和潑尼松)，其他方案包括CAVE(環磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、長春新堿和依托泊苷(足葉乙甙))或CVP 甲氨蝶呤(MTX)?；煶Ｅc干擾素、維A酸聯合。Foss等報道干擾素和氟達拉濱聯合治療Ⅳ期MF的有效率46%，中位緩解期6.5個月。

　　放療可用于淋巴結病變的姑息治療，根據皮膚外病變的輕重可與全身化療或干擾素聯合。對廣泛皮膚受侵的Ⅳ期全身EBT可與全身化療聯合。

　　3.治療的新進展

臨床試驗中一些新藥對MF或SS有效。如氯達拉賓(fludara)，是嘌呤類抗代謝藥，可導致外周血T細胞明顯減少，對MF、慢性淋巴細胞性白血病和低度惡性淋巴瘤有效。另一藥物2-dexyocoformycin，對MF、一些類型的非霍奇金淋巴瘤和毛細胞白血病也有效，治療MF的有效率50%左右，其作用機制是抑制腺苷酸脫氨酶，阻礙DNA的合成，而T細胞中的腺苷酸脫氨酶活性很高。

　　除新藥外，新的生物療法是目前的研究方向之一。IL-2-毒素的融合蛋白治療MF有一定的療效，有的藥物已進入臨床試驗，總有效率30%，CR率10%。其機制為大多數MF或SS腫瘤細胞表面低表達IL-2受體CD25，少數則高表達。因此與IL-2融合的毒素蛋白能選擇性靶向作用于MF或SS細胞。

　　自體造血干細胞移植治療MF的經驗有限。Bigler報告6例晚期皮膚外臟器廣泛受侵的Ⅳ期MF，采用高劑量化療聯合全身皮膚電子束，5例獲CR，但其中3例緩解期小于100天。

　　二、預后

　　按照FNMB分期，局限性斑片、斑塊期(T1)病例約占所有MF的20%～25%，廣泛性斑片或斑塊期(T2)約占35%～40%，腫瘤期(T3)約占20%～25%，紅皮病(T4)約15%～20%。外周血是否受侵與病期明顯相關，斑塊期約8%～12%、腫瘤期約16%～20%和紅皮病期90%以上的病人外周血中的Sezary細胞比例>5%。皮損的大小、類型(T分期)和有無皮膚外臟器受侵是預示遠期生存的兩個最重要因素。

　　Stanford大學曾分析464例MF或SS，中位生存期>10年。T1、T2、T3和T4的10年生存率分別為80%、50%、20%、30%。T1、T2、T3和T4病變的中位生存時間分別為超過33年、10.7、3.3和3.7年。Lamberg等報道Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ和Ⅳ期的5年生存率分別為80%～90%、60%～70%、30%、40%～50%和25%～35%。LN-1和LN-2的病人5年生存率為80%，LN-3和LN-4期5年生存率分別為30%和15%。有皮膚外臟器侵犯的病人中位生存期1～2.5年。

　　1.局限性斑片或斑塊期(T1，ⅠA期) 預后良好，大多可獲得長期生存。只有9%的病人病情最終進展。絕大多數病人均死于MF外原因。

　　2.廣泛性斑片或斑塊期(T2，ⅠB、ⅡA期，無皮膚外臟器受侵) 中位生存期>11年，此期24%的病人會病情進展，20%的病人死于MF相關的原因。ⅡA期的生存率與ⅠB期無差別。

　　3.ⅡB和廣泛性紅皮病(T4，Ⅲ期) 大多數病人最終死于MF。多因素分析表明T4病人的預后與年齡(>65 與<65歲，中位生存期為6.5 與 2.7年)、淋巴結受侵(受侵與否，中位生存期為4.6 與 1.1年)、外周血受侵(B0 與B1，中位生存期6.8 與 2.6年)相關。

　　MF轉化為大細胞性淋巴瘤后中位生存期2個月，應予強烈的局部或全身治療。

　　MF或SS最常見的疾病相關死亡原因為感染，其次為心肺意外和第2個原發腫瘤。常見的第2個原發腫瘤包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和結腸癌。